Реакции сочетания, которые могут быть использованы при получении производных (1н-тетразол-5-ил)бифенила

Реакции сочетания, которые могут быть использованы при получении производных (1н-тетразол-5-ил)бифенила

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов, которые можно использовать при получении ARB (также называемых антагонистами рецепторов ангиотензина II или антагонистами рецепторов AT₁), включающих в качестве общей структурной особенности тетразоловое кольцо. ARB могут быть использованы, например, для лечения гипертонии и связанных с этим заболеваний и состояний.

Можно упомянуть, например, ARB, которые выбирают из группы, включающей валзартан (см. ЕР 443983), лозартан (см. ЕР 253310), кандезартан (см. ЕР 459136), эпрозартан (см. ЕР 403159), ирбезартан (см. ЕР 454511), олмезартан (см. ЕР 503785) и тазозартан (см. ЕР 539086), а также их фармацевтически приемлемые соли.

Более конкретно все эти ARB включают следующий общий структурный элемент формулы (А):

При получении вышеупомянутых антагонистов рецепторов ангиотензина II решающей стадией является получение альдегида формулы (IА), соответствующего упомянутому элементу формулы (А). В данной области техники рекомендованы различные арил-арильные реакции сочетания с образованием бифенильного остатка в альдегиде формулы (IА).

В ЕР 550313 описано получение защищенного 2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-карбальдегида, включающее катализируемую переходным металлом реакцию сочетания защищенного 5-(2-иодфенил)-2Н-тетразола с цинкорганическим реагентом или арилборной кислотой. Образование стехиометрических количеств отходов цинковой соли в первом случае, осуществление нескольких химических стадий, необходимых для получения арилборной кислоты, во втором случае и образование стехиометрических количеств иодидных отходов в обоих случаях рассматривают как недостатки.

В US 5468867 описано получение защищенного 2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-карбальдегида, включающее металлирование арилгалогенида металлорганическим основанием, таким как литийалкильный реагент, с последующей реакцией сочетания, например, с защищенным 5-(2-метоксифенил)-2Н-тетразолом. Недостаток этого способа состоит в образовании стехиометрических количеств реакционноспособных галоидсодержащих отходов.

Целью настоящего изобретения является разработка нового синтеза соединений формул (I) и (IС)

в которых Y обозначает защищающую тетразол группу, R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают С₁-С₁₀алкил или R₁ и R₂ совместно образуют C₂-С₁₀алкилен, а R₃ обозначает защищающую гидроксил группу; который (1) свободен от описанных выше недостатков, (2) позволяет использовать такие защищающие тетразол группы, которые легко удаляют в присутствии кислоты Бренстеда, (3) не требует больших избытков реагентов, (4) дает минимальное количество отходов, преимущественно не стехиометрические количества реакционноспособных или создающих экологические проблемы отходов, и (5) является экономически привлекательным.

Соединения формул (I) и (I С) могут быть легко превращены в соединения формулы (I А) и, следовательно, являются важными промежуточными продуктами для получения ARB, обладающих структурной особенностью, соответствующей формуле (А), как это изложено, например, в заявке РСТ № WO 04/026847.

Было установлено, что способ в соответствии с настоящим изобретением удовлетворяет по меньшей мере указанным выше целям.

В одном варианте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

в которой Y обозначает защищающую тетразол группу, a R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают C₁-С₁₀алкил или R₁ и R₂ совместно образуют С₂-С₁₀алкилен, включающему (а) реакцию соединения формулы (II а)

в которой Hal обозначает атом хлора, брома или иода, с активной формой магния в соответствующем растворителе; (б) реакцию полученного арилмагнийгалогенидного соединения формулы (IIb)

в присутствии катализатора с переходным металлом и каталитически эффективного количества соли металла как добавки с соединением формулы (IIс)

в которой Х обозначает заместитель, который, когда он связан с фенильным кольцом, не способен существенно замещаться при комнатной температуре арилмагнийгалогенидным реагентом формулы (IIb) в отсутствие катализатора, и, если необходимо, выделение полученного соединения формулы (I).

В другом варианте объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (IС)

в которой Y обозначает защищающую тетразол группу, а R₃ обозначает защищающую гидроксил группу; включающий (а') реакцию соединения формулы (IIIа)

в которой Hal обозначает атом хлора, брома или иода, с активной формой магния в соответствующем растворителе; (б') реакцию полученного арилмагнийгалогенидного соединения формулы (IIIb)

в присутствии катализатора с переходным металлом и каталитически эффективного количества соли металла как добавки с соединением формулы (IIс)

в которой Х обозначает заместитель, который, когда он связан с фенильным кольцом, не способен существенно замещаться при комнатной температуре арилмагнийгалогенидным реагентом формулы (IIIb) в отсутствие катализатора, и, если необходимо, выделение полученного соединения формулы (IС).

Еще одним объектом настоящего изобретения является объединение стадий (а) и/или (б) или стадий (а') и/или (б') с последующей стадией (в) удаления защитной группы с получением в результате соединения формулы (IА) или (IВ)

Полученное соединение соответственно формулы (IА) или (IВ) в дальнейшем выделяют, и его можно использовать в качестве промежуточного продукта при получении ARB, как они представлены в настоящем описании выше. Для специалистов в данной области техники совершенно очевидно, что соединение формулы (IВ) может быть легко превращено в соединение формулы (IА) обработкой окислителем в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники.

Реакции, описанные выше и ниже в вариантах, проводят, например, в отсутствие или обычно в присутствии подходящего растворителя или разбавителя, или их смеси, причем реакцию, в зависимости от необходимости, проводят с охлаждением, при комнатной температуре или с подогревом, например в температурном диапазоне от примерно -80°С до точки кипения реакционной среды, предпочтительно от примерно -10 до примерно 140°С, и, если необходимо, в закрытом сосуде под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Целью введения защитных групп, например Y и R₃, является защита функциональных групп, например соответственно тетразольной и гидроксильной групп, от нежелательных реакций с реакционными компонентами в условиях, создаваемых для осуществления способа по настоящему изобретению. Выбор защитных групп специалистам в данной области техники известен и зависит от природы функциональной группы, которая должна быть защищена, и реакционных условий.

Хорошо известные защитные группы, которые удовлетворяют этим условиям, и их введение и удаление описаны, например, в работах McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973), и Green и Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley и Sons, Inc., NY (1999).

Защищающую тетразол группу (Y) выбирают, например, из ряда, включающего трет-С₄-С₇алкил, такой как трет-бутил; метил, который замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₇алкила и C₁-С₇алкокси, например 1-этоксиэтил, 1-метокси-1-метилэтил; 2-тетрагидропиранил; 2-тетрагидрофуранил; С₁-С₂алкил, который моно-, ди- или тризамещен фенилом, таким как бензил, бензгидрил и тритил, у которого фенильное кольцо не замещено или замещено одним или несколькими, например двумя или тремя, заместителями, в частности теми, которые выбраны из ряда, включающего трет-С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, С₂-С₈алканоилокси; пиперонил; 1-метил-1-фенилэтил; флуоренил; метилтиометил; силил, такой как три-С₁-С₄алкилсилил, например триметилсилил, триэтилсилил или трет-бутилдиметилсилил, или ди-С₁-С₄алкилфенилсилил, например диметилфенилсилил; С₁-С₇алкилсульфонил; арилсульфонил, такой как фенилсульфонил, у которого фенильное кольцо не замещено или замещено одним или несколькими, например двумя или тремя, заместителями, в частности теми, которые выбраны из ряда, включающего С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, С₂-С₈алканоилокси; С₂-С₈алканоил, такой как ацетил и валероил; и эстерифицированная карбоксигруппа, такая как С₁-С₇алкоксикарбонил, например метокси-, этокси- или трет-бутилоксикарбонил. Подобным же образом защищающей тетразол группой (Y) может также служить катион, например, щелочного металла или щелочно-земельного металла, в частности Li(I), Na(I), K(I), Rb(I), Cs(I), Mg(II), Ca(II) и Sr(II).

Примерами предпочтительных защитных групп Y являются трет-бутил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 1-метил-1-фенилэтил, трифенилметил, (п-метоксифенил)бифенилметил, бензилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, 1-бутоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 1-метокси-1-метилэтил, 1-метоксициклогексил, 1-этоксициклогексил, триметилсилил и триэтилсилил.

Особенно предпочтительными защитными группами Y являются 1-бутоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-тетрагидропиранил и 2-тетрагидрофуранил.

Защищающую гидроксил группу (R₃) выбирают, например, из ряда, включающего трет-С₄-С₇алкил, такой как трет-бутил; метил, который замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С₁-С₇алкила и С₁-С₇алкокси, например 1-этоксиэтил, 1-метокси-1-метилэтил; 2-тетрагидропиранил; 2-тетрагидрофуранил; С₁-С₂алкил, который моно-, ди- или тризамещен фенилом, таким как бензил, бензгидрил и тритил, у которого фенильное кольцо не замещено или замещено одним или несколькими, например двумя или тремя, заместителями, в частности теми, которые выбраны из ряда, включающего трет-С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, С₂-С₈алканоилокси; пиперонил; 1-метил-1-фенилэтил; флуоренил; метилтиометил; силил, такой как три-C₁-С₄алкилсилил, например триметилсилил, триэтилсилил или трет-бутилдиметилсилил, или ди-С₁-С₄алкилфенилсилил, например диметилфенилсилил; 2,2-диметилпропаноил (т.е. пивалоил) и эстерифицированная карбоксигруппа, такая как трет-бутилоксикарбонил и бензилоксикарбонил.

Примерами предпочтительных защитных групп R₃ являются 2-тетрагидропиранил, 2-тетрагидрофуранил, 1-бутоксиэтил и 1-этоксиэтил.

Общие термины, использованные выше и в дальнейшем, во всех случаях, если не указано иное, приведены в следующих значениях.

С₁-С₁₀алкил представляет собой, например, С₁-С₇алкильный, такой как метальный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный и соответствующий пентильный, гексильный и гептильный остатки. Предпочтителен С₁-С₄алкил, преимущественно метил или этил.

С₂-С₁₀алкилен представляет собой, например, С₂-С₆алкилен, такой как этилен, пропилен, бутилен, 1,2-диметилэтилен, 2,2-диметилпропилен и 1,4-диметил-1,4-бутилен. Предпочтителен С₂-С₄алкилен, преимущественно, этилен или пропилен.

Hal обозначает, в частности, атом хлора или брома.

С₁-С₇алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси или соответствующий пентилокси-, гексилокси- или гептилоксиостаток. Предпочтителен С₁-С₄алкокси. Особенно предпочтительны метокси, этокси и бутокси.

С₂-С₈алканоил представляет собой, например, С₂-С₅алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил, валероил или пивалоил. Особенно предпочтителен ацетил.

Стадии (а) и (а')

Активной формой магния является, например, магниевая стружка такого типа, как обычно используемая для таких превращений, магниевая крошка, порошкообразный магний или магниевые стержни.

Более того активной формой магния является магний, который активируют каталитически эффективным количеством иода, брома, 1,2-дибромэтана, гидридный реагент или арилмагнийгалогенидный реагент, который необходимо приготовить.

Приемлемое количество магния составляет от 1,0 до 1,8 молярного эквивалента, предпочтительно от 1,0 до 1,2 молярного эквивалента, относительно количества используемого соединения формулы (IIа) или (IIIа).

Эту реакцию проводят, например, в приемлемом инертном растворителе или смеси растворителей. Инертные растворители обычно не взаимодействуют с соответствующим исходным материалом формулы (IIа) или (IIIа).

Соответствующие растворители представляют собой эфирные растворители, такие как этиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, смесь двух или большего числа этих растворителей и смесь одного из этих растворителей и ароматического растворителя, такого как толуол и ксилол. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Предпочтительная приемлемая реакционная температура находится в пределах от 0 до 75°С, более предпочтительно в пределах от 10 до 35°С.

Стадии (б) и (б')

Стадию (б) или (б') реакции сочетания осуществляют в присутствии катализатора с переходным металлом. Приемлемым переходным металлом является, например, никель, палладий, платина, кобальт, марганец или медь. Эффективной солью переходного металла является, например, хлорид, бромид, иодид, гидроксид, оксид, ацетат, гидроксиацетат, пропионат, сукцинат, трифторацетат, ацетилацетонат, нитрат, цианид, сульфат, трифторметансульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат никеля(II), палладия(II), платины(II), кобальта(II), марганца(II), меди(I) или меди(II).

Предпочтительный приемлемый катализатор с переходным металлом представляет собой комплекс переходного металла или соли переходного металла и одного, двух или до четырех координационных лигандов. Катализатор с переходным металлом может быть предварительно приготовлен или он может быть генерирован in situ в реакционной смеси. Приемлемый катализатор с переходным металлом может также представлять собой переходный металл не в форме комплекса, а в своей элементной форме или соль переходного металла не в форме комплекса. Некомплексная форма переходного металла или его соль может быть нанесена на уголь, диоксид кремния, оксид алюминия или диатомовую землю.

Приемлемыми лигандами являются олефины, такие как 1,5-циклооктадиен; три(С₁-С₄алкил)амины, такие как триэтиламин и этилдиизопропиламин; N-С₁-С₄алкилпиперидины, такие как N-метилпиперидин; N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин; гетероциклические амины и диамины, такие как пиридин, N-метилимидазол, 2,2'-дипиридил, 1,10-фенантролин, у которого кольцо не замещено или замещено одним или несколькими, например двумя или тремя, С₁-С₄алкильными остатками, как, например, в коллидине; линейные и циклические простые эфиры, содержащие два или большее число, например три или четыре, атома кислорода, такие как 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, ди(этиленгликоль)диметиловый эфир и 1,2-диметоксибензол.

Особенно приемлемые лиганды представляют собой те, которые содержат один или два атома трехвалентного фосфора, например трифенилфосфин, три(орто-толил)фосфин и три(пара-толил)фосфин, три(С₁-С₈алкил)фосфины, такие как триметилфосфин, триэтилфосфин, трибутилфосфин, три(1,1-диметилэтил)фосфин, три(С₄-С₇-циклоалкил)фосфины, такие как трициклопентилфосфин и трициклогексилфосфин, три(С₁-С₆алкил)фосфиты, такие как триметилфосфит, триэтилфосфит и три(1-метилэтил)фосфит, три(С₄-С₇-циклоалкил)фосфиты, такие как трициклопентилфосфит и трициклогексилфосфит, 1,2-бис-(бифенилфосфино)этан (т.е. ДФФЭ), 1,3-бис-(бифенилфосфино)пропан (т.е. ДФФП), 1,4-бис-(бифенилфосфино)бутан (т.е. ДФФБ), 1,1'-бис-(бифенилфосфино)ферроцен (т.е. ДФФФ), 1,1'-бис-(ди-[2-пропил]фосфино)ферроцен, 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, 1,2-бис-(бифенилфосфино)бензол, 2,2'-бис-(бифенилфосфино)-1,1'-бифенил (т.е. БИФЕФ), 2,2'-бис-(бифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (т.е. ДИНАФ), бис-(2-бифенилфосфинофенил)эфир (т.е. ДФЭфос), 9,9-диметил-4,5-бис-(бифенилфосфино)ксантен (т.е. КСАНТФОС).

Соли переходных металлов дериватизируют из вышеуказанных переходных металлов.

Предпочтительными солями переходных металлов являются хлорид никеля(II), бромид никеля(II) и ацетилацетонат никеля(II). Особенно предпочтительная соль переходного металла представляет собой хлорид никеля (II).

Предпочтительными лигандами являются трифенилфосфин, 1,2-бис-(бифенилфосфино)этан (т.е. ДФФЭ), 1,3-бис-(бифенилфосфино)пропан (т.е. ДФФП), 1,1'-бис-(бифенилфосфино)ферроцен (т.е. ДФФФ). Особенно предпочтительный лиганд представляет собой 1,2-бис-(бифенилфосфино)этан (т.е. ДФФЭ).

Предпочтительными катализаторами являются дихлорбис-(трифенилфосфин)никель(II), дихлор[1,2-бис-(бифенилфосфино)этан]никель(II), дихлор[1,3-бис-(бифенилфосфино)пропан]никель(II). Особенно предпочтительный катализатор представляет собой дихлор[1,2-бис-(бифенилфосфино)этан]никель(II).

Количество используемого никелевого катализатора в предпочтительном варианте находится в пределах от 0,05 до 2 мол.% относительно исходного материала с N-защищенным тетразолом формулы (IIс), предпочтительно в пределах от 0,2 до 1,5 молярного %.

Также предпочтительными солями переходных металлов являются хлорид палладия(II), бромид палладия(II) и ацетат палладия(II). Особенно предпочтительная соль переходного металла представляет собой хлорид палладия(II).

Предпочтительными лигандами являются трифенилфосфин, 1,3-бис-(бифенилфосфино)пропан (т.е. ДФФП), 1,1'-бис-(бифенилфосфино)ферроцен (т.е. ДФФФ). Особенно предпочтительный лиганд представляет собой 1,1'-бис-(бифенилфосфино)ферроцен (т.е. ДФФФ).

Предпочтительными палладиевыми катализаторами являются дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(II), дихлор[1,3-бис-(бифенилфосфино)пропан]палладий(II) и дихлор[1,1'-бис-(бифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) или его дихлорметановый продукт присоединения. Особенно предпочтительный палладиевый катализатор представляет собой дихлор[1,1'-бис-(бифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) или его дихлорметановый продукт присоединения.

Количество используемого палладиевого катализатора в предпочтительном варианте находится в пределах от 0,01 до 1 мол.% относительно исходного материала с N-защищенным тетразолом (IIс), предпочтительно в пределах от 0,05 до 0,3 мол.%.

Реакция сочетания на стадии (б) или (б') может включать соль металла как добавку. Функция соли металла как добавки, которую используют в каталитически эффективных количествах, состоит в содействии протеканию реакции сочетания. В сравнении с реакциями сочетания с арилцинковыми реагентами применение каталитически эффективных количеств такой соли металла как добавки приводит к образованию меньшего количества отходов. Кроме того, в присутствии соли металла как добавки могут быть достигнуты более высокие значения степени превращения исходного материала (IIс). Эффективная соль металла как добавка представляет собой соль меди(I), меди(II), цинка(II), серебра(I), кадмия(II), ртути(II), алюминия(III), галлия(III), индия(III), олова(IV), титана(IV) или циркония(IV). Примерами таких солей служат соответствующие хлорид, бромид, иодид, карбонат, гидроксид, оксид, С₁-С₇алканоаты, такие как ацетат и пропионат, С₁-С₇алкоксиды, такие как метоксид и этоксид, трифторацетат, ацетилацетонат, нитрат, цианид, сульфат, трифторметансульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат и пара-толуолсульфонат.

Предпочтительными солями металлов как добавок являются соли цинка(II), такие как хлорид цинка(II) и бромид цинка(II). Особенно предпочтительная соль металла как добавка представляет собой хлорид цинка(II).

Количество используемой соли металла как добавки в предпочтительном варианте находится в пределах от 0,1 до 8 мол.% относительно исходного материала с N-защищенным тетразолом формулы (IIс), предпочтительно в пределах от 0,5 до 6 мол.%.

Заместитель Х представляет собой заместитель, который не способен существенно замещаться при комнатной температуре арилмагнийгалогенидным реагентом формулы (IIb) или (IIIb) в отсутствие катализатора с переходным металлом. Так, в частности, Х обозначает, например, атом хлора или брома. Предпочтительный заместитель Х представляет собой атом хлора.

Когда Х обозначает атом хлора, предпочтительным переходным металлом катализатора служит никель.

Когда Х обозначает атом брома, предпочтительным переходным металлом катализатора служит палладий.

Независимо от выбора катализатора реакцию проводят, например, в приемлемом инертном растворителе или смеси растворителей. Инертные растворители обычно не взаимодействуют с соответствующими исходными материалами формул (IIb), (IIIb) и (IIс).

Соответствующий растворитель для реакции представляет собой эфирный растворитель, такой как этиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, бутиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан; биполярный апротонный растворитель, такой как 1-метил-2-пирролидинон (т.е. N-МП) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)пиримидинон (т.е. ДМПМ); ароматический растворитель, такой как толуол и ксилол, или смесь двух или большего числа растворителей, выбранных из вышеприведенных групп. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Реакцию в предпочтительном варианте проводят при температуре в пределах от -10 до 60°С, предпочтительно в пределах от 10 до 35°С.

Как изложено в настоящем описании выше, объектом настоящего изобретения является способ получения защищенного 2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-карбальдегида формулы (I), что проиллюстрировано следующей схемой реакции:

включающий реакцию сочетания N-защищенного фенилтетразола (X обозначает Cl или Br; Y обозначает защищающую тетразол группу) с арилмагнийгалогенидом (Hal обозначает Cl, Br, I; R₁, R₂ обозначают С₁-С₁₀алкил или совместно С₂-С₁₀алкилен) в присутствии катализатора с переходным металлом, который находится в форме комплекса, не в форме комплекса или представляет собой нанесенный на носитель металлический никель, палладий, платину, кобальт, марганец или медь или ее соответствующую соль, и необязательно каталитически эффективного количества соли металла как добавки, такой как соль меди(I), меди(II), цинка(II), серебра(I), кадмия(II), ртути(II), алюминия(III), галлия(III), индия(III), олова(IV), титана(IV) или циркония(IV), в присутствии инертного растворителя или смеси инертных растворителей.

Аналогичным образом объектом настоящего изобретения является способ получения защищенного спирта формулы (IС), что проиллюстрировано приведенной ниже схемой реакции

включающий реакцию сочетания N-защищенного фенилтетразола (X обозначает Cl или Br; Y обозначает защищающую тетразол группу) с арилмагнийгалогенидом (Hal обозначает Cl, Br, I; R₃ обозначает защищающую гидроксил группу) в присутствии катализатора с переходным металлом, который находится в форме комплекса, не в форме комплекса или представляет собой нанесенный на носитель металлический никель, палладий, платину, кобальт, марганец или медь или ее соответствующую соль, и необязательно каталитически эффективного количества соли металла как добавки, такой как соль меди(I), меди(II), цинка(II), серебра(I), кадмия(II), ртути(II), алюминия(III), галлия(III), индия(III), олова(IV), титана(IV) или циркония(IV), в присутствии инертного растворителя или смеси инертных растворителей.

Предпочтительный Hal обозначает, например, Br.

Предпочтительные R₁ и R₂ обозначают, например, метил.

Предпочтительный R₃ обозначает, например, 2-тетрагидропиранил.

Предпочтительный Х обозначает, например, Cl.

Когда Х обозначает атом хлора, предпочтительный катализатор с переходным металлом представляет собой комплекс никеля(0) или никеля(II), например комплекс соли никеля(II), который координирован по меньшей мере одним фосфорорганическим соединением, содержащим трехвалентный фосфор. Предпочтительны комплексы никеля(II), включающие два фосфорорганических лиганда. Особенно предпочтительны комплексы никеля(II) с фосфорорганическими лигандами, которые содержат два атома трехвалентного фосфора, такие как дихлор[1,2-бис-(бифенилфосфино)этан]никель(II) (т.е. NiСl₂(ДФФЭ)). Предпочтительная соль металла как добавка представляет собой, например, соль цинка(II), такую как ZnCl₂ и ZnBr₂.

Предпочтительные растворители представляют собой эфирные растворители, особенно тетрагидрофуран.

Когда Х обозначает атом хлора, в представленном выше способе соединения формулы (I) могут быть получены без соли металла как добавки (например, ZnCl₂), т.е. с катализом реакции сочетания только никелевым катализатором.

Когда Х обозначает атом брома, предпочтительный катализатор с переходным металлом представляет собой палладиевый комплекс, например комплекс палладия(0) или комплекс соли палладия(II) с по меньшей мере одним фосфорорганическим соединением, содержащим трехвалентный фосфор. Предпочтительны комплексы палладия(II), включающие два фосфорорганических лиганда. Особенно предпочтительны комплексы палладия(II) с фосфорорганическими лигандами, которые содержат два атома трехвалентного фосфора, такие как дихлор[1,1'-бис-(бифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (т.е. РdСl₂(ДФФФ)) или его дихлорметановый продукт присоединения.

Предпочтительная соль металла как добавка представляет собой, например, соль цинка(II), такую как ZnCl₂ и ZnBr₂.

По одному из объектов настоящего изобретения другой вариант выполнения настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I)

в которой Y обозначает защищающую тетразол группу, a R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают С₁-С₁₀алкил или R₁ и R₂ совместно образуют С₂-С₁₀алкилен; включающий (а) реакцию соединения формулы (IIа)

в которой Hal обозначает атом хлора, брома или иода, с активной формой магния в соответствующем растворителе; (б) реакцию полученного арилмагнийгалогенидного соединения формулы (IIb)

в присутствии катализатора с переходным металлом с соединением формулы (IIс)

в которой Х обозначает атом хлора, в отсутствие соли металла как добавки и, если необходимо, выделение полученного соединения формулы (I).

И тем не менее другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (IС)

в которой Y обозначает защищающую тетразол группу, а R₃ обозначает защищающую гидроксил группу; включающий (а') реакцию соединения формулы (IIIа)

в которой Hal обозначает атом хлора, брома или иода, с активной формой магния в соответствующем растворителе; (б') реакцию полученного арилмагнийгалогенидного соединения формулы (IIIb)

в присутствии катализатора с переходным металлом с соединением формулы (IIс)

в которой Х обозначает атом хлора, в отсутствие соли металла как добавки и, если необходимо, выделение полученного соединения формулы (IС).

Еще одним вариантом выполнения настоящего изобретения является реакционная стадия соответственно (б) или (б'), т.е. особая реакция соединения формулы соответственно (IIb) или (IIIb) с соединением формулы (IIс), в которой Х обозначает атом хлора. В ходе проведения этой реакции для получения соединения формулы соответственно (I) или (IС) нет необходимости, что неожиданно, во введении каталитически эффективного количества соли металла как добавки.

В случае, в котором как соль переходного металла, так и соль металла как добавку не включают, сколько-нибудь значительного количества соединения формулы соответственно (I) или (IС) из исходного материала формулы (IIс), в которой Х обозначает атом хлора, не получают.

Стадия выделения

Выделение соединения формулы (I) или (IС) осуществляют в соответствии с обычными методами выделения, такими как кристаллизация полученного соединения формулы (I) или (IС) из реакционной смеси, при желании или необходимости после обработки, преимущественно экстракцией или хроматографией реакционной смеси, или по любым сочетаниям методов.

Стадия (в)

Для этой цели защитные группы у полученного соединения формулы (I) или (IС) стадии соответственно (б) или (б') удаляют последовательно или в одну стадию в условиях гидролиза, предпочтительно в присутствии кислоты Бренстеда.

Стадию (в) осуществляют, например, растворением соединения формулы (I) или (IС) в воде или смеси воды и соответствующего органического растворителя и последующей обработкой кислотой предпочтительно при повышенной температуре.

Соответствующие органические растворители представляют собой простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бутиловый эфир, нитрилы, такие как ацетонитрил, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, изопропилацетат, толуол, ксилол, уксусную кислоту или муравьиную кислоту. Предпочтительными растворителями являются метанол и этанол.

Приемлемыми кислотами являются кислоты Бренстеда, такие как серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, а также нанесенные на полимеры кислоты Бренстеда (например, кислые ионообменные смолы).

Предпочтительными кислотами являются серная кислота и соляная кислота.

Используемое количество кислоты в предпочтительном варианте находится в пределах от 0,05 до 2,0 экв. относительно соединения формулы (I) или (IС), более предпочтительно в пределах от 0,1 до 1,2 экв.

Реакцию проводят при температуре в пределах от 0°С до точки кипения растворителя, предпочтительно в пределах от 25 до 70°С.

Выделение соединения формулы (IА) или (IВ) осуществляют в соответствии с обычными методами выделения, такими как кристаллизация соединения формулы (IА) или (IВ) из реакционной смеси и, если желательно или необходимо, после обработки, преимущественно экстракцией или хроматографией реакционной смеси, или по любым сочетаниям методов. Так, например, кристаллизацию продукта осуществляют отгонкой всего или части органического растворителя, добавлением воды, охлаждением смеси или сочетанием этих технических приемов.

Некоторые исходные материалы формул (IIа) и (IIIа) в данной области техники известны и могут быть получены в соответствии с методами, хорошо известными в данной области техники. Так, например, соединение формулы (IIа) может быть получено обычной катализируемой кислотой ацетализацией 4-галобензальдегида в присутствии спирта или диола. В частности, получение соединения формулы (IIа) с Hal, обозначающим атом брома, и R₁ и R₂, обозначающими метил, изложено в Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 4280. Соответствующее соединение с R₁ и R₂, обозначающими этил, может быть получено в этаноле в присутствии триэтилортоформиата и кислотного катализатора. Соединение формулы (IIIа) может быть получено, например, обычной катализируемой кислотой реакцией 4-галобензилового спирта с подходящим алкилирующим агентом, таким как 3,4-дигидро-2Н-пиран. Так, например, получение соединения формулы (IIIа), в которой Hal обозначает атом брома, а R₃ обозначает тетрагидропиран-2-ил, изложено в Tetrahedron, 1983, 39, 2531.

Некоторые исходные материалы формулы (IIс) с разными защитными группами Y в данной области техники известны. Некоторые примеры получения приведены в ЕР 788487.

Изобретение, описанное выше, иллюстрируют следующие примеры, однако их не следует рассматривать как ограничивающие в какой-либо степени его объем, например, конкретными реакционными условиями.

Пример 1

Получение 5-(4'-[1,3]диоксан-2-илбифенил-2-ил)-2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразола

К магниевой стружке (0,882 г) в безводных условиях добавляют 12 мл раствора 2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксана (8,02 г; 33 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (33 мл). Эту смесь нагревают до примерно 50°С и добавляют пять капель 1,2-дибромэтана. После начала реакции смесь нагревают до температуры кипения и в течение 40 мин, добавляют оставшийся раствор 2-(4-бромфенил)-[1,3]диоксана. Далее приготовленную смесь перемешивают при 60°С в течение одного часа и, наконец, ей дают остыть до комнатной температуры. В соответствии с титрованием концентрация 4-([1,3]диоксан-2-ил)фенилмагнийбромида в растворе над избытком магниевой стружки составляет 0,50 М.

В другой колбе дихлор[1,3-бис-(бифенилфосфино)пропан]никель(II) (0,022 г; 0,04 ммоля) суспендируют в трет-бутилметиловом эфире (3 мл) и охлаждают до примерно 0°С, после чего добавляют 0,5 М раствора хлорида цинка в тетрагидрофуране (0,40 мл; 0,20 ммоля) и раствора 5-(2-хлорфенил)-2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразола (1,20 г; 4,0 ммоля) в трет-бутилметиловом эфире (1,2 мл). В интенсивно перемешиваемую образовавшуюся суспензию при примерно 0°С в течение одного часа добавляют 9,6 мл вышеупомянутого 0,5 М раствора 4-([1,3]диоксан-2-ил)фенилмагнийбромида (4,8 ммоля). Полученному темно-коричневому раствору дают нагреться и в дальнейшем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Эту смесь охлаждают до примерно 0°С, гасят реакцию 10 мл 3,8%-ного раствора аммонийхлорида в воде и разбавляют этилацетатом (25 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (25 мл). Объединенные органические фазы промывают 0,5 М раствором гидроксида натрия в воде (10 мл) и 10%-ным раствором хлорида натрия в воде (10 мл). Объединенные органические фазы выпаривают под вакуумом. Раствор полученного бледно-зеленого твердого вещества в небольшом количестве этилацетата фильтруют и выпаривают. Полученный бледно-зеленый твердый продукт очищают хроматографией в колонке на силикагеле, элюируя смесью 1:10 трет-бутилметилового эфира и толуола с получением в виде бесцветных кристаллов 5-(4'-[1,3]диоксан-2-илбифенил-2-ил)-2-(1-метил-1-фенилэтил)-2Н-тетразола.

¹Н-ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): 1,47-1,52 (m, 1H), 2,01 (s, 6H), 2,02-2,07 (m, 1H), 3,96-4,02 (m, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 5H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,78-7,80 (m, 1H).

Диапазон плавления 102-106°С.

Пример 2

Получение 5-(4'-диэтоксиметилбифенил-2-ил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-тетразола

К магниевой стружке (2,92 г) в безводных условиях добавляют одну пятую раствора 1-бром-4-(диэтоксиметил)бензола (25,9 г; 100 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (80 мл). Эту смесь нагревают до примерно 40°С и добавляют 1,2-дибромэтана (0,09 мл; 1,0 ммоля). После начала реакции в течение одного часа добавляют оставшийся раствор 1 -бром-4-(диэтоксиметил)бензола. Приготовленную смесь в дальнейшем перемешивают при 40°С в течение двух часов и при комнатной температуре в течение 30 мин и, наконец, разбавляют добавлением безводного тетрагидрофурана (25 мл). В соответствии с титрованием концентрация 4-(диэтоксиметил)фенилмагнийбромида в растворе над избытком магниевой стружки составляет 0,46 М.

В другой колбе дихлор[1,3-бис-(бифенилфосфино)пропан]никель(II) (0,027 г; 0,05 ммоля) суспендируют в трет-бутилметиловом эфире (3,8 мл) и охлаждают до примерно 0°С, после чего добавляют 0,5 М раствора хлорида цинка в тетрагидрофуране (0,50 мл; 0,25 ммоля) и раствора смеси 5-(2-хлорфенил)-2-(тетрагидропиран-2-ил)-2Н-тетразола и 5-(2-хлорфенил)-1-(т