Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания

Применение средств, связывающих edg-рецептор, в лечении ракового заболевания

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому применению агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (С1Ф), особенно в лечении рака.

Агонисты С1Ф-рецептора являются средствами, ускоряющими хоминг лимфоцитов (ХЛ), которые вызывают лимфопению, являющуюся результатом перераспределения, предпочтительно обратимого, лимфоцитов из кровообращения во вторичную лимфатическую ткань, не оказывая при этом генерализованного иммунодепрессивного действия. Секвестируются «необученные» клетки; стимулируется миграция Т-клеток CD4 и CD8 и В-клеток из крови в лимфоузлы (ЛУ) и пейеровы бляшки (ПБ), что приводит, например, к ингибированию инфильтрации клеток в трансплантированные органы.

Агонисты С1Ф-рецептора являются типичными аналогами сфингозина, такими как 2-замещенные производных 2-аминопропан-1,3-диола или 2-аминопропанола, например, соединение, включающее группу формулы X

где Z означает Н; C₁-С₆алкил; С₂-С₆алкенил; С₂-С₆алкинил; фенил; фенил, замещенный ОН-группой; C₁-С₆алкил с 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₃-С₈циклоалкила, фенила и ОН-замещенного фенила; или CH₂-R_4Z, где R_4Z означает ОН, ацилоксигруппу или остаток формулы (а)

где Z₁ означает простую связь или О, предпочтительно О; каждый из R_5z и R_6z, независимо, означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена;

R_1z означает ОН, ацилоксигруппу или остаток формулы (а); и каждый из R_2Z и R_3Z, независимо, означает Н, С₁-С₄алкил или ацил.

Группа формулы X является функциональной группой, присоединенной в качестве концевой группы к части молекулы, которая может быть гидрофильной или липофильной и включать один или несколько алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков; при этом молекула, в которой по крайней мере одна из групп Z или R_1z является, или включает в себя остаток формулы (а), действуя как агонист одного или нескольких рецепторов сфингозин-1-фосфата.

Агонисты С1Ф-рецептора являются соединениями, которые сигнализируют как агонисты у одного или нескольких рецепторов сфингозин-1-фосфата, например, с С1Ф1 по С1Ф8. Связывание агониста с С1Ф-рецептором, может, например, привести к диссоциации внутриклеточных гетеротримерных G-белков на Gα-GTP и Gβγ-GTP и/или к повышенному фосфорилированию агонист-связанного рецептора и активации нижерасположенных сигнальных метаболических путей/киназ. Способность к связыванию агонистов рецептора С1Ф можно измерить, как описано в представленном ниже параграфе И.

Подходящими агонистами С1Ф-рецептора являются, например:

- соединения, описанные в ЕР 627406 AI, например, соединение формулы I

где R₁ означает прямую или разветвленную (С₁₂-С₂₂) углеродную цепь,

- которая может иметь в цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, NR₆, где R₆ означает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил, и карбонил,

и/или

- которая может иметь в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксииминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу; или

R₁ означает

- фенилалкил, в котором алкил означает прямую или разветвленную (С₆-С₂₀) углеродную цепь; или

- фенилалкил, в котором алкил означает прямую или разветвленную (С₁-С₃₀) углеродную цепь, где указанный фенилалкил имеет в качестве заместителей

- прямую или разветвленную (С₆-С₂₀) углеродную цепь, необязательно замещенную галогеном,

- прямую или разветвленную (С₆-С₂₀) алкокси цепь, необязательно замещенную галогеном,

- прямую или разветвленную (С₆-С₂₀) алкенилоксигруппу,

- фенилалкоксигруппу, галофенилалкоксигруппу, фенилалкоксиалкил, феноксиалкоксигруппу или феноксиалкил,

- циклоалкилалкил, замещенный С₆-С₂₀алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный С₆-С₂₀алкилом,

- гетероциклический С₆-С₂₀алкил или

- гетероциклический алкил, замещенный С₆-С₂₀алкилом, и где

алкильная часть может иметь

- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, сульфинила, сульфонила, или NR₆, где R₆ соответствует указанному выше, и

- в качестве заместителя алкоксигруппу, алкенилоксигруппу, алкинилоксигруппу, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламиногруппу, алкилтиогруппу, ациламиногруппу, алкоксикарбонил,

алкоксикарбониламиногруппу, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, гидроксигруппу или карбоксигруппу, и

каждый из R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо означает Н, С₁-С₄алкил или ацил; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения;

- соединения, описанные в ЕР 1002792 А1, например, соединение формулы II

где m означает от 1 до 9 и каждый из R'₂, R'₃. R'₄ и R'₅ независимо означает Н, алкил или ацил, или фармацевтически приемлемую соль этих соединений;

- соединения, описанные в ЕР 0778263 А1, например, соединение формулы III

где W означает Н; С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил; незамещенный или ОН-замещенный фенил; R"₄O(CH₂)_n; или С₁-С₆алкил, имеющий от 1 до 3-х заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, С₃-С₈циклоалкила, фенила и фенила, замещенного ОН;

X означает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, имеющий число атомов углерода р, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу с прямой цепью, имеющую число (р-1) атомов углерода, например, с 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей C₁-C₆алкил, ОН, С₁-С₆алкоксигруппу, ацилоксигруппу, аминогруппу, C₁-C₆алкиламиногруппу, ациламиногруппу, оксогруппу, галоС₁-С₆алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил с 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, ОН,

C₁-C₆алкоксигруппы, ацила, ацилоксигруппы, аминогруппы, C₁-C₆алкиламиногруппы, ациламиногруппы, галоС₁-С₆алкила и галогена; Y означает Н, C₁-C₆алкил, ОН,

С₁-С₆алкоксигруппу, ацил, ацилоксигруппу, аминогруппу, С₁-С₆алкиламиногруппу, ациламиногруппу, галоС₁-С₆алкил или галоген; Z₂ означает простую связь или алкилен с прямой цепью, имеющий число атомов углерода q; каждое из р и q независимо означают целое число от 1 до 20, при условии, что 6≤p+q≤23, m' означает 1, 2 или 3, п означает 2 или 3,

каждый из R"₁, R"₂, R"₃ и R"₄ независимо означает Н, C₁-C₄алкил или ацил; или фармацевтически приемлемая соль этих соединений;

- соединения, описанные в WO 02/18395, например, соединения формулы IVa или IVб

где Х_а означает О, S, NR_1s или группу -(СН₂)_nа-,которая является незамещенной или имеет в качестве заместителей от 1 до 4 атомов галогена; n_а означает 1 или 2, R_1s означает H или (С₁-С₄)алкил, незамещенный или замещенный галогеном; R_1a означает Н, ОН, (С₁-С₄)алкил или O(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или имеет в качестве заместителей от 1 до 3 атомов галогена; R_1b означает Н, ОН или

(С₁-С₄)алкил, который является незамещенным или замещен галогеном; каждый из R_2a, независимо, выбран из Н или (С₁-С₄)алкила, незамещенного или замещенного галогеном; R_3a означает Н, ОН, галоген или O(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным галогеном; и R_3b означает Н, ОН, галоген,

(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещенным гидроксигруппой, или O(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен галогеном; Y_a означает -СН₂-, -С(О)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, и R_4a означает (С₄-С₁₄)алкил или (С₄-С₁₄)алкенил; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений;

- соединения, описанные в WO 02/076995, например, соединение формулы V

где m_с означает 1, 2 или 3; Х_с означает О или прямую связь; R_1c означает Н; С₁-С₆алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, С₃-С₁₀циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; С₂-С₆алкенил; С₂-С₆алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН; R_2C означает

где R_5C означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R_6C означает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном;

каждый из R_3C и R_4C независимо означает Н, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, и R_c означает С₁₃-С₂₀алкил, который может необязательно иметь в цепи атом кислорода и который может необязательно быть замещенным нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой; или остаток формулы (а)

где R_7C означает Н, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкоксигруппу, и R_8c означает замещенный С₁-С₂₀алканоил, фенилС₁-С₁₄алкил, где C₁-C₁₄алкил необязательно замещен галогеном или ОН, циклоалкилС₁-С₁₄алкоксигруппу или фенилС_1-14алкоксигруппу, где циклоалкильное или фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С₁-С₄алкилом и/или С₁-С₄алкоксигруппой, фенил-C₁-C₁₄алкоксиС₁-С₁₄алкил, феноксиС₁-С₁₄алкоксигруппу или фенокси С₁-С₄алкил, R_c также означает остаток формулы (а), где R_8c означает С₁-С₁₄алкоксигруппу, когда R_1c означает С₁-С₄алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил;

или соединение формулы VI

где n_х означает 2, 3 или 4; R_1x означает Н; С₁-С₆алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; С₂-С₆алкенил; С₂-С₆алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН; R_2X означает Н; С₁-С₄алкил или ацил, каждый из R_3х и R_4X, независимо означает Н, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном или ацилом, R_5X означает Н, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкоксигруппу, и R_6X означает С₁-С₂₀алканоил, замещенный циклоалкилом;

циклоалкилС₁-С₁₄алкоксигруппу, где циклоалкильное кольцо необязательно замещено галогеном, С₁-С₄алкилом и/или С₁-С₄алкоксигруппой; фенилС₁-С₁₄алкоксигруппу, где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С₁-С₄алкилом и/или С₁-С₄алкоксигруппой, R_6Х также означает С₄-С₁₄алкоксигруппу, когда R_1x означает C₂-С₄алкил, замещенный ОН, или пентилоксигруппу или гексилоксигруппу, когда R_1x означает С₁-С₄алкил, при условии, что R_6X не означает фенилбутиленоксигруппу, когда или R_5x означает Н, или R_1x означает метил; или фармацевтически приемлемая соль этих соединений;

- соединения, описанные в WO 02/06268 AI, например, соединение формулы VII

где каждый из R_1d и R_2d независимо означает Н или амино-защитную группу; R_3d означает водород или гидрокси-защитную группу; R_4d означает низший алкил; n_d означает целое число от 1 до 6; X_d означает этилен, винилен, этинилен, группу, имеющую формулу -D-CH₂- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий до трех заместителей, выбранных из группы а, указанной ниже; Y_d означает простую связь, С₁-С₁₀алкилен, С₁-С₁₀алкилен, содержащий до трех заместителей, выбранных из групп а и б, С₁-С₁₀алкилен, содержащий атомы О и S в середине или в конце углеродной цепи, или С₁-С₁₀алкилен, содержащий атомы О и S в середине или в конце углеродной цепи, которая содержит до трех заместителей, выбранных из групп а и б; R_5d означает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, имеющий до трех заместителей, выбранных из групп а и б, арил, содержащий до трех заместителей, выбранных из групп а и б, или гетероцикл, содержащий до трех заместителей, выбранных из групп а и б; и каждый из R_6d и R_7d независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а;

<группа а> означает галоген, низший алкил, галогенсодержащий низший алкил, низшую алкоксигруппу, низшую алкилтиогруппу, карбоксил, низший алкоксикарбонил, гидроксигруппу, низший алифатический ацил, аминогруппу, низшую моноалкиламиногруппу, низшую диалкиламиногруппу, низшую алифатическую ациламиногруппу, цианогруппу или нитрогруппу;

<группа б> означает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно имеет до трех заместителей, выбранных из группы а; при условии что, когда R_5d означает водород, Y_d означает либо простую связь, либо линейный С₁-С₁₀алкилен; или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры этих соединений;

- соединения, описанные в JP 14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VIII

где R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6е, R_7е, n_e, Х_е и Y_e описаны в JP 14316985; или фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры этих соединений. Соединения, описанные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например, соединения формулы IX

где X_f означает О или S; R_1f, R_2f, R_3f и n_f, как описано в WO 03/29184 и 03/29205, например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол.

В каждом случае, где приводятся цитаты из заявок на получение патента, они включаются в настоящее изобретение в виде ссылок.

Ацил может быть остатком R_y-CO-, где R_y означает С_1-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, фенил или фенил-С₁-С₄алкил. Если не оговорено иначе, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут быть прямыми или разветвленными.

Когда в соединениях формулы I углеродная цепь, такая как R₁, замещена, предпочтительными заместителями являются галоген, нитрогруппа, аминогруппа, гидроксигруппа или карбоксигруппа. В случае, когда углеродную цепь прерывает фенилен, у которого необязательно имеются заместители, углеродная цепь, предпочтительно является незамещенной. Когда фениленовая часть является замещенной, она предпочтительно замещена галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, метоксигруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой.

Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, у которых R₁ означает С₁₃-С₂₀ алкил, необязательно замещенный нитрогруппой, галогеном, аминогруппой, гидроксигруппой или карбоксигруппой. Более предпочтительными являются соединения, у которых R₁ означает фенилалкил, замещенный С₆-С₁₄алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, и алкильная часть означает С₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой. Более предпочтительно, когда R₁ означает фенил-С₁-С₆алкил, замещенный по фенилу прямой или разветвленной, предпочтительно прямой, С₆-С₁₄алкильной цепью. С₆-С₁₄алкильная цепь может быть в орто-, мета- или пара-, предпочтительно в пара-положении.

Предпочтительно, когда каждый от R₂ до R₅ означает Н.

Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Особенно предпочтительным агонистом С1Ф-рецептора формулы I является соединение FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (далее упоминаемое как «соединение А»), например, в форме гидрохлорида

Предпочтительным соединением формулы II является такое соединение, где каждый от R'₂ до R'₅ означает Н и m означает 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (далее упоминаемое как «соединение Б»), например, в форме гидрохлорида.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, где W означает СН₃; каждый от R"₁ до R"₃ означает Н; Z₂ означает этилен; X означает гептилоксигруппу и Y означает Н; т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)2-метилбутанол. Данное соединение может быть в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (далее упоминаемое как «соединение В»), например, в форме гидрохлорида. Особенно предпочтителен R-энантиомер.

Предпочтительным соединением формулы IVa является соединение FТY720-фосфат (R_2a означает Н, R_3a означает ОН, Х_а означает О, R_1a и R_1b означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVб является соединение В-фосфат (R_2a означает Н, R_3a означает ОН, Х_а означает О, R_1a и R_1b означают ОН, Y_a означает О, R_4a означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является соединение Б-фосфат.

Предпочтительным соединением формулы V является сложный эфир фосфорной кислоты и моно[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутила].

Предпочтительным соединением формулы VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

В тех случаях, когда соединения формул с I по IX имеют в молекуле один или несколько асимметричных центров, предметом настоящего изобретения также являются различные оптические изомеры, рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Соединения формул III или IVб в тех случаях, когда углеродный атом, несущий аминогруппу, является асимметричным, предпочтительно имеют R-конфигурацию по этому углеродному атому.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей соединений формул от I до IX можно привести их соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат; соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат, бензолсульфонат; или, в ряде случаев, соли, содержащие такие металлы, как, например, натрий, калий, кальций и алюминий; соли аминов, например, триэтиламин; а также соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. В способах настоящего изобретения включены гидратные и сольватные формы соединений и солей.

Установлено, что агонисты С1Ф-рецептора, благодаря обнаруженной активности, например, хоминга лимфоцитов, например, как описано в ЕР 627406 А1 или US 6004565, эффективны, например, в качестве иммунодепрессантов, например, в лечении острого отторжения аллотрансплантата. В настоящее время известно, что агонисты С1Ф-рецептора имеют ценные свойства, благодаря которым они могут использоваться в химиотерапии рака, особенно солидных опухолей, особенно, прогрессирующих солидных опухолей. Тем не менее, все еще существует необходимость расширения арсенала средств лечения солидных форм рака, особенно в тех случаях, когда лечение противораковыми соединениями не приводит к регрессии или стабилизации заболевания.

На основе полученных результатов в настоящем изобретении представлены:

1.1. Способ лечения солидных опухолей у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается во введении упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, содержащего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли.

1.2. Способ подавления роста солидных опухолей у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, содержащего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли.

1.3. Способ индукции регрессии опухоли, например редукции опухолевого образования, у субъекта, нуждающегося в таком способе; способ включает введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, включающего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли.

1.4. Способ лечения инвазивности солидной опухоли или симптомов, связанных с таким опухолевым ростом, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, включающего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли.

1.5. Способ предотвращения метастазирования опухолей, или предотвращения, или ингибирования роста микрометастаз применительно к субъекту, нуждающемуся в таком способе; способ заключается во введении упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, включающего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли.

1.6. Способ ингибирования или регулирования неконтролируемого ангиогенеза, например, ангиогенеза, опосредованного сфингозин-1-фосфатом (С1Ф), применительно к субъекту, нуждающемуся в таком способе; способ заключается во введении упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, включающего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли.

1.7. Способ предупреждения или лечения заболеваний, связанных с процессом неоангиогенеза или с неконтролируемым ангиогенезом, применительно к субъекту, который нуждается в этом; способ заключается во введении упомянутому субъекту терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, включающего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли.

Под понятием «солидные опухоли» подразумеваются опухоли и/или метастазы (любой локализации), не относящиеся к лимфатическому раку, например, опухоли мозга и другие опухоли центральной нервной системы (например, опухоли оболочек мозга, спинного мозга, краниальных нервов и других частей центральной нервной системы, например, глиобластома или бластома костного мозга); рак головы и/или шеи; опухоли молочной железы; опухоли кровеносной системы (например, опухоли сердца, средостения и плевры, и других внутригрудных органов, опухоли сосудов и опухоли ткани, ассоциированной с сосудами); опухоли выделительной системы (например, опухоли почки, почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря, а также опухоли другой и неопределенной локализации органов мочевой системы); опухоли желудочно-кишечного тракта (например, опухоли пищевода, желудка, тонкой кишки, толстой кишки, сигмовидной кишки, прямой кишки, ануса и анального канала), опухоли, затрагивающие печень и внутрипеченочные желчные протоки, желчный пузырь, опухоли другой и неопределенной локализации отделов желчного тракта, опухоли поджелудочной железы, и другие опухоли пищеварительной системы); опухоли, затрагивающие ротовую полость (губу, язык, десну, дно полости рта, небо и другие части рта, околоушную железу, и другие части слюнных желез, миндалины, ротоглотку, носоглотку, грушевидный карман, гортаноглотку и другие участки губы, ротовой полости и глотки); опухоли репродуктивной системы (например, вульвы, влагалища, шейки матки, тела матки, матки, яичника и других частей, связанных с женскими половыми органами, плаценты, пениса, предстательной железы, яичка и других частей, связанных с мужскими половыми органами); опухоли дыхательного тракта (например, носовой полости и среднего уха, околоносовых пазух, гортани, трахеи, бронха и легкого, например, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого); опухоли костной системы (например, кости и суставного хряща конечностей, костного суставного хряща и других частей); опухоли кожи (например, злокачественная меланома кожи, немеланомный рак кожи, базалиома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, мезотелиома, саркома Капоши); и опухоли, вовлекающие другие ткани, включая периферические нервы и вегетативную нервную систему, соединительную и мягкую ткань, забрюшинное пространство и брюшину, глаз и придатки, щитовидную железу, надпочечник и другие эндокринные железы и родственные структуры, вторичная и неопределенная злокачественная неоплазма лимфатических узлов, вторичная злокачественная неоплазма респираторной и пищеварительной систем и вторичная злокачественная неоплазма другой локализации.

В описании настоящего изобретения при упоминании опухоли, опухолевого заболевания, карциномы или рака также подразумевается, как альтернатива или как дополнение, метастазирование в пораженном органе или ткани независимо от локализации опухоли и/или метастаза.

В том случае, когда агонистом С1Ф-рецептора является соединение формулы I, например, соединение А или соединения формул IVa или IVб, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в нем используют способы 1.1, 1.2, 1.3 или 1.4 для лечения солидной опухоли, не являющейся опухолью молочной железы, предстательной железы, мочевого пузыря, почки и легкого.

В сериях дальнейших специфических или альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения в нем также представлены:

1.8. Способ повышения активности химиотерапевтического средства или преодоления устойчивости к химиотерапевтическому средству, который применяется к субъекту, нуждающемуся в нем, и заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, например, агониста С1Ф-рецептора, включающего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли параллельно или последовательно с упомянутым химиотерапевтическим средством.

1.9. Способ по п.1.8, в котором химиотерапевтическое средство является ингибитором метаболических путей сигнальной трансдукции, направленных либо против клеток хозяина, либо против процессов, вовлеченных в формирование опухоли и/или процесс метастазирования, либо используемых опухолевыми клетками для пролиферации, выживания, дифференциации или развития лекарственной устойчивости.

1.10. Способ, соответствующий способу, указанному выше, в котором агонист С1Ф-рецептора вводят с интервалами.

В дальнейших сериях специфических или альтернативных вариантов осуществления настоящего изобретения в нем также представлены:

2.1. Агонист С1Ф-рецептора, включающий группу формулы X, или его фармацевтически приемлемая соль, для использования в одном из способов, указанных выше под п.п.1.1-1.4, предпочтительно для солидной опухоли, за исключением опухолей молочной железы, предстательной железы, мочевого пузыря, почки или легкого, когда агонист С1Ф-рецептора является соединением формулы I, например, соединением А, или соединением формулы IVa или IVб.

2.2. Агонист С1Ф-рецептора, например, агонист С1Ф-рецептора, включающий группу формулы X, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения по одному из способов, указанных выше под п.п.1.5-1.10, или ниже под п.7.

3.1. Агонист С1Ф-рецептора, содержащий группу формулы X, или его фармацевтически приемлемая соль для использования в приготовлении фармацевтической композиции для применения в одном из способов, указанных выше под п.п.1.1-1.4; использование композиции предпочтительно предназначено в случае солидной опухоли, но не опухоли молочной железы, предстательной железы, мочевого пузыря, почки или легкого, когда агонист С1Ф-рецептора является соединением формулы I, например, соединением А, или соединением формулы IVa или IVб.

3.2. Агонист С1Ф-рецептора, например, агонист С1Ф-рецептора, содержащий группу формулы X, или его фармацевтически приемлемая соль, для использования в приготовлении фармацевтической композиции для применения в одном из способов, указанных выше под п.п.1.5 - 1.10, или ниже под п.7.

4.1. Фармацевтическая композиция для использования в одном из способов, указанных выше под п.п.1.1-1.4, содержащая агонист С1Ф-рецептора, включающий группу формулы X, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми растворителями или носителями; предпочтительно композиция предназначена для солидной опухоли, но не опухоли молочной железы, предстательной железы, мочевого пузыря, почки или легкого, когда агонист С1Ф-рецептора является соединением формулы I, например, соединением А, или соединением формулы IVa или IVб.

4.2. Фармацевтическая композиция для использования в одном из способов, как указано выше под п.п.1.5-1.10, или ниже под п.7, содержащая агонист С1Ф-рецептора, например, агонист С1Ф-рецептора, содержащий группу формулы X, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми растворителями или носителями.

5.1. Фармацевтическая комбинация, включающая а) первое средство, которое является агонистом С1Ф-рецептора, например, агонистом С1Ф-рецептора, включающим группу формулы X, или его фармацевтически приемлемую соль, и б) сопутствующее средство, которое является химиотерапевтическим средством, например, таким как указано ниже.

5.2. Фармацевтическая комбинация, включающая а) первое средство, которое является агонистом С1Ф-рецептора, например, агонистом С1Ф-рецептора, включающим группу формулы X, или его фармацевтически приемлемую соль, и б) сопутствующее средство, которое является химиотерапевтическим средством, выбранным из соединений, упомянутых ниже в разделе XI, для создания синергетического терапевтического эффекта.

6. Способ, как указано выше, включающий совместное введение, например, одновременное или последовательное, терапевтически эффективного количества агониста С1Ф-рецептора, например, агониста С1Ф-рецептора, включающего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли, и второй лекарственной субстанции, являющейся химиотерапевтическим средством, например, таким как указано в настоящем патенте.

7. Способ лечения лимфопролиферативного или миелопролиферативного заболевания, например, лечения инвазивности опухоли или симптомов, связанных с таким опухолевым ростом, у субъекта, который в этом нуждается; способ включает совместное введение упомянутому субъекту, например, одновременно или последовательно, агониста С1Ф-рецептора, например, агониста С1Ф-рецептора, включающего группу формулы X, или его фармацевтически приемлемой соли, и второй лекарственной субстанции, являющейся химиотерапевтическим средством, например, таким как указано в настоящем патенте.

Под «лимфатическим раком» подразумеваются, например, опухоли кровеносной и лимфатической систем (например, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, СПИД-ассоциированные лимфомы, злокачественные иммунопролиферативные заболевания, множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные неоплазмы, лимфоидный лейкоз, острый или хронический миелоидный лейкоз, острый или хронический лимфолейкоз, моноцитарный лейкоз, другие лейкозы определенного клеточного типа, лейкоз неопределенного клеточного типа, другие и неопределенные злокачественные неоплазмы лимфоидной, кроветворной и родственных тканей, например, диффузная крупноклеточная лимфома, Т-клеточная лимфома или кожная Т-клеточная лимфома. Миелоидный рак включает, например, острый или хронический миелоидный лейкоз.

Под понятием «химиотерапевтическое средство» подразумевается главным образом любое химиотерапевтическое средство, иное, чем агонист С1Ф-рецептора. Понятие включает, но ими не ограничивается:

i. ингибитор ароматазы,

ii. антиэстроген, антиандроген (особенно в случае рака предстательной железы) или агонист гонадорелина,

iii. ингибитор топоизомеразы I или ингибитор топоизомеразы II,

iv. средство, активное в отношении микротрубочек, алкилирующее средство, противоопухолевый антиметаболит или соединение платины,

v. соединение, связывающее/понижающее активность протеин- или липидкиназы или активность протеин- или липидфосфатазы, другое антиангиогенное соединение или соединение, которое индуцирует процессы клеточной дифференциации,

vi. рецептор брадикинина 1 или антагонист ангиотензина II,

vii. ингибитор циклооксигеназы, дифосфонат, ингибитор гистондезацетилазы, ингибитор гепараназы (предотвращает гепарансульфатную деградацию), например, продукт PI-88, модификатор биологического ответа, предпочтительно лимфокин или интерфероны, например, интерферон γ, ингибитор многих мишеней, или ингибитор, который блокирует метаболические пути антиапоптоза,

viii. ингибитор Ras-онкогенных изоформ, например, H-Ras, K-Ras или N-Ras, или ингибитор фарнезилтрансферазы, например, L-744832 или DK8G557,

ix. ингибитор теломеразы, например, теломестатин,

x. ингибитор протеазы, ингибитор металлопротеиназы матрикса, ингибитор метионинаминопептидазы, например, бенгамид или его производное, или ингибитор протеосом, например, PS-341, и/или

xi. ингибитор mTOR.

Понятие «ингибитор ароматазы», как оно используется в настоящем изобретении, относится к соединению, которое ингибирует образование эстрогена, например, превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Понятие включает, но не ограничивается ими, стероиды, особенно атаместан, экземестан и форместан и, в частности, нестероидные соединения, особенно аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол. Экземестан можно вводить, например, в форме коммерческого продукта AROMASIN™. Форместан можно вводить, например, в форме коммерческого продукта LENTARON™. Фадрозол можно вводить, например, в форме коммерческого продукта AFEMA™. Анастрозол можно вводить, например, в форме коммерческого продукта ARIMIDEX™. Летрозол можно вводить, например, в форме коммерческого продукта FEMARA™ или FEMAR™. Аминоглутетимид можно вводить, например, в форме коммерческого продукта ORIMETEN™. Комбинация настоящего изобретения, включающая химиотерапевтическое средство, которое является ингибитором ароматазы, особенно полезна при лечении опухолей, имеющих рецепторы гормонов, например опухолей молочной железы.

Понятие «антиэстроген», как оно используется в настоящем изобретении, относится к соединению, которое противодействует влиянию эстрогенов на уровень рецепторов эстрогенов. Понятие включает тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена, но не ограничивается этими соединениями. Тамоксифен можно вводить, например, в форме коммерческого продукта NOLVADEX™. Гидрохлорид ралоксифена можно вводить, например, в форме коммерческого продукта EVISTA™. Фулвестрант можно приготовить, как описано в US 4659516, или можно вводить, например, в форме коммерческого продукта FASLODEX ™. Комбинация настоящего изобретения, включающая в качестве химиотерапевтического средства антиэстроген, особенно полезна при лечении, например, опухолей, имеющих рецепторы эстрогенов, например опухолей молочной железы.

В настоящем изобретении понятие «антиандроген» относится к соединениям, способным ингибировать биологическое действие андрогенных гормонов; к антиандрогенам относится, но им не ограничивается, бикалутамид (продукт CASODEX™), который можно приготовить, например, как описано в US 4636505.

Понятие «агонист гонадорелина», как оно используется в настоящем изобретении, включает абареликс, гозерелин и ацетат гозерелина, но не ограничивается этими соединениями. Гозерелин описан в US 4100274, его можно вводить, например, в форме коммерческого продукта под торговой маркой ZOLADEX™. Абареликс можно приготовить, например, как указано в US 5843901.

Понятие «ингибитор топоизомеразы I» в настоящем изобретении включает, но не ограничивается ими, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный камптотециновый конью