Твердый препарат

Твердый препарат

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к твердому препарату, содержащему вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, который используют в качестве средства для лечения диабета или тому подобного.

Уровень техники

Перечисленные ниже лекарственные препараты, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, такие как тиазолидиндионы, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, описаны в публикациях:

1) твердый препарат, содержащий вещество, сенсибилизирующее к инсулину, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и поверхностно-активное вещество (см. международную публикацию WO 2005/041962);

2) фармацевтическая композиция со стандартной дозой лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, которая содержит комбинацию глимепирида и тиазолидиндиона, сенсибилизирующего к инсулину, и обеспечивает одновременное высвобождение каждого лекарственного средства со скоростями, подобными скоростям, достигаемым при раздельном введении дозированных форм с немедленным высвобождением глимепирида и тиазолидиндиона (см. патент US 2004/0147564 А);

3) фармацевтическая композиция, содержащая вещество, сенсибилизирующее к инсулину, другое антидиабетическое средство и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция адаптирована для модифицированного высвобождения, по меньшей мере, одного вещества, сенсибилизирующего к инсулину и другого антидиабетического средства (см. международную публикацию WO 00/28989);

4) твердый препарат, который содержит частицы, включающие вещество, сенсибилизирующее к инсулину и частицы, включающие ингибитор HMG-CoA-редуктазы (см. международную публикацию WO 2004/108161);

5) твердый препарат, который включает (1) слой, содержащий вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и (2) слой, содержащий (а) активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, (b) кристаллическую целлюлозу со средним размером диаметра частиц от 5 до 25 мкм, (с) кристаллическую целлюлозу со средним размером диаметра частиц от 30 до 100 мкм и (d) поливинилпирролидон К-90 (см. международную публикацию WO 2005/099760);

6) фармацевтическая композиция, которая содержит средство, усиливающее чувствительность к инсулину, в комбинации с одним или более другими антидиабетическими средствами, функциональный механизм действия которых отличается от механизма действия усиливающего чувствительность к инсулину средства (см. европейский патент ЕР 749751 А);

7) фармацевтическая композиция, которая содержит вещество, сенсибилизирующее к инсулину, средство, усиливающее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель (см. международную публикацию WO 98/57649);

8) фармацевтическая композиция, содержащая вещество, сенсибилизирующее к инсулину, усиливающее секрецию инсулина, в количестве ниже максимального количества и фармацевтически приемлемый носитель (см. международную публикацию WO 99/03476);

9) композиция, содержащая антидиабетическое производное сульфонилмочевины и антидиабетическое средство глитазон в количествах, оказывающих синергическое действие (см. международную публикацию WO 98/36755);

10) способ приготовления покрытого оболочкой препарата, включающий нанесение покрытия посредством дисперсии гидрохлорида пиоглитазона в органическом растворителе, содержащем основу для покрытия, растворимую в органическом растворителе (см. международную публикацию WO 2004/006921);

11) способ приготовления покрытого оболочкой препарата, включающий нанесение покрытия посредством водной дисперсии гидрохлорида пиоглитазона, содержащей основу для покрытия с низкой вязкостью (см. международную публикацию WO 2004/067001); и

12) твердый препарат, имеющий твердость от 100 до 400 Н и включающий фазу, в которой вещество, сенсибилизирующее к инсулину и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, равномерно диспергированы (см. международную публикацию WO 2004/030700).

Раскрытие изобретения

Твердый препарат, содержащий вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является предпочтительным в силу того, что указанные эффективные ингредиенты проявляют способность к растворению, подобную способности двух видов твердых препаратов, независимо содержащих указанные эффективные ингредиенты.

Авторы настоящего изобретения изучали свойство растворения обоих ингредиентов из твердого препарата, содержащего вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и вначале столкнулись с проблемой, заключающейся в том, что на степень растворения вещества, сенсибилизирующего к инсулину из твердого препарата оказывает влияние та часть, которая содержит активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и растворение замедляется по сравнению с растворением вещества, сенсибилизирующего к инсулину из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину, в качестве активного ингредиента”.

Для решения описанной выше проблемы, авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование и, в результате, обнаружили, что в твердом препарате, содержащем “(1) часть, включающую покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом” и “(2) часть, включающую активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину”, способность к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину, подобна способности к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину, из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину, в качестве активного ингредиента”.

Другими словами, настоящее изобретение относится к:

1) твердому препарату, содержащему перечисленные ниже часть (1) и часть (2):

(1) часть, включающая покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом; и

(2) часть, включающая активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину,

2) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является пиоглитазон или его соль,

3) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где активным ингредиентом является средство, усиливающее секрецию инсулина,

4) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 3), где средством, усиливающим секрецию инсулина, является производное сульфонилмочевина,

5) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 4), где производным сульфонилмочевины является глимепирид,

6) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), который представляет собой таблетку,

7) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 6), который представляет собой многослойную таблетку,

8) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где часть (1) представляет собой часть, включающую покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой,

9) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где часть (2) представляет собой часть, включающую средство, усиливающее секрецию инсулина, и поверхностно-активное вещество,

10) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 9), где поверхностно-активным веществом является полисорбат 80,

11) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где количество лактозы или сахарного спирта, используемое для покрытия частицы, содержащей вещество, сенсибилизирующее к инсулину, составляет от 5 до 50 частей мас. на 100 частей мас. частицы,

12) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), который представляет собой многослойную таблетку, изготовленную путем таблетирования части (1) и части (2) в виде слоистого изделия,

13) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 12), где часть (1) или часть (2) подвергнута прессованию вначале при давлении, составляющем 60% или меньше от давления, при котором прессуют часть (1) или часть (2) в следующую очередь,

14) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где “покрытые оболочкой частицы, где частицы содержат вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом”, представляют собой гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину, наполнителя и разрыхляющего средства с дисперсией связующего вещества и лактозы или сахарного спирта в растворителе,

15) твердому препарату согласно указанному выше абзацу 1), где “покрытые оболочкой частицы, где частицы содержат вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом”, представляют собой гранулированный материал, полученный грануляцией вещества, сенсибилизирующего к инсулину, наполнителя и разрыхляющего средства последовательно с дисперсией связующего вещества в растворителе и дисперсией связующего вещества и лактозы или сахарного спирта в растворителе, и

16) частица, покрытая оболочкой, где частица, содержащая вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыта лактозой или сахарным спиртом.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению является пригодным в качестве средства для лечения диабета или тому подобного и проявляет способность к растворению (предпочтительно, способность к растворению в живом организме), подобную способности к растворению двух видов твердых препаратов, независимо содержащих вещество, сенсибилизирующее к инсулину, и активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину.

В частности, твердый препарат согласно настоящему изобретению проявляет способность к растворению (предпочтительно, способность к растворению в живом организме) вещества, сенсибилизирующего к инсулину, подобную способности к растворению вещества, сенсибилизирующего к инсулину из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину в качестве активного ингредиента”. Точнее сказать, твердый препарат согласно настоящему изобретению имеет превосходную характеристику растворения вещества, сенсибилизирующего к инсулину, где растворение вещества, сенсибилизирующего к инсулину из твердого препарата согласно настоящему изобретению, происходит так скоро, как растворяется вещество, сенсибилизирующее к инсулину из “твердого препарата, содержащего только вещество, сенсибилизирующее к инсулину в качестве активного ингредиента”, как описано ниже в примерах тестирования. Точнее сказать, твердый препарат согласно настоящему изобретению имеет превосходную скорость растворения вещества, сенсибилизирующего к инсулину (предпочтительно, пиоглитазона гидрохлорид), то есть, 80% или более за 15 минут после начала испытания растворения, когда растворение вещества, сенсибилизирующего к инсулину (предпочтительно, пиоглитазона гидрохлорид) из твердого препарата согласно настоящему изобретению, исследуют при перемешивании в приборе типа “лопастная мешалка” (75 об/мин), используя 900 мл 0,3 М буфера хлористоводородная кислота/хлорид калия (37°С, рН 2,0), как описано ниже в примерах тестирования.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению также имеет превосходную стабильность при хранении, и поэтому ухудшения качества со временем (например, изменение со временем окраски и характера растворения) твердого препарата не наблюдали.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению также имеет превосходный выход, например, он в процессе получения не прилипает к пуансону и пресс-форме, и поэтому твердый препарат согласно настоящему изобретению является подходящим для производства в промышленном масштабе.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению также проявляет превосходное свойство, которое заключается в том, что колебание в характере растворения вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и/или активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является незначительным между любыми препаратами (например, между многочисленными таблетками).

Способ осуществления изобретения

Вещество, сенсибилизирующее к инсулину, используемое в настоящем изобретении, может быть любым лекарственным средством, которое восстанавливает нарушенную функцию рецептора инсулина до первоначального состояния и, тем самым, улучшает (уменьшает) инсулинорезистентность. Отдельные примеры вещества, сенсибилизирующего к инсулину, включают пиоглитазон, розиглитазон, регликсан, нетоглитазон, балаглитазон, эдаглитазон, 5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид (KRP-297), ривоглитазон, FK-614, соединение, описанное в Международной публикации WO 99/58510 (например, (Е)-4-[4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси)бензилоксиимино]-4-фенилмасляная кислота), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, метаглитазен, навеглитазар, МХ-6054, LY-510929, T-131, THR-0921 и т.д.

В данном изобретении вещество, сенсибилизирующее к инсулину, может быть представлено в виде соли, и примеры такой соли включают фармакологически приемлемую соль, такую как соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислыми аминокислотами и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и т.д.; щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний и т.д.; алюминием; аммонием; и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и т.д.

Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д.

Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и тому подобное.

Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.д., и предпочтительные примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.

Кроме того, вещество, сенсибилизирующее к инсулину, может быть в виде ангидридов и гидратов.

Предпочтительно, веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), или розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), более предпочтительно пиоглитазон или его соль, и даже предпочтительнее гидрохлорид пиоглитазона.

В настоящем изобретении, вещество, сенсибилизирующее к инсулину, может быть использовано в комбинации с его двумя или более видами при соответствующем соотношении.

Содержание вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет, например, от 0,01 до 98 частей мас., предпочтительно от 1 до 90 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

В частности, когда веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является гидрохлорид пиоглитазона, содержание гидрохлорида пиоглитазона в твердом препарате согласно настоящему изобретению предпочтительно составляет от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 2 до 60 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

Примеры активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, используемого в настоящем изобретении, включают лекарственное средство для лечения диабета, лекарственное средство для лечения осложнения диабета, лекарственное средство для лечения гиперлипидемии, гипотензивное лекарственное средство, лекарственное средство от ожирения, диуретическое, антитромботическое лекарственное средство и т.д. Указанные активные ингредиенты могут представлять собой низкомолекулярное соединение или высокомолекулярный белок, полипептид или антитело, или вакцину, или тому подобное. С другой стороны, активный ингредиент может быть использован в комбинации с одним или более его видами при соответствующем соотношении.

В настоящем изобретении, примеры лекарственного средства для лечения диабета включают препарат инсулина (например, препараты инсулина животных, экстрагированного из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиньи; препараты человеческого инсулина, синтезированные генно-инженерным способом с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинк инсулина; протамин-цинк инсулина; фрагменты производных инсулина (например, INS-1)), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), препараты бигуанида [например, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумалат, сукцинат)], средства, усиливающие секрецию инсулина [например, производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), средства усиления секреции инсулина, отличные от производных сульфонилмочевины (например, репаглинид, натеглинид, митиглинид или его гидрат кальциевой соли)], GLP-1 агонисты рецептора [например, GLP-1, агент GLP-1MR, NN-2211, эхендин-4, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂, CJC-1131], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, вилдаглиптин, саксаглиптин, NVP-DPP-278, PT-100, NVP-DPP-728, P32/98, P93/01, TS-021, ситаглиптин ((МК-431), Т-6666), β3-агонисты (например, AJ-9677), агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы сахарообразования (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы SGLUT (переносчик натрия-глюкозы) (например, Т-1095), ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), средства, улучшающие чувствительность к лептину, агонисты рецептора соматостатина (например, соединения, описанные в Международных публикациях WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735), активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675), агонисты GPR40, GIP (зависимый от глюкозы инсулинотропный пептид) и тому подобное.

Примеры лекарственного средства для лечения осложнения диабета включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (AS-3201)), нейротропные факторы (например, NGF, NT-3, BDNF), промоторы продукции/секреции нейротропного фактора [например, промоторы продукции/секреции нейротрофина, описанные в Международной публикации WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-(3-(2-метилфенокси)пропил)оксазол)], ингибиторы РКС (например, рубоксистаурина мезилат)), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ЕХО-226, ALT-711, пиридорин, пиридоксамин), поглотители активных форм кислорода (например, липоевая кислота), средства, расширяющие сосуды головного мозга (например, тиаприд, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, BIM23190) и ингибиторы киназы-1 (ASK-1), регулирующей сигнал к апоптозу.

Пример лекарственного средства для лечения гиперлипидемии включает ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатин, итавастатин, розувастатин или их соли (например, натриевые соли, кальциевые соли)), соединения фибрата (например, бензафибрат, беклобрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофибровая кислота, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат, теофибрат и тому подобное), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединения, описанные в Международной публикации 97/10224, например, 1-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), ингибиторы АСАТ (например, авасимиб, эфлусимиб), анионообменные смолы (например, холестирамин), пробукол, лекарственные препараты никотиновой кислоты (например, стерин из сои), γ-оризанол).

Примеры гипотензивного лекарственного средства включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, лозартан, эпрозартан, валзартан, телмизартан, ирбезартан, тазозартан, олмесартан медоксомил, 1-[[2′-(2,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, никардипин, амлодипин, эфонидипин), средства, способствующие раскрытию калиевых ионных каналов (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121), клонидин и тому подобное.

Примеры лекарственного средства для лечения против ожирения включают лекарственные средства против ожирения, действующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс, антагонисты рецептора МСН (например, SB-568849, SNAP-7941, соединения, описанные в Международных публикациях WO 01/82925 и WO 01/87834), антагонисты нейропептида Y (например, СР-422935), антагонисты рецептора каннабиноида (например, SR-141716, SR-147778), антагонисты грелина, ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498)], ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, ATL-962), β3-агонисты (например, AJ-9677), пептидные анорексигенные средства (например, лептин, CNTF (цилиарные нейротропные факторы)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849), средства, подавляющие чувство аппетита (например, Р-57), и тому подобное.

Примеры диуретических средств включают производные ксантина (например, салицилат натрия и теобромин, салицилат кальция и теобромин), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), лекарственное средство против альдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибитор карбоангидразы (например, ацетазоламид), лекарственный препарат хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид, фуросемид и тому подобное.

Примеры антитромботического лекарственного средства включают гепарин (например, гепарин натрия, гепарин кальция, дальтепарин натрия), варфарин (например, варфарин калия), лекарственные средства, ингибирующие тромбин (например, арагатробан), тромболитические лекарственные средства (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина), этиликосапентат, берапрост натрия, гидрохлорид сарпогрелата, и тому подобное.

Активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, используемый в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой средство, усиливающее секрецию инсулина (предпочтительно, производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид), и ингибитор HMG-CoA редуктазы (предпочтительно симвастатин), и более предпочтительно средства, усиливающие секрецию инсулина (предпочтительно производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид).

Содержание активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет, например, от 0,01 до 100 частей мас., предпочтительно от 0,03 до 90 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата.

В частности, когда активным ингредиентом, отличным от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является средство, стимулирующее секрецию инсулина (предпочтительно производное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид), содержание стимулирующего секрецию инсулина средства в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 0,1 до 60 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

Когда активным ингредиентом, отличным от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, является ингибитор HMG-CoA редуктазы (предпочтительно симвастатин), содержание ингибитора HMG-CoA редуктазы в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,01 до 70 частей мас., и более предпочтительно от 0,05 до 60 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата согласно настоящему изобретению.

Наиболее предпочтительной комбинацией вещества, сенсибилизирующего к инсулину, и активного ингредиента, отличного от вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в твердом препарате согласно настоящему изобретению является комбинация пиоглитазона или его соли (предпочтительно гидрохлорид пиоглитазона) и средства, стимулирующего секрецию инсулина (предпочтительно произодное сульфонилмочевины, и более предпочтительно глимепирид).

Что касается “лактозы или сахарного спирта” (в описании просто назван сахаридом в некоторых случаях), используемых в настоящем изобретении, примеры “сахарного спирта” включают маннит, сорбит, эритрит, ксилит и мальтит. В частности, маннит является предпочтительным.

Сахаридом предпочтительно является лактоза.

Содержание сахарида в твердом препарате согласно настоящему изобретению составляет, например, от 5 до 90 частей мас., предпочтительно от 10 до 85 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению заключает в себе перечисленные ниже часть (1) и часть (2):

(1) часть, включающая покрытые оболочкой частицы, в которой частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину, покрыты лактозой или сахарным спиртом; и

(2) часть, включающая активный ингредиент, отличный от вещества, сенсибилизирующего к инсулину.

“Часть” из описанной выше части (1) и части (2) означает композицию, которая может существовать как независимая единица. То есть, хотя часть (1) и часть (2) являются компонентами твердого препарата согласно настоящему изобретению, они представляют собой две композиции, которые могут существовать как единицы, независимо друг от друга.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению (включающий “частицы”, “покрытые оболочкой частицы” и “части”, которые являются компонентами твердого препарата согласно настоящему изобретению) может содержать добавки, обычно используемые в области фармацевтического производства. Такие добавки включают наполнители, разрыхляющие средства, связующие средства, скользящие вещества, окрашивающие вещества, регулирующие рН средства, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие вещества, модификаторы лекарственных веществ, подсластители, ароматизаторы, сжижающие средства и тому подобное. Количество используемых добавок определяется в соответствии с количествами, обычно используемыми в области фармацевтического производства. Две или более из указанных добавок может быть использовано в виде смеси при соответствующем соотношении.

Примеры наполнителей включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично прежелатинизированный (α) крахмал, прежелатинизированный (α) крахмал и пористый крахмал; сахариды или сахарные спирты, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза, маннит и сорбит; безводный фосфат кальция, кристаллическую целлюлозу, осажденный карбонат кальция, силикат кальция, и тому подобное.

Примеры разрыхляющих средств включают карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал и тому подобное. Количество используемого разрыхляющего средства предпочтительно составляет от 0,5 до 25 частей мас., более предпочтительно от 1 до 15 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата.

Примеры связующих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон (поливинилпирролидон), порошок аравийской камеди и тому подобное. Количество используемого связующего вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 50 частей мас., более предпочтительно от 0,5 до 40 частей мас. на 100 частей мас. твердого препарата. Предпочтительным связующим веществом является гидроксипропилцеллюлоза.

Подходящие примеры скользящих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, стеарилфумарат натрия и тому подобное.

Примеры окрашивающих веществ включают пищевые красители, такие как пищевой желтый No. 5 (желтый солнечного заката, такой же, как пищевой желтый No. 6 в Соединенных Штатах), пищевой красный No. 2 и пищевой голубой No. 2; пищевые пигменты красноватого оттенка, красный оксид железа, желтый оксид железа и тому подобное.

Примеры средств, регулирующих рН, включают цитрат, фосфат, карбонат, тартрат, фумарат, ацетат, соль аминокислоты и тому подобное.

Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло 60 и тому подобное.

Примеры стабилизирующих веществ включают аскорбат натрия, токоферол, эдетат тетранатрия, амид никотиновой кислоты, циклодекстрины; соли щелочноземельных металлов (например, карбонат кальция, гидроксид кальция, карбонат магния, гидроксид магния, силикат магния, алюминат магния), бутилгидроксианизол и тому подобное.

Примеры модификаторов лекарственных веществ включают аскорбиновую кислоту, (безводную) лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобное.

Примеры подсластителей включают аспартам, ацесульфам К, тауматин, сахарин натрия, глицирризинат калия двойной и тому подобное.

Примеры ароматизаторов включают ментол, мятное масло, лимонное масло, ванилин и тому подобное.

Примеры сжижающих средств включают слабую безводную кремниевую кислоту, водную двуокись кремния и тому подобное. Слабая безводная кремниевая кислота содержит водную двуокись кремния (SiO₂ · nH₂O) (где n указывает целое число) как основной компонент и, в частности, включает Silysia 320 (торговое название; Fuji Silysia Chemical LTD), Aerosil 200 (торговое название, Nippon Aerosil Co., LTD) и тому подобное.

Твердый препарат согласно настоящему изобретению (включающий “частицы”, “покрытые оболочкой частицы” и “части”, которые являются компонентами твердого препарата согласно настоящему изобретению) может быть получен способом, обычно используемым в области фармацевтического производства.

Примеры такого способа включают технологические операции, такие как смешивание, грануляция, наполнение капсул, прессование в форме, покрытие и тому подобное, и соответствующие комбинации указанных операций.

В изобретении смешивание осуществляют с помощью смесителя, такого как V-образный смеситель или опрокидывающийся смеситель.

Грануляцию можно осуществлять любым способом из способа влажной грануляции, способа сухой грануляции и способа грануляции при повышенной температуре. Точнее, грануляцию осуществляют с помощью гранулятора с высокоскоростным перемешиванием, сушилок-грануляторов с псевдокипящим слоем, экструзионного гранулятора, катка и тому подобное. После грануляции при необходимости может быть выполнена сушка, подгонка размера частиц и тому подобное.

Прессование в форме осуществляют, например, с помощью таблеточной машины с одним пуансоном или роторной таблеточной машины и обычно под давлением от 1 до 35 кН/см² (предпочтительно от 5 до 35 кН/см²).

Покрытие осуществляют, например, с помощью машины для нанесения пленочного покрытия.

Дозированные формы твердого препарата согласно настоящему изобретению включают пероральные препараты, такие как таблетки (включающие подъязычные таблетки и таблетки, распадающиеся во рту), капсулы (включающие мягкие капсулы и микрокапсулы), порошки, гранулы и пастилки; и парентеральные лекарственные препараты, такие как наружные лекарственные средства (например, чрескожные препараты и мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории и вагинальные суппозитории) и пеллеты. Указанные препараты могут быть препаратами с контролируемым высвобождением, такими как препараты с быстрым высвобождением или препараты с замедленным высвобождением (например, микрокапсулы с пролонгированным действием). Твердый препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой таблетку (предпочтительно многослойную таблетку).

Твердый препарат согласно настоящему изобретению может иметь круглую форму, может быть таблеткой в форме капсулы и иметь удлиненную форму или тому подобное.

Употребляемый в описании термин “частицы” означает частицы, имеющие приблизительно одинаковую форму и размер, которые получают путем грануляции сырья в порошкообразном виде, в виде крупных кусков, в виде раствора или в расплавленном жидком виде способом влажной грануляции, способом сухой грануляции или способом грануляции при повышенных температурах. Примеры “частиц” включают порошки, мелкие гранулы и гранулы, и они предпочтительно имеют размер частиц, рекомендованный Японской Фармакопеей, 14-е издание.

То есть при проверке гранулометрического состава препаратов, порошки предпочтительно имеют такой гранулометрический состав, что “все порошки проходят через сито No. 18 (850 мкм) и не более чем 5% от всей массы порошков остается на сите No. 30 (500 мкм)”. Мелкие гранулы являются предпочтительными из указанных выше порошков, у которых “не более чем 10% от всей массы порошков проходит через сито No. 200 (75 мкм)”. Предпочтительно, гранулы имеют такой гранулометрический состав, что “все гранулы проходят через сито No. 10 (1700 мкм), не более чем 5% всех гранул остается на сите No. 12 (1400 мкм), и не более чем 15% всех гранул проходит через сито No. 42 (355 мкм)”.

При использовании в изобретении, средний диаметр “частиц” обычно составляет от 44 до 2000 мкм, предпочтительно от 75 до 1000 мкм. В изобретении, средний диаметр частиц измеряют, например, с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц (например, анализатор размера частиц SYNPATEC HELOS-RODOS).

“Частицы”, которые используют в изобретении, могут изменяться по форме и размеру в течение способа получения твердого препарата согласно настоящему изобретению (например, на стадии прессования в форме).

“Частицы, содержащие вещество, сенсибилизирующее к инсулину” (в описании в некоторых случаях используют сокращение “частица согласно настоящему изобретению”), содержащиеся в твердом препарате согласно настоящему изобретению, могут быть получены путем грануляции вещества, сенсибилизирующего к инсулину, если необходимо, с добавками. После грануляции, если необходимо, сушки, может быть осуществлена подгонка размера частиц и тому подобное.

Добавками предпочтительно являются наполнители (например, лактоза), разрыхляющие средства (например, кроскармеллоза натрия), связующие вещества (например, гидроксипропилцеллюлоза) и тому подобное.

Содержание вещества, сенсибилизирующего к инсулину, в частице согласно настоящему изобретению составляет, например, от 0,01 до 100 частей мас., предпочтительно от 0,1 до 90 частей мас. на 100 частей мас. частицы согласно настоящему изобретению.

В частности, когда веществом, сенсибилизирующим к инсулину, является гидрохлорид пиоглитазона, содержание гидрохлорида пиоглитазона в частице согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно от 0,1 до 100 частей мас., более предпочтительно от 1 до 90 частей мас. на 100 частей мас. частицы согласно настоящему изобретению.

Частица согласно настоящему изобретению предпочтительно представл