Производные тиазоло[4,5-c]пиридина в качестве антагонистов рецепторов mglur5

Производные тиазоло[4,5-c]пиридина в качестве антагонистов рецепторов mglur5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным общей формулы I

где R¹ представляет собой водород, галоген, циано, низший алкокси, низший алкил или низший алкил, замещенный галогеном или представляет собой циклоалкил, -(СН₂)_n-O-низший алкил, -C(O)R' где R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или NR₂;

R² представляет собой арил или 5- или 6-членный гетероарил;

R³ представляет собой водород, OR, NR₂, низший алкил, цикпоалкил, арил, гетероциклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, C(O)NR₂, низший алкил, замещенный галогеном или -C(O)R', где R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или NR₂;

где арильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные или 5- или 6-членные гетероарильные группы для R² и R³ могут быть незамещены или замещены галогеном, циано, низшим алкилом, низшим алкокси, S(O)₂-алкилом, S(O)-алкилом, -C(O)R', где R' представляет собой низший алкил, низший алкокси или NR₂;

R представляет собой водород или низший алкил;

n представляет собой 0, 1 или 2,

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются ценными терапевтическими свойствами. Они могут быть использованы при лечении или предотвращении заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором.

Подобные заболевания представляют собой острые и/или хронические неврологические нарушения, в частности острую или хроническую боль, недержание мочи, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, поражение или расстройство печени, вызванное либо лекарством (наркотическим веществом), либо болезнью, ожирение, синдром ломкой Х-хромосомы или аутизм, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия и наркотическая зависимость.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит через взаимодействие нейромедиатора, посылаемого нейроном, с нейрорецептором.

Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в мозге и играет решающую роль в целом ряде процессов центральной нервной системы (ЦНС). Рецепторы, зависящие от глутаматных стимулов, делятся на две основные группы. Первую основную группу, а именно группу ионотропных рецепторов, образуют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR, от metabotropic glutamate receptors) принадлежат ко второй основной группе и, кроме того, принадлежат семейству рецепторов, связанных с G-белками.

В настоящее время известно восемь разных типов рецепторов mGluR, и некоторые из них еще разделены на подтипы. На основании гомологии их последовательностей, механизмов передачи сигналов и селективности к агонистам эти восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы:

mGluR1 и mGluR5 принадлежат к группе I, mGluR2 и mGluR3 принадлежат к группе II и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к группе III.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.

Другие состояния, которые можно лечить при этом, представляют собой ограниченную функцию мозга, вызванную операциями шунтирования или трансплантациями, недостаточное мозговое кровоснабжение, травмы спинного мозга, травмы головы, гипоксию, вызванную беременностью, остановку сердца и гипогликемию. Кроме того, состояниями, которые можно лечить, являются ишемия, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS, от amyotrophic lateral sclerosis), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или лекарственный паркинсонизм, а также состояния, которые ведут к глутамат-недостаточным функциям, таким как, например, спазмы мышц, конвульсии, мигрени, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и депрессии.

Заболеваниями, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

Данное изобретение относится к соединениям формулы I, применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарств для лечения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности острая или хроническая боль, недержание мочи, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, поражение или расстройство печени, вызванное либо наркотическим веществом, либо болезнью, ожирение, синдром ломкой Х-хромосомы или аутизм, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия и наркотическая зависимость. Кроме того, изобретение относится к лекарствам, содержащим одно или более соединений формулы I и способам получения подобных соединений.

Следующие определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, встречаются ли эти термины отдельно или в комбинации.

Термин «низший алкил», используемый в настоящем описании, обозначает насыщенные углеводородные остатки с неразветвленной или разветвленной цепью от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин «низший алкокси» обозначает низший алкильный остаток по вышеизложенному определению, связанный через атом кислорода. Примеры остатков «низший алкокси» включают метокси, этокси, изопропокси и т.п.

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «низший алкил, замещенный галогеном» обозначает низшую алкильную группу, как определено выше, которая замещена одним или более чем одним атомом галогена. Примеры подобных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или более атомами Cl, F, Br или I, а также группы, особо проиллюстрированные здесь ниже примерами. Предпочтительными группами являются дифтор- или трифтор-метил или этил.

«Арил» означает ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного отдельного цикла или одного или нескольких конденсированных циклов, среди которых по меньшей мере один цикл является ароматическим по природе. Предпочтительной арильной группой является фенил.

Термин «5- или 6-членный гетероарил» относится к ароматическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Предпочтительными являются гетероарильные группы, содержащие азот. Примеры подобных гетероарильных групп представляют собой пиридинил, пиразинил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, изоксазолил или тиазолил.

Термин «гетероциклоалкил» относится к насыщенному неароматическому циклу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, остальные атомы являются атомами углерода. Предпочтительными гетероциклоалкилами являются гетероциклоалкилы, имеющие 5 или 6 кольцевых членов. Предпочтительными являются гетероциклоалкильные группы, содержащие азот. Примеры подобных групп представляют собой морфолинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролидинил или пиперидил.

Термин «циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-6 углеродных атомов.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой соли, полученной из неорганической или органической кислоты или основания. Подобные соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или триметилуксусная кислота.

Предпочтительными являются соединения формулы I

где R¹ представляет собой низший алкил;

R² представляет собой фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразолил, где кольца не замещены или замещены галогеном или низшим алкилом;

R³ представляет собой водород, фенил, пиридинил, пиримидинил или изоксазолил, которые могут быть не замещены или замещены гало или -SO₂-низшим алкилом;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными являются соединения формулы I

где R¹ представляет собой низший алкил;

R² представляет собой фенил, тиазолил, пиридинил или пиразолил, где кольца незамещены или замещены галогеном или низшим алкилом;

R³ представляет собой водород, пиридинил,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, где R¹ представляет собой метил.

Предпочтительными соединениями формулы I являются также те, где R³ представляет собой водород и R² представляет собой фенил, замещенный галогеном, например следующее соединение: (3-хлор-фенил)-(2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы I, где R³ представляет собой пиридин-3-ил и R² представляет собой метил-замещенный тиазолил, например следующие соединения:

(2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин или

(2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются также те, где R³ представляет собой пиридин-3-ил и R² представляет собой галоген-замещенный пиридинил, например следующее соединение:

(5-фтор-пиридин-2-ил)-(2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются также те, где R³ представляет собой пиридин-3-ил и R² представляет собой метил-замещенный пиразол-3-ил, например следующее соединение:

(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-(2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются, кроме того, те, где R³ представляет собой фенил, замещенный галогеном или -S(O)₂-низшим алкилом, и R² представляет собой метил-замещенный тиазолил или представляет собой метил-замещенный пиримидинил, например следующие соединения:

[7-(3,5-дифтор-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин;

[7-(3-метансульфонил-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин;

[7-(3-метансульфонил-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-пиримидин-4-ил)-амин;

[7-(3-метансульфонил-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин и

[7-(3,5-дифтор-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются также те, где R³ представляет собой пиридин-3-ил, замещенный галогеном или низшим алкилом, и R² представляет собой метил-замещенный тиазолил, метил-замещенный пиридинил или метил-замещенный пиримидинил, например следующие соединения:

[7-(5-фтор-пиридин-3-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин;

[7-(5-фтор-пиридин-3-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-пиримидин-4-ил)-амин;

[7-(5-фтор-пиридин-3-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин;

[7-(5-фтор-пиридин-3-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(5-метил-пиридин-2-ил)-амин и

[2-метил-7-(5-метил-пиридин-3-ил)-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются, кроме того, те, где R³ представляет собой пиримидинил и R² представляет собой метил-замещенный тиазолил, метил-замещенный пиридинил или метил-замещенный пиримидинил, например следующие соединения:

(2-метил-7-пиримидин-5-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин;

(2-метил-пиримидин-4-ил)-(2-метил-7-пиримидин-5-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин;

(2-метил-пиридин-4-ил)-(2-метил-7-пиримидин-5-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин и

(2-метил-7-пиримидин-5-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются также те, где R³ представляет собой пиридин-4-ил, замещенный галогеном или низшим алкилом, и R² представляет собой метил-замещенный тиазолил или метил-замещенный пиридинил, например следующие соединения:

[7-(2-хлор-пиридин-4-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин;

[7-(2-хлор-пиридин-4-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин и

[2-метил-7-(2-метил-пиридин-4-ил)-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин.

Предпочтительными соединениями формулы I являются, кроме того, те, где R³ представляет собой оксазолил, замещенный низшим алкилом, и R² представляет собой метил-замещенный тиазолил, например следующее соединение:

[7-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин.

Соединения формулы I по изобретению могут быть получены разными способами.

В воплощении способ по изобретению включает следующие варианты, согласно которым

а) подвергают взаимодействию соединение формулы II

с соединением формулы

R²X

чтобы получить соединение формулы I

где X представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно бром, и R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, и при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, или

б) подвергают взаимодействию соединение формулы III

с соединением формулы

NH₂R²

чтобы получить соединение формулы I

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, и X представляет собой хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, и при желании переводят полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Согласно стадии а) требуемое соединение формулы I может быть получено следующим образом: соединение формулы II и соединение формулы R²Br растворяют в безводном диоксане. 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), карбонат цезия и комплекс три(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа (tris(dba)Pd₂∗CHCl₃) добавляют и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 20 часов при 130°С, получая соединение формулы I.

Разные способы по изобретению описаны более подробно на следующих схемах 1 и 2 и в примерах 1-23. Все исходные вещества (например, соединение IV) являются известными соединениями, которые могут быть либо получены известными способами из имеющихся в продаже веществ, либо непосредственно имеются в продаже.

Схема 1

где заместители R¹, R² и R³ являются такими, как описано выше, и где R³ не является водородом.

Схема 2

где заместители R¹ и R² являются такими, как описано выше.

Соединения формулы III-A (соединения формулы III, где R³ представляет собой Н и X является Cl) могут быть получены в соответствии с описанием на схеме 1 или согласно WO 2002/044189 из имеющихся в продаже веществ. Затем соединение формулы III-A и соединение формулы NH₂R² растворяют в безводном диоксане. 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, карбонат цезия и комплекс три(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа добавляют и реакционную смесь перемешивают в условиях микроволнового излучения в течение 50 минут при приблизительно 150°С. Реакционную смесь затем выпаривают и очищают традиционным способом.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно легко изготовить согласно известным способам непосредственно, и принимая во внимание природу соединения, которое будет превращено в соль. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные, подходят для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний или подобные, основные амины или основные аминокислоты, подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.

Как уже упоминалось выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть использованы для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных mGluR5 рецептором, таких как острая или хроническая боль, недержание мочи, поражение или расстройство печени, вызванное либо наркотическим веществом, либо болезнью, ожирение, синдром ломкой Х-хромосомы или аутизм, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия и наркотическая зависимость, как приведено в ссылках, таких как "European Journal of Pharmacology (2004), 497(1), 25-27"; "Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187" и "Hepatology (Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655".

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли особенно полезны в качестве анальгетиков. Болевые состояния, которые можно лечить, включают боль при воспалении, такую как артрит и ревматоидный артрит, васкулит, невропатическую боль, такую как тригеминальная невралгия или невралгия при опоясывающем лишае, диабетическую невропатическую боль, каузалгию, гипералгезию, сильную хроническую боль, послеоперационную боль и боль, связанную с различными состояниями, подобными раку, стенокардии, почечным или печеночным коликам, менструации, мигрени и подагре.

Фармакологическую активность соединений тестировали, используя следующий метод.

Для экспериментов по связыванию кДНК, кодирующей mGlu 5а рецептор человека, временно трансфицировали в EBNA клетки, используя описанную Schlaeger и Christensen процедуру [Cytotechnology 15: 1-13 (1998)]. Гомогенаты клеточных мембран хранили при -80°С до дня эксперимента, когда их оттаивали, ресуспендировали и гомогенизировали с помощью Политрона в 15 мМ Tris-HCl, 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl₂, 25 мМ MgCl₂, связывающем буфере при рН 7,4 до конечной концентрации для анализа 20 мкг белка на лунку.

Изотермы насыщения определяли добавлением двенадцати концентраций [³Н]МРЕР (0,04-100 нМ) к этим мембранам (в общем объеме 200 мкл) в течение 1 часа при 4°С. Эксперименты по конкуренции осуществляли с фиксированной концентрацией [³Н]МРЕР (2 нМ) и определяли величины ИК₅₀ тестируемых соединений, используя 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Инкубировали в течение 1 часа при 4°С.

По окончании инкубации мембраны фильтровали через унифильтр (96-луночный белый микропланшет со связанным GF/C фильтром предварительно инкубировали 1 час в 0,1% PEI в буфере для промывки, Packard Bioscience, Meriden, СТ) с коллектором Filtermate 96 (Packard Bioscience) и промывали 3 раза холодным 50 мМ Tris-HCl, рН 7,4, буфером. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ МРЕР. Радиоактивность на фильтре подсчитывали (3 минуты) на сцинтилляционном счетчике для микропланшетов Packard Top-count с коррекцией гашения после добавления 45 мкл microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) и покачивания в течение 20 минут.

Для функциональных анализов осуществляли измерения [Ca²⁺]i, как ранее описали Porter с соавт. [Br.J.Pharmacol. 128: 13-20 (1999)], на НЕК-293 клетках с рекомбинантными mGlu 5а рецепторами человека. Эти клетки насыщали красителем, используя Fluo 4-АМ (получен от FLUKA, конечная концентрация 0,2 мкМ). Измерения [Ca²⁺]i проводили с использованием флуориметрического планшетного анализатора (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Оценку антагониста осуществляли через 5 минут преинкубации с тестируемыми соединениями, после чего добавляли субмаксимальное количество агониста.

Кривые ингибирования (антагонисты) подгоняли под четырехпараметрическое логистическое уравнение, задавая ИК₅₀ и коэффициент Хилла, с использованием программного обеспечения для итеративного нелинейного подбора кривых (Xcel fit).

Для экспериментов по связыванию задают величины K_i тестируемых соединений. Величины K_i определяют по следующей формуле:

K_i=ИК₅₀/[1+L/K_d].

в которой величины ИК₅₀ представляют собой концентрации тестируемых соединений, которые вызывают 50%-ное ингибирование конкурирующего радиолиганда ([³Н]МРЕР). L представляет собой концентрацию радиолиганда, используемого в экспериментах по связыванию, и величина K_d радиолиганда определяется эмпирически для каждой партии приготовленных мембран.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами mGluR 5а рецепторов. Активности соединений формул I, Ia и Iб, измеренные в описанном выше анализе и представленные в таблице ниже, находятся в пределах K_i<400 нМ.

Пример	Ki (нМ)	Пример	Ki (нМ)
1	26	9	61
2	37	14	45
3	42	17	128
4	40	19	29
5	167	20	87

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например, в форме суппозиториев, или парентеральное, например, в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переработаны с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от природы активного вещества носители обычно не требуется для мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., могут быть использованы для водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений формулы I, но, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Как упоминалось ранее, лекарства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный эксципиент, также являются предметом настоящего изобретения, как и способ получения подобных лекарств, при котором одно или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при желании, одно или более других терапевтически ценных веществ превращают в лекарственную форму вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.

Дозировка может варьировать в широких пределах и, конечно, должна быть подобрана по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в интервале 0,01-20 мг/кг/день при дозировке 0,1-10 мг/кг/день, являющейся предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная дозировка для взрослого человека весом 70 кг соответственно находится в интервале 0,7-1400 мг в день, предпочтительно между 7 и 700 мг в день.

Следующие примеры приводятся для дальнейшего пояснения изобретения.

Пример 1

(3-Хлор-фенил)-(2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин

4-Хлор-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин (100 мг, 0,54 ммоль) (Пример А) и 3-хлоранилин (90 мг, 0,70 ммоль) растворяли в 3 мл безводного диоксана. 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (63 мг, 0,1 ммоль), карбонат цезия (350 мг, 1,08 ммоль) и комплекс три(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа (56 мг, 0,05 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 120°С.Затем реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 90:10→30:70 градиент). Требуемый продукт получали в виде желтого твердого вещества (20 мг, 13%), MS: m/e=276,3 (М+Н⁺).

Пример 2

(2-Метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Стадия 1: 4-хлор-2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (tetrakis(tpp)Pd(0)) (52 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 8 мл толуола. 4-Хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин (280 мг, 0,90 ммоль) (Пример Б), 3-пиридинбороновую кислоту (133 мг, 1,08 ммоль), 2 М карбонат натрия (2,70 мл, 5,4 ммоль) и 2 мл этанола добавляли и смесь перемешивали при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь экстрагировали водой и два раза этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали с сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 9:1→0:100 градиент). Требуемое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (100 мг, 42%), MS: m/e=263,1 (М+Н⁺).

Стадия 2: (2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

4-Хлор-2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин (100 мг, 0,38 ммоль) и 4-амино-2-метилтиазол (44 мг, 0,38 ммоль) (Пример В) растворяли в 3 мл безводного диоксана. 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (44 мг, 0,08 ммоль) и карбонат цезия (200 мг, 0,61 ммоль) добавляли и данную смесь вакуумировали и несколько раз продували аргоном, чтобы удалить кислород из раствора.

Комплекс три(дибензилиденацетон)дипалладия и хлороформа (38 мг, 0,035 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Затем реакционную смесь выпаривали, очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 90:10→0:100 градиент) и перекристаллизовывали в диизопропиловом эфире. Требуемый продукт получали в виде желтого твердого вещества (20 мг, 15%), MS: m/e=354,1 (М+Н⁺).

Пример 3

(2-Метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=340,1 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 2 примера 2 из 4-хлор-2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридина и 2-амино-4-метилтиазола.

Пример 4

(5-Фтор-пиридин-2-ил)-(2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=338,1 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 2 примера 2 из 4-хлор-2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридина и 2-амино-5-фторпиридина.

Пример 5

(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-(2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=323,3 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 2 примера 2 из 4-хлор-2-метил-7-пиридин-3-ил-тиазоло[4,5-с]пиридина и 3-амино-1-метилпиразола.

Пример 6

[7-(3,5-Дифтор-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=375,1 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 3,5-дифторфенилбороновой кислоты и 4-амино-2-метилтиазола (Пример В).

Пример 7

[7-(5-Фтор-пиридин-3-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=358,2 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 3-фтор-5-пиридинбороновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола.

Пример 8

[7-(5-Фтор-пиридин-3-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-пиримидин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=353,2 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 3-фтор-5-пиридинбороновой кислоты и 4-амино-2-метилпиримидина.

Пример 9

(2-Метил-7-пиримидин-5-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=341,1 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 5-пиримидинбороновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола.

Пример 10

(2-Метил-пиримидин-4-ил)-(2-метил-7-пиримидин-5-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=336,2 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 5-пиримидинбороновой кислоты и 4-амино-2-метилпиримидина.

Пример 11

(2-Метил-пиридин-4-ил)-(2-метил-7-пиримидин-5-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=335,2 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 5-пиримидинбороновой кислоты и 2-метил-4-аминопиридина.

Пример 12

(2-Метил-7-пиримидин-5-ил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил)-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=341,0 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 5-пиримидинбороновой кислоты и 4-амино-2-метилтиазола (Пример В).

Пример 13

[7-(2-Хлор-пиридин-4-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-пиридин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=368,1 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты и 2-метил-4-аминопиридина.

Пример 14

[7-(2-Хлор-пиридин-4-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=374,0 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 2-хлорпиридин-4-бороновой кислоты и 4-амино-2-метилтиазола (Пример В).

Пример 15

[7-(5-Фтор-пиридин-3-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=358,2 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 3-фтор-5-пиридинбороновой кислоты и 4-амино-2-метилтиазола (Пример В).

Пример 16

[7-(3-Метансульфонил-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=417,2 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), (3-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола.

Пример 17

[7-(3-Метансульфонил-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-пиримидин-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=412,3 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), (3-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты и 4-амино-2-метилпиримидина.

Пример 18

[7-(3-Метансульфонил-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=417,2 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), (3-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты и 4-амино-2-метилтиазола (Пример В).

Пример 19

[7-(3,5-Дифтор-фенил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(4-метил-тиазол-2-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=375,1 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 3,5-дифторфенилбороновой кислоты и 2-амино-4-метилтиазола.

Пример 20

[7-(5-Фтор-пиридин-3-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(5-метил-пиридин-2-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=352,2 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 3-фтор-5-пиридинбороновой кислоты и 2-амино-5-метилпиридина.

Пример 21

[2-Метил-7-(5-метил-пиридин-3-ил)-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=354,3 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-7-бороновой кислоты (Пример Г), 3-бром-5-метилпиридина и 4-амино-2-метилтиазола (Пример В).

Пример 22

[2-Метил-7-(2-метил-пиридин-4-ил)-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=354,1 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-7-бороновой кислоты (Пример Г), 4-бром-2-метилпиридина и 4-амино-2-метилтиазола (Пример В).

Пример 23

[7-(3,5-Диметил-изоксазол-4-ил)-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин-4-ил]-(2-метил-тиазол-4-ил)-амин

Указанное в заголовке соединение, MS: m/e=358,1 (М+Н⁺), получали согласно общему способу стадии 1 и стадии 2 примера 2 из 4-хлор-7-йод-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридина (Пример Б), 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты и 4-амино-2-метилтиазола (Пример В).

Синтез промежуточных соединений

Пример А

4-Хлор-2-метил-тиазоло[4,5-с]пиридин

Стадия 1: 3-нитро-пиридин-4-ол

4-Метокси-3-нитропиридин (25,0 г, 162 ммоль) в 220 мл конц. бромистоводородной кислоты (48%) нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в ледяную воду и нейтрализовали со 155 мл конц. NaOH (32%). Суспензию перемешивали в течение 10 минут при 5°С и фильтровали. Твердое вещество промывали водой и высушивали при 50°С и <30 мбар в течение 1 часа. Требуемый продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества (20,2 г, 89%).

Стадия 2: 3-амино-пиридин-4-ол

3-Нитро-пиридин-4-ол (20,0 г, 143 ммоль) суспендировали в 1000 мл метанола и 20 мл ДМФА. Палладий на активированном угле (2,0 г, 10% Pd) добавляли и смесь гидрировали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Суспензию филь