Способы и композиции с применением иммуномодулирующих соединений при комбинированном лечении

Способы и композиции с применением иммуномодулирующих соединений при комбинированном лечении

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявки США № 60/808602, зарегистрированной 26 мая 2006 года, содержание которой полностью включено ссылкой в настоящее изобретение.

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, которые содержат одно или более иммуномодулирующих соединений и вальпроевую кислоту, гидроксимочевину или трихостатин A, к способам их применения для роста гематопоэтических стволовых клеток CD34+ in vitro и in vivo для восстановления костного мозга и при пересадке костного мозга путем повышения экспрессии эмбрионального гемоглобина, и к способам лечения, предупреждения и/или контролирования рака, опухолей и гематологических заболеваний и нарушений.

2. Уровень техники

2.1 IMiDs™

Проводились многочисленные исследования, направленные на получение соединений, которые можно безопасно и эффективно применять для лечения заболеваний, связанных с патологической продукцией фактора некроза опухолей TNF-α. Например, см. публикации: Marriott J.B. et al. Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8 (2001); G.W. Muller et al. Journal of Medicinal Chemistry, 39(17): 3238-3240 (1996) и G.W. Muller et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 2669-2674 (1998). В ряде исследований рассматривалась группа соединений, выбранных по их способности мощно ингибировать продукцию TNF-α (ФНО-α) посредством стимулированных липополисахаридом (LPS, ЛПС) мононуклеаров периферической крови PBMC (L.G. Corral et al. Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)). Эти соединения под наименованием IMiDs™ (Celgene Corporation), или иммуномодулирующие лекарственные средства, проявляют не только мощное ингибирование TNF-α, но также заметное ингибирование продукции LPS-индуцированных моноцитов IL1β и IL12. Также иммуномодулирующие соединения обладают ингибирующим, хотя частично, действием на LPS-индуцированный IL6. Эти соединения являются мощными стимуляторами LPS-индуцированного IL10. Id.

2.2 4-(АМИНО)-2-(2,6-ДИОКСО(3-ПИПЕРИДИЛ))ИЗОИНДОЛИН-1,3-ДИОН

4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион является иммуномодулирующим соединением, которое имеет следующее химическое строение:

и описано в патенте США № 5635517 авторами G.W. Muller et al., которое полностью включено ссылкой в настоящее изобретение.

2.3 3-(4-АМИНО-1-ОКСО-1,3-ДИГИДРОИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2,6-ДИОН

3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион является иммуномодулирующим соединением, которое имеет следующее химическое строение:

и описано в патенте США № 5635517 авторами G.W. Muller et al., которое полностью включено ссылкой в настоящее изобретение.

2.4 ТРИХОСТАТИН A (TSA)

Трихостатин А (TSA, ТСА) является ингибитором деацетилазы гистонов и имеет следующую формулу:

2.5 ГИДРОКСИМОЧЕВИНА (ГМ)

Гидроксимочевина (HU, ГМ) является рибонуклеотидной редуктазой, имеющей следующую формулу:

2.6 ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА

Вальпроевая кислота представляет собой ингибитор деацетилазы гистонов и имеет следующую формулу:

Показано, что вальпроевая кислота in vitro и in vivo усиливает и пролиферацию и самообновление гематопоэтических стволовых клеток и проявляет мощное противоопухолевое действие (см. Kaiser et al., 2006 Haematologica 91 (2):248-251; Li et al., 2005, Mol. Cancer Ther. 4(12): 1912-1922), но вместе с тем необходимы усовершенствования для обеспечения безопасного и эффективного средства для лечения заболеваний и нарушений, связанных с гематопоэтическими стволовыми клетками (Bug et al., 2005, Cancer Res. 65(7): 2537-2541).

Поэтому в данной области техники остается потребность в безопасных и эффективных способах роста гематопоэтических стволовых клеток CD34+ in vitro и in vivo.

3. Сущность изобретения

Варианты осуществления настоящего изобретения основаны на том открытии, что иммуномодулирующие соединения в комбинации с вальпроевой кислотой, гидроксимочевиной или трихостатином A проявляют аддитивные и синергические эффекты на рост гематопоэтических стволовых клеток CD34+, экспрессию эмбрионального гемоглобина (Hb) и апоптоз и антипролиферацию злокачественных клеток.

В одном варианте осуществления 4-(амино)-2-(2,6-диоксо-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион (также называемый в настоящем изобретении "соединением 1") или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (также называемый в настоящем изобретении "соединением 2") в комбинации с вальпроевой кислотой, гидроксимочевиной или трихостатином A проявляют аддитивные и синергические эффекты на рост CD34+ гематопоэтических стволовых клеток, экспрессию эмбрионального гемоглобина и апоптоз и антипролиферацию злокачественных клеток.

Соответственно, настоящее изобретение относится к композициям (например, фармацевтическим композициям), содержащим эффективное количество иммуномодулирующего соединения или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство, стереоизомер или полиморф, и вальпроевую кислоту, гидроксимочевину или трихостатин A, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство, стереоизомер или полиморф, и включает способы их применения для роста гематопоэтических стволовых клеток CD34+, экспрессии эмбрионального гемоглобина и апоптоза и антипролиферации раковых клеток и для лечения, предупреждения или контролирования связанных с этим заболеваний и нарушений.

Дополнительно настоящее изобретение относится к композициям (например, фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство, стереоизомер или полиморф и вальпроевую кислоту, гидроксимочевину или трихостатин A или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, пролекарство, стереоизомер или полиморф, и включает способы их применения для роста гематопоэтических стволовых клеток CD34+, экспрессии эмбрионального гемоглобина и апоптоза и антипролиферации раковых клеток, и для лечения, предупреждения или контролирования связанных с этим заболеваний и нарушений.

4. Краткое описание фигур

Фиг.1 показывает синергический и аддитивный эффект TSA (трихостатина A) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на пролиферацию клеток Namalwa.

Фиг.2 показывает синергический и аддитивный эффект TSA (трихостатина A) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на апоптоз клеток Namalwa.

Фиг.3 показывает синергический и аддитивный эффект VPA (ВПК) (вальпроевой кислоты) и cоединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на пролиферацию клеток Namalwa.

Фиг.4 показывает синергический и аддитивный эффект VPA (вальпроевой кислоты) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на апоптоз клеток Namalwa.

Фиг.5 показывает синергический и аддитивный эффект VPA (вальпроевой кислоты) и соединения 2 (3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) на пролиферацию клеток Namalwa. В таблице указаны концентрации соединения 2 и VPA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.6 показывает синергический и аддитивный эффект VPA (вальпроевой кислоты) и соединения 2 (3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) на апоптоз клеток Namalwa. В таблице указаны концентрации соединения 2 и VPA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.7 показывает аддитивные и синергические эффекты TSA (трихостатина A) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на рост полученных из пуповинной крови CD34+. Фиг.7 показывает количество клеток CD34+, полученное после 6 дней культивирования. В таблице указаны концентрации соединения 1 и VPA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.8 показывает аддитивные и синергические эффекты TSA (трихостатина A) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на рост полученных из пуповинной крови CD34+. Фиг.8 показывает процент клеток CD34+, полученных после 6 дней культивирования. В таблице указаны концентрации соединения 1 и TSA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.9 показывает аддитивные и синергические эффекты TSA (трихостатина A) и соединения 2 (3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) на рост полученных из пуповинной крови CD34+. Фиг.9 показывает количество клеток CD34+, полученное после 6 дней культивирования. В таблице указаны концентрации соединения 2 и TSA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.10 показывает аддитивные и синергические эффекты TSA (трихостатина A) и соединения 2 (3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) на рост полученных из пуповинной крови CD34+. Фиг.10 представляет процент клеток CD34+, полученных после 6 дней культивирования. В таблице указаны концентрации соединения 2 и TSA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.11 показывает аддитивные и синергические эффекты VPA (вальпроевой кислоты) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на рост полученных из пуповинной крови CD34+. Фиг.11 показывает количество клеток CD34+, полученное после 6 дней культивирования. В таблице указаны концентрации соединения 1 и VPA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.12 показывает аддитивные и синергические эффекты VPA (вальпроевой кислоты) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на рост полученных из пуповинной крови CD34+. Фиг.12 представляет процент клеток CD34+, полученных после 6 дней культивирования. В таблице указаны концентрации соединения 1 и VPA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.13 показывает аддитивные и синергические эффекты VPA (вальпроевой кислоты) и соединения 2 (3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) на рост полученных из пуповинной крови CD34+. Фиг.13 показывает количество клеток CD34+, полученное после 6 дней культивирования. В таблице указаны концентрации соединения 2 и VPA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.14 показывает аддитивные и синергические эффекты VPA (вальпроевой кислоты) и соединения 2 (3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) на рост полученных из пуповинной крови CD34+. Фиг.14 показывает процент клеток CD34+, полученных после 6 дней культивирования. В таблице указаны концентрации соединения 2 и VPA, необходимые для достижения аддитивного или синергического эффекта.

Фиг.15 показывает синергический эффект ГМ (гидроксимочевины) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) или соединения 2 (3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) на экспрессию эмбрионального гемоглобина в клетках CD34+ нормального донора, дифференцированного по эритоцитам в течение 6 дней.

Фиг.16 показывает синергический эффект ГМ (гидроксимочевины) и соединения 1 (4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона) на экспрессию эмбрионального гемоглобина в клетках CD34+ больного серповидноклеточной анемией (СКА), дифференцированных по эритоцитам в течение 6 дней.

5. Подробное описание

Варианты осуществления настоящего изобретения основаны на открытии того, что иммуномодулирующие соединения (например, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион или 3-(4 амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион) и вальпроевая кислота, гидроксимочевина или трихостатин A обладают аддитивными и синергическими эффектами на рост гематопоэтических стволовых клеток CD34+, экспрессию эмбрионального гемоглобина и апоптоз и антипролиферативным действием на злокачественные клетки.

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям (например, фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композициям (например, фармацевтическим композициям), которые содержат эффективное количество 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам усиления роста гематопоэтических стволовых клеток CD34+ in vitro или in vivo, к способам, которые включают контактирование гематопоэтической стволовой клетки CD34+ in vitro или in vivo с эффективным количеством иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатином A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам усиления роста гематопоэтических стволовых клеток CD34+ in vitro или in vivo, к способам, которые включают контактирование гематопоэтической стволовой клетки CD34+ in vitro или in vivо с эффективным количеством 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или контролирования заболевания или нарушения, которое поддается лечению, предупреждению или контролированию посредством роста гематопоэтических стволовых клеток CD34+ in vitro или in vivo, к способам, которые включают введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или контролирования заболевания или нарушения, которое поддается лечению, предупреждению или контролированию посредством роста гематопоэтических стволовых клеток CD34+ in vitro или in vivo, к способам, которые включают введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам пересадки костного мозга, включающим контактирование in vitro костного мозга с эффективным количеством иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина А, с последующей трансплантацией нуждающемуся в этом пациенту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам пересадки костного мозга, включающим контактирование in vitro костного мозга с эффективным количеством 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина А, с последующей трансплантацией нуждающемуся в этом пациенту.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам восстановления костного мозга, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам восстановления костного мозга больного, которому проводили или проводят химиотерапевтическое лечение и/или лучевую терапию, к способам, включающим введение больному эффективного количества иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам восстановления костного мозга, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам восстановления костного мозга больного, которому проводили или проводят химиотерапевтическое лечение и/или лучевую терапию, к способам, включающим введение больному эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам восстановления костного мозга, включающим контактирование костного мозга с эффективным количеством иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A. В конкретном варианте осуществления костный мозг подвергали или подвергают лучевой терапии или химиотерапии.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам восстановления костного мозга, включающим контактирование костного мозга с эффективным количеством 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A. В конкретном варианте осуществления костный мозг подвергали или подвергают лучевой терапии или химиотерапии.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или контролирования солидной опухоли, включающей, без ограничения, злокачественную меланому, карциному поджелудочной железы, карциноид неизвестной первичной локализации, карциному почки, карциному молочной железы, адренокортикальную карциному, колоректальную карциному, эндокринную опухоль, меланому, нейробластому, остеосаркому, ретинобластому, опухоль Вильмса или немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), к способам, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или контролирования солидной опухоли, включающей без ограничения злокачественную меланому, карциному поджелудочной железы, карциноид неизвестной первичной локализации, карциному почки, карциному молочной железы, адренокортикальную карциному, колоректальную карциному, эндокринную опухоль, меланому, нейробластому, остеосаркому, ретинобластому, опухоль Вильмса или немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), к способам, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или контролирования гематологического заболевания или нарушения (например, гематологического рака или опухоли), включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или контролирования гематологического заболевания или нарушения (например, гематологического рака или опухоли), включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, предупреждения или контролирования миелодиспластического синдрома, множественной миеломы, бета-гемоглобинопатии, лейкозов, миелом, лимфом, миелопролиферативных нарушений, неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, к способам, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества иммуномодулирующего соединения (например, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера или полиморфа, и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера или полиморфа.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам повышения экспрессии эмбрионального гемоглобина в клетках, включающим контактирование клетки, экспрессирующей эмбриональный гемоглобин, с эффективным количеством иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам повышения экспрессии эмбрионального гемоглобина в клетках, включающим контактирование клетки, экспрессирующей эмбриональный гемоглобин, с эффективным количеством 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам повышения экспрессии эмбрионального гемоглобина у нуждающегося в этом пациента, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам повышения экспрессии эмбрионального гемоглобина у больного серповидноклеточной анемией (СКА), включающим введение больному СКА эффективного количества иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам повышения экспрессии эмбрионального гемоглобина у нуждающегося в этом пациента, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам повышения экспрессии эмбрионального гемоглобина у больного СКА, которые включают введение больному, имеющему СКА, эффективного количества 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам индуцирования апоптоза злокачественной клетки, включающим контактирование злокачественной клетки с эффективным количеством иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам индуцирования апоптоза злокачественной клетки, включающим контактирование злокачественной клетки с эффективным количеством 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам ингибирования пролиферации злокачественных клеток, включающим контактирование злокачественной клетки с эффективным количеством иммуномодулирующего соединения и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам ингибирования пролиферации злокачественных клеток, включающим контактирование злокачественной клетки с эффективным количеством 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A.

5.1 Определения

Термин "больной/пациент", используемый в настоящем изобретении, означает любое животное (например, корова, лошадь, овца, свинья, курица, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка), в одном варианте осуществления означает млекопитающее, такое как примат или не примат (например, обезьяна или человек), и в другом варианте осуществления подразумевает человека. В некоторых вариантах осуществлениях человеком является младенец, ребенок, подросток или взрослый. В конкретном варианте осуществления пациент имеет в анамнезе гематологическое заболевание или нарушение или имеет риск его возникновения. В число пациентов группы риска включены без ограничения пациенты с наследственным анамнезом гематологических заболеваний или нарушений или пациенты, чье состояние физического здоровья ведет к риску возникновения гематологических заболеваний или нарушений. В одном варианте осуществления больной человек проходил лечение ранее или в настоящее время проходит лечение гематологического заболевания или нарушения.

Выражение "иммуномодулирующее соединение и вальпроевая кислота, гидроксимочевина или трихостатин А" включает следующие комбинации: (a) иммуномодулирующее соединение и вальпроевая кислота; (b) иммуномодулирующее соединение и гидроксимочевина и (c) иммуномодулирующее соединение и трихостатин A, и включают фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, пролекарства, стереоизомеры или полиморфы каждого из указанных веществ.

Выражение "4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и вальпроевая кислота, гидроксимочевина или трихостатин А" включает следующие комбинации: (a) 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион и вальпроевая кислота; (b) 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион и трихостатин A; (c) 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион и гидроксимочевина; (d) 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и вальпроевая кислота; (e) 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и трихостатин A и (f) 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион и гидроксимочевина и включает фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, пролекарства, стереоизомеры или полиморфы каждого из указанных веществ.

Используемый в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль", если не указано иначе, относится к солям, изготовленным из фармацевтически приемлемых кислот, включающих неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящие кислоты включают неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, аминобензойная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, глюконовая, глутаминовая кислота, глюкуроновая, галактуроновая, глицидная, гидробромистая, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, пропионовая, фосфорная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, виннокаменная кислота, п-толуосульфоновая и тому подобные кислоты без ограничения. Конкретными подходящими кислотами являются хлористоводородные, бромистоводородные, фосфорные и серные кислоты.

Используемый в настоящем изобретении термин "сольват", если иначе не указано, означает соединение, рассматриваемое в настоящем изобретении или его соль, дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Если растворителем является вода, сольват представляет собой "гидрат".

Используемый в настоящем изобретении термин "полиморф" означает конкретную кристаллическую формулу соединения, описанного в настоящем изобретении. Полиморфы можно получать с помощью разных условий обработки и/или разных растворителей. В частности, полиморфы можно изготавливать путем рекристаллизации в конкретном растворителе соединения, описанного в настоящем изобретении.

Используемый в настоящем изобретении термин "пролекарство", если не указано иначе, означает производное соединения, которое можно подвергать гидролизу, окислению или иной реакции в биологических условиях (in vitro или in vivo) для получения указанного соединения. Примеры пролекарств включают, без ограничения, соединения, которые содержат биогидролизуемые функциональные группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Другие примеры пролекарств включают соединения, которые содержат функциональные группы -NO, -NO₂, -ONO или -ONO₂. Обычно пролекарства можно изготавливать, используя общеизвестные способы, такие как описанные в изданиях Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995) и Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York, 1985).

Используемые в настоящем изобретении термины "биогидролизуемый карбамат", "биогидролизуемый карбонат", "биогидролизуемый уреид" и "биогидролизуемый фосфат", если не указано иначе, означают, соответственно, карбамат, карбонат, уреид и фосфат соединения, которое обладает всеми следующими свойствами: 1) не нарушает биологическую активность соединения, но in vivo может придавать указанному соединению выгодные свойства, такие как поглощение, продолжительность действия или начало действия; или 2) является биологически не активным, но in vivo превращается в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, без ограничения, низшие алкиламины, замещенные этилендиамины, аминокислоты, гидроксиалкиламины, гетероциклические и гетероароматические амины и полиэфирные амины.

Используемый в настоящем изобретении термин "стереоизомер", если не указано иначе, охватывает все энантиомерно/стереоизомерно чистые и энантиомерно/стереоизомерно богатые соединения, рассматриваемые настоящим изобретением.

Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, могут существовать в виде рацемической смеси энантиомеров или смеси диастереомеров. Рассматриваемые здесь варианты осуществления охватывают использование стереоизомерно чистых форм таких соединений, а также использование смесей указанных форм. Например, в способах и композициях настоящего изобретения можно использовать смеси, содержащие равное или неравное количество энантиомеров соединения. Эти изомеры можно получать путем асимметричного синтеза или разделять путем использования общепринятых способов, таких как хиральные колонки или агенты хирального разделения. См., например, следующие публикации: Jacques J. et al. Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen S.H., et al. Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962) и Wilen S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, р.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Используемые в настоящем изобретении понятия "стереоизомерно чистый", "энантиомерно чистый" или "оптически чистый", если не указано иначе, означают, что соединение содержит один стереоизомер и по существу не содержит его противоположного стереоизомера или энантиомера. Например, соединение является стереоизомерно или энантиомерно чистым, если в нем содержится 80, 90 или 95% или больше одного стереоизомера и 20, 10, или 5% или меньше противоположного стереоизомера. В некоторых случаях соединение считают оптически активным или стереоизомерно/энантиомерно чистым (т.е. по существу R-формой или по существу S-формой) по отношению к хиральному центру, если энантиомерный избыток (э.и.) соединения составляет около 80% или больше, в одном варианте осуществления э.и. соединения равно или больше 90% относительно конкретного хирального центра и в другом варианте осуществления э.и. соединение составляет 95% относительно конкретного хирального центра.

Используемые в настоящем изобретении понятия "стереоизомерно богатый" или "энантиомерно богатый", если не указано иначе, также охватывает смеси, отличные от рацемических, такие как смеси стереоизомеров соединений (например, R/S=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 и 70/30).

Используемые в настоящем изобретении понятия "лечить", "лечение" и "процесс лечения", если не указано иначе, означают действия, которые имеют место, когда больной страдает от указанного заболевания или нарушения, которые уменьшают тяжесть заболеваний или нарушения или их симптомов или задерживают или замедляют развитие заболевания или нарушения или их симптома.

Используемые в настоящем изобретении понятия "предупреждать", "предупреждение" и "способ предупреждения", если не указано иначе, означают действия, которые имеют место перед появлением у пациента указанного заболевания или нарушения или их симптома, которые задерживают или замедляют развитие заболевания или нарушения или их симптома. Кандидатами для указанного профилактического лечения являются пациенты группы риска по возникновению гематологического заболевания или нарушения.

Используемые в настоящем изобретении, если не указано иначе, понятия "контролирование", "контроль" и "способ контролирования" означают предупреждение рецидива указанного заболевания или нарушения или их симптома у пациента, который уже перенес заболевание или нарушение или их симптом, и/или увеличение периода времени, в течение которого у пациента, который перенес заболевание или нарушение или их симптом, наблюдается ремиссия. Термины охватывают снижение порога возникновения, развития и/или продолжительности заболеваний или нарушения или их симптома или изменения механизма реакции ответа пациента на заболевание или нарушения или их симптом.

Используемое в настоящем изобретении понятие "эффективное количество" соединения или композиции, если не указано иначе, означает количество, достаточное для обеспечения терапевтической полезности при лечении, предупреждении и/или контролировании заболевания или для задержки развития или минимизации одного или более симптомов, связанных с этим заболеванием или нарушением. В одном варианте осуществления термин "эффективное количество", используемый в отношении соединений, способах применения и способах лечения, предупреждения и контролирования, рассматриваемых в настоящем изобретении, означают количество иммуномодулирующего соединения (например, 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона) или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера или полиморфа, и количество вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина A или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера или полиморфа, которые при использовании в комбинации друг с другом являются полезными для способа, описанного в настоящем изобретении, или обеспечивают терапевтическую полезность у пациента при лечении, предупреждении и/или контролировании заболевания или для задержки развития или минимизации одного или более симптомов, связанных с этим заболеванием или нарушением. Например, выражение "эффективное количество 4-(амино)-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-диона или 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и вальпроевой кислоты, гидроксимочевины или трихостатина А" включает эффективное количество каждого из соединения, которые при использовании их в комбинации, описанной в настоящем изобретении, обеспечивают терапевтическую полезность у пациента при лечении, предупреждении и/или контролировании заболевания или для задержки развития или минимизации одного или более симптомов, связанных с этим заболеванием или нарушением.

Термин "эффективное количество" может