Антитела к ox40l и способы их применения

Антитела к ox40l и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По этой заявке испрашивается приоритет в 35 USC § 119 для предварительной заявки США № 60/751377, зарегистрированной 16 декабря 2005, полное содержание которой приведено здесь в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в основном относится к областям молекулярной биологии. Более конкретно, изобретение относится к антителам к OX40L и их применениям.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лиганд OX40 человека (OX40L), мембраносвязанный представитель суперсемейства фактора некроза опухолей, преимущественно экспрессируется на активированных антигенпрезентирующих клетках, таких как дендритные клетки, и в меньшей степени B-клетках. Смотри Sugamura, K et al., Nature Reviews Immunology 4:420 (2004); Weinberg AD, Trends Immunol. 23(2):102 (2002). OX40L, также известный как рецептор ACT-4, TNF4 человека, GP34 и CD134L, связывается с рецептором OX40 (OX40), который также называется CD134, ACT-4, антиген CD134, антиген ACT35 и TNR4 человека. OX40 является белком активации T-клеток, который экспрессируется вслед за связыванием T-клеточного рецептора (TCR). Связывание CD40 активированными антигенпрезентирующими клетками повышает экспрессию OX40L. Связывание OX40 посредством OX40L является костимулирующим для эффекторных T-клеток, и костимуляция активирует выработку цитокинов клетками T-хелперами 1 и T-хелперами 2. Взаимодействия OX40-OX40L также важны для образования T-клеток памяти, они содействуют выживанию эффекторных T-клеток после примирования антигена. Блокирование OX40L in vivo снижало тяжесть ревматоидного артрита, экспериментального аутоиммунного заболевания (EAE), острого заболевания «трансплантат против хозяина» (GVHD), воспалительного заболевания кишечника, экспериментального лейшманиоза и индуцированного коллагеном артрита у модельных животных. Смотри Sugamura, K et al., Nature Reviews Immunology 4:420 (2004); Weinberg AD, Trends Immunol. 23(2):102 (2002).

Анти-OX40L и антитела, распознающие OX40L, упомянуты, например, в WO 95/12673; WO 95/21915; WO 99/15200; Baum, P.R., et al., EMBO J. 13 (1994) 3992-4001; Imura, A., et al., Blood 89 (1997) 2951-2958; Imura, A., et al., J. Exp. Med. 183 (1996) 2185-2195; Kjaergaard, J., et al., J. Immunol. 167 (2001) 6669-6677; Lane, P., J. Exp. Med. 191 (2000) 201-206; Mallett, S., and Barclay, A.N., Immunol. Today 12 (1991) 220-223; Mallett, S., et al., EMBO J. 9 (1990) 1063-1068; Ndhlovu, L.C., et al., J. Immunol. 167 (2001) 2991-2999; Oyhshima, Y., et al., J. Immunol. 159 (1997) 3838-3848; Rogers, P.R., et al., Immunity 15 (2001) 445-455; Stüber, E., and Strober, W., J. Exp. Med. 183 (1996) 979-989; Stüber, E., et al., Gastroenterology 115 (1998) 1205-1215; Takahashi, &., et al., J. Virol. 75 (2001) 6748-6757; Takasawa, N., et al., Jpn. J. Cancer Res. 92 (2001) 377-382; Taylor, L., and Schwarz, H., J. Immunol. Meth. 255 (2001) 67-72; Weinberg, A.D., et al., Nature Medicine 2 (1996) 183-189; Weinberg, A.D., et al., Semin. Immunol. 10 (1998) 471-480; Weinberg, A.D., Trends Immunol. 23 (202) 102-109; Wu, T., et al., Transplant. Proc. 33 (2001) 217-218; Higgins, L.M., et al., J.Immunol. 162 (1999) 486-493; Yoshioka, T., et al., Eur. J. Immunol. 30 (2000) 2815-2823; и Wang, Q., et al. Tissue Antigens 64:566-574 (2004). Мышиные антитела к OX40L человека коммерчески доступны от MBL International Corp. (TAG-34) и R and D Corp (клоны 159403 и 159408).

Ясно, что сохраняется потребность в средствах, которые обладают клиническими характеристиками, которые оптимальны для разработки этих средств в качестве терапевтических средств. Описанное здесь изобретение отвечает этой потребности и обладает другими преимуществами.

Все цитированные здесь ссылки, включая патентные заявки и публикации, приведены в качестве ссылки в полном объеме.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение частично основано на идентификации множества веществ, связывающихся с OX40L (таких как антитела и их фрагменты). OX40L представляет собой важную и предпочтительную мишень для терапии, и изобретение относится к композициям и способам на основе связывания OX40L. Вещества по изобретению, связывающиеся с OX40L, как описано в данном описании, являются важными терапевтическими и диагностическими средствами для применения при воздействии на патологические состояния, связанные с экспрессией и/или активностью путей с участием OX40L-рецептора OX40. Таким образом, изобретение относится к способам, композициям, наборам и изделиям, относящимся к связыванию OX40L.

В одном из аспектов изобретение относится к выделенному антителу к OX40L, где полноразмерная форма IgG антитела специфически связывается с OX40L человека с аффинностью связывания приблизительно 10 нМ или лучше. Как общепринято в данной области, аффинность связывания лиганда со своим рецептором можно определить с использованием любого из множества анализов и выразить в терминах множества количественных величин. Таким образом, в одном из вариантов осуществления аффинность связывания выражается как величины Kd и отражает собственную аффинность связывания (например, с минимизированными эффектами авидности). Как правило, и предпочтительно, аффинность связывания измеряют in vitro, или в бесклеточной, или связанной с клетками системе. Любое количество анализов, известных в данной области, включая анализы, описанные здесь, можно применять для получения измерений аффинности связывания, включая, например, Biacore, радиоиммунный анализ (RIA) и ELISA.

В одном из аспектов изобретение относится к выделенному антителу, которое связывается с областью OX40L, связывающейся с рецептором OX40. В некоторых вариантах осуществления выделенное антитело связывается с полипептидом, содержащим внеклеточный домен OX40L человека или состоящим из него.

В одном из аспектов изобретение относится к выделенному антителу к OX40L, которое конкурирует с рецептором OX40 за связывание с OX40L.

В одном из аспектов изобретение относится к выделенному антителу к OX40L, которое ингибирует, снижает и/или блокирует активность OX40L.

В одном из аспектов изобретение относится к антителе к OX40L, которое ингибирует, снижает и/или блокирует пролиферацию T-клеток.

В одном из аспектов изобретение относится к антителу к OX40L, которое ингибирует, снижает и/или блокирует выживаемость активированных T-клеток.

В одном из аспектов изобретение относится к антителу к OX40L, которое ингибирует, снижает и/или блокирует секрецию IL-2 T-клетками памяти.

В одном из аспектов изобретение относится к антителу к OX40L, содержащему, по меньшей мере, одну, две, три, четыре, пять и/или шесть последовательностей гипервариабельной области (HVR), выбранных из группы, состоящей из: RSSQSIVHGNGNTYLE (SEQ ID NO:1), RSSQSPVHSNGNTYLH (SEQ ID NO:2), RVSNRFS (SEQ ID NO:3), KVSNRFS (SEQ ID NO:4), FQGSHVPYT (SEQ ID NO:5), SQSTHIPWT (SEQ ID NO 6), SYWLN (SEQ ID NO:7), SYWMH (SEQ ID NO:8), MIDPSDSETHYNQVFKD (SEQ ID NO:9), EIDPSNGRTNYNEKFKS (SEQ ID NO:10), GRGNFYGGSHAMEY (SEQ ID NO:11) и ERSPRYFDV (SEQ ID NO:12).

В одном из аспектов изобретение относится к антителу к OX40L, содержащему, по меньшей мере, одну, две, три, четыре, пять и/или шесть последовательностей гипервариабельной области (HVR), выбранных из группы, состоящей из: (a) HVR-L1, содержащей последовательность RSSQSIVHGNGNTYLE (SEQ ID NO:1) или RSSQSPVHSNGNTYLH (SEQ ID NO:2); (b) HVR-L2, содержащей последовательность RVSNRFS (SEQ ID NO:3) или KVSNRFS (SEQ ID NO:4); (c) HVR-L3, содержащей последовательность FQGSHVPYT (SEQ ID NO:5) или SQSTHIPWT (SEQ ID NO:6); (d) HVR-H1, содержащей последовательность SYWLN (SEQ ID NO:7) или SYWMH (SEQ ID NO:8); (e) HVR-H2, содержащей последовательность MIDPSDSETHYNQVFKD (SEQ ID NO:9) или EIDPSNGRTNYNEKFKS (SEQ ID NO:10); и (f) HVR-H3, содержащей последовательность GRGNFYGGSHAMEY (SEQ ID NO:11) или ERSPRYFDV (SEQ ID NO:12).

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит вариабельный домен легкой цепи, обладающий последовательностью:

и содержит вариабельный домен тяжелой цепи, обладающий последовательностью:

В одном из аспектов изобретение относится к антителу к OX40L, содержащему, по меньшей мере, одну, две, три, четыре, пять и/или шесть последовательностей гипервариабельной области (HVR), выбранных из группы, состоящей из: (a) HVR-L1, содержащей последовательность RSSQSIVHGNGNTYLE (SEQ ID NO:1), или HVR-L1, содержащей последовательность RSSQSPVHSNGNTYLH (SEQ ID NO:2); (b) HVR-L2, содержащей последовательность RVSNRFS (SEQ ID NO:3), или HVR-L2, содержащей последовательность KVSNRFS (SEQ ID NO:4); (c) HVR-L3, содержащей последовательность FQGSHVPYT (SEQ ID NO:5), или HVR-L3, содержащей последовательность SQSTHIPWT (SEQ ID NO:6); (d) HVR-H1, содержащей последовательность SYWLN (SEQ ID NO:7), или HVR-H1, содержащей последовательность SYWMH (SEQ ID NO:8); (e) HVR-H2, содержащей последовательность MIDPSDSETHYNQVFKD (SEQ ID NO:9), или HVR-H2, содержащей последовательность EIDPSNGRTNYNEKFKS (SEQ ID NO:10); и (f) HVR-H3, содержащей последовательность GRGNFYGGSHAMEY (SEQ ID NO:11), или HVR-H3, содержащей последовательность ERSPRYFDV (SEQ ID NO:12).

В одном из аспектов изобретение относится к антителу к OX40L, содержащему, по меньшей мере, одну, две, три, четыре, пять и/или шесть последовательностей гипервариабельной области (HVR), выбранных из группы, состоящей из: (a) HVR-L1, содержащей последовательность RSSQSIVHGNGNTYLE (SEQ ID NO:1); (b) HVR-L2, содержащей последовательность RVSNRFS (SEQ ID NO:3); (c) HVR-L3, содержащей последовательность FQGSHVPYT (SEQ ID NO:5); (d) HVR-H1, содержащей последовательность SYWLN (SEQ ID NO:7); (e) HVR-H2, содержащей последовательность MIDPSDSETHYNQVFKD (SEQ ID NO:9); и (f) HVR-H3, содержащей последовательность GRGNFYGGSHAMEY (SEQ ID NO:11).

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит легкую цепь, содержащую, по меньшей мере, одну, по меньшей мере, две или все три последовательности HVR, выбранные из группы, состоящей из RSSQSIVHGNGNTYLE (SEQ ID NO:1), RVSNRFS (SEQ ID NO:3) и FQGSHVPYT (SEQ ID NO:5). В одном из вариантов осуществления антитела содержат легкую цепь HVR-L1, обладающую аминокислотной последовательностью RSSQSIVHGNGNTYLE (SEQ ID NO:1). В одном из вариантов осуществления антитело содержит легкую цепь HVR-L2, обладающую аминокислотной последовательностью RVSNRFS (SEQ ID NO:3). В одном из вариантов осуществления антитело содержит легкую цепь HVR-L3, обладающую аминокислотной последовательностью FQGSHVPYT (SEQ ID NO:5). В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит тяжелую цепь, содержащую, по меньшей мере, одну, по меньшей мере, две или все три последовательности HVR, выбранные из группы, состоящей из SYWLN (SEQ ID NO:7), MIDPSDSETHYNQVFKD (SEQ ID NO:9) и GRGNFYGGSHAMEY (SEQ ID NO:11). В одном из вариантов осуществления антитело содержит тяжелую цепь HVR-H1, обладающую аминокислотной последовательностью SYWLN (SEQ ID NO:7). В одном из вариантов осуществления антитело содержит тяжелую цепь HVR-H2, обладающую аминокислотной последовательностью MIDPSDSETHYNQVFKD (SEQ ID NO:9). В одном из вариантов осуществления антитело содержит тяжелую цепь HVR-H3, обладающую аминокислотной последовательностью GRGNFYGGSHAMEY (SEQ ID NO:11). В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит тяжелую цепь, содержащую, по меньшей мере, одну, по меньшей мере, две или все три последовательности HVR, выбранные из группы, состоящей из SYWLN (SEQ ID NO:7), MIDPSDSETHYNQVFKD (SEQ ID NO:9) и GRGNFYGGSHAMEY (SEQ ID NO:11), и легкую цепь, содержащую, по меньшей мере, одну, по меньшей мере, две или все три последовательности HVR, выбранные из группы, состоящей из RSSQSIVHGNGNTYLE (SEQ ID NO:1), RVSNRFS (SEQ ID NO:3) и FQGSHVPYT (SEQ ID NO:5).

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит вариабельный домен легкой цепи, обладающий последовательностью:

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит вариабельный домен тяжелой цепи, обладающий последовательностью:

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит вариабельный домен легкой цепи, обладающий последовательностью:

и содержит вариабельный домен тяжелой цепи, обладающий последовательностью:

В одном из аспектов изобретение относится к антителу к OX40L, содержащему, по меньшей мере, одну, две, три, четыре, пять и/или шесть последовательностей гипервариабельной области (HVR), выбранных из группы, состоящей из: (a) HVR-L1, содержащей последовательность RSSQSPVHSNGNTYLH (SEQ ID NO:2); (b) HVR-L2, содержащей последовательность KVSNRFS (SEQ ID NO:4); (c) HVR-L3, содержащей последовательность SQSTHIPWT (SEQ ID NO:6); (d) HVR-H1, содержащей последовательность SYWMH (SEQ ID NO:8); (e) HVR-H2, содержащей последовательность EIDPSNGRTNYNEKFKS (SEQ ID NO:10); и (f) HVR-H3, содержащей последовательность ERSPRYFDV (SEQ ID NO:12).

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит легкую цепь, содержащую, по меньшей мере, одну, по меньшей мере, две или все три последовательности HVR, выбранные из группы, состоящей из RSSQSPVHSNGNTYLH (SEQ ID NO:2), KVSNRFS (SEQ ID NO:4) и SQSTHIPWT (SEQ ID NO:6). В одном из вариантов осуществления антитело содержит легкую цепь HVR-L1, обладающую аминокислотной последовательностью RSSQSPVHSNGNTYLH (SEQ ID NO:2). В одном из вариантов осуществления антитело содержит легкую цепь HVR-L2, обладающую аминокислотной последовательностью KVSNRFS (SEQ ID NO:4). В одном из вариантов осуществления антитело содержит легкую цепь HVR-L3, обладающую аминокислотной последовательностью SQSTHIPWT (SEQ ID NO:6). В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит тяжелую цепь, содержащую, по меньшей мере, одну, по меньшей мере, две или все три последовательности HVR, выбранные из группы, состоящей из SYWMH (SEQ ID NO:8), EIDPSNGRTNYNEKFKS (SEQ ID NO:10) и ERSPRYFDV (SEQ ID NO:12). В одном из вариантов осуществления антитело содержит тяжелую цепь HVR-H1, обладающую аминокислотной последовательностью SYWMH (SEQ ID NO:8). В одном из вариантов осуществления антитело содержит тяжелую цепь HVR-H2, обладающую аминокислотной последовательностью EIDPSNGRTNYNEKFKS (SEQ ID NO:10). В одном из вариантов осуществления антитело содержит тяжелую цепь HVR-H3, обладающую аминокислотной последовательностью ERSPRYFDV (SEQ ID NO:12). В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит тяжелую цепь, содержащую, по меньшей мере, одну, по меньшей мере, две или все три последовательности HVR, выбранные из группы, состоящей из SYWMH (SEQ ID NO:8), EIDPSNGRTNYNEKFKS (SEQ ID NO:10) и ERSPRYFDV (SEQ ID NO:12), и легкую цепь, содержащую, по меньшей мере, одну, по меньшей мере, две или все три последовательности HVR, выбранные из группы, состоящей из RSSQSPVHSNGNTYLH (SEQ ID NO:2), KVSNRFS (SEQ ID NO:4) и SQSTHIPWT (SEQ ID NO:6).

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит вариабельный домен легкой цепи, обладающий последовательностью:

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит вариабельный домен тяжелой цепи, обладающий последовательностью:

В одном из вариантов осуществления антитело по изобретению содержит вариабельный домен легкой цепи, обладающий последовательностью:

и содержит вариабельный домен тяжелой цепи, обладающий последовательностью:

Как известно в данной области и как описано с дополнительными подробностями ниже, положение аминокислот/определение границ гипервариабельной области антитела может варьироваться в зависимости от контекста, и в данной области известны разные определения (как описано ниже). Некоторые положения внутри вариабельного домена можно рассматривать как гибридные гипервариабельные положения в том отношении, что эти положения можно считать расположенными внутри гипервариабельной области, исходя из одного набора критериев, в то время как их будут считать расположенными за пределами гипервариабельной области, исходя из другого набора критериев. Одно или несколько из этих положений можно также обнаружить в расширенных гипервариабельных областях (как далее определено ниже).

В некоторых вариантах осуществления антитело является моноклональным антителом. В некоторых вариантах осуществления антитело является поликлональным антителом. В некоторых вариантах осуществления антитело выбрано из группы, состоящей из химерного антитела, аффинно-зрелого антитела, гуманизированного антитела и человеческого антитела. В некоторых вариантах осуществления антитело является фрагментом антитела. В некоторых вариантах осуществления антитело является Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')₂ или scFv.

В одном из вариантов осуществления антитело является химерным антителом, например антителом, содержащим антигенсвязывающие последовательности из не являющегося человеком донора, привитые на гетерологичную не принадлежащую человеку, человеческую или гуманизированную последовательность (например, последовательности каркасного и/или константного домена). В одном из вариантов осуществления не являющийся человеком донор является мышью. В одном из вариантов осуществления антигенсвязывающая последовательность является синтетической, например, получаемой мутагенезом (например, скринингом с помощью фагового дисплея и т.п.). В одном из вариантов осуществления химерное антитело по изобретению обладает мышиными V-областями и человеческой C-областью. В одном из вариантов осуществления мышиная V-область легкой цепи слита с человеческой легкой цепью каппа. В одном из вариантов осуществления мышиная V-область тяжелой цепи слита с человеческой C-областью IgG1.

Гуманизированные антитела по изобретению включают антитела, которые обладают аминокислотными заменами в FR и вариантами аффинного созревания с заменами в привитых CDR. Замещенные аминокислоты в CDR или FR не ограничены аминокислотами, присутствующими в антителах донора или реципиента. В других вариантах осуществления антитела по изобретению дополнительно содержат замены аминокислотных остатков в Fc-области, что приводит к улучшению эффекторной функции, включая усиление функции CDC и/или ADCC, и киллинга B-клеток. Другие антитела по изобретению включают антитела, обладающие специфическими заменами, которые улучшают стабильность. В других вариантах осуществления антитела по изобретению содержат замены аминокислотных остатков в Fc-области, что приводит к ослаблению эффекторной функции, например ослаблению функции CDC и/или ADCC и/или ослаблению киллинга B-клеток. В некоторых вариантах осуществления антитела по изобретению характеризуются снижением связывания (таким как отсутствие связывания) с фактором комплемента человека C1q и/или Fc-рецептором человека на естественных киллерных (NK) клетках. В некоторых вариантах осуществления антитела по изобретению характеризуются снижением связывания (таким как отсутствие связывания) с FcγRI, FcγRIIA и/или FcγRIIIA человека. В некоторых вариантах осуществления антитела по изобретению принадлежат к классу IgG (например, IgG1 или IgG4) и содержат, по меньшей мере, одну мутацию в E233, L234, G236, D265, D270, N297, E318, K320, K322, A327, A330, P331 и/или P329 (нумерация согласно индексу EU). В некоторых вариантах осуществления антитела содержат мутацию L234A/L235A или D265A/N297A.

В одном из аспектов изобретение относится к полипептидам анти-OX40L, содержащим любую из представленных здесь антигенсвязывающих последовательностей, где полипептиды анти-OX40L специфически связываются с OX40L.

В одном из аспектов изобретение относится к иммуноконъюгату (взаимозаменяемо обозначенному как «конъюгат антител с лекарственным средством» или «ADC»), содержащему любое из описанных здесь антител к OX40L, конъюгированных с веществом, таким как лекарственное средство.

Антитела по изобретению связываются (в некоторых вариантах осуществления специфически связываются) с OX40L и, в некоторых вариантах осуществления, могут модулировать один или несколько аспектов эффектов, связанных с OX40L, включая в качестве неограничивающих примеров активацию OX40L, молекулярную передачу сигнала в направлении от OX40L, активацию рецептора OX40, молекулярную передачу сигнала в направлении от рецептора OX40, нарушение связывания рецептора OX40 с OX40L, мультимеризацию OX40L и/или нарушение любого биологически важного биологического пути с участием OX40L и/или рецептора OX40, и/или лечение, и/или профилактику иммунного расстройства (такого как астма, атопический дерматит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, болезнь «трансплантат против хозяина» (GVHD) и/или системная красная волчанка); и/или лечение или профилактику расстройства, связанного с экспрессией и/или активностью OX40L (такой как повышение экспрессии и/или активности OX40L). В некоторых вариантах осуществления антитело по изобретению специфически связывается с OX40L. В некоторых вариантах осуществления антитело специфически связывается с областью связывания OX40L рецептора OX40. В некоторых вариантах осуществления выделенное антитело связывается с полипептидом, содержащим внеклеточный домен OX40L человека, состоящим из него или состоящим из него по существу. В некоторых вариантах осуществления антитело специфически связывается с OX40L с Kd приблизительно 1 нМ или сильнее. В некоторых вариантах осуществления антитело специфически связывается с OX40L с Kd приблизительно 10 нМ или сильнее. В некоторых вариантах осуществления антитело по изобретению снижает, ингибирует и/или блокирует активность OX40L in vivo и/или in vitro. В некоторых вариантах осуществления антитело конкурирует с OX40L за связывание с рецептором OX40 (снижает и/или блокирует связывание рецептора OX40 с OX40L).

В одном из аспектов изобретение относится к применению антитела по изобретению для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения расстройства, такого как иммунное расстройство. В некоторых вариантах осуществления расстройство является аутоиммунным расстройством. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой астму, атопический дерматит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, GVHD и/или системную красную волчанку. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой заболевание, связанное с вирусом, бактериями или другим инфекционным агентом, например вызванную вирусом иммунопатологию, например патологию, вызванную инфекцией вирусами гриппа или RSV, или родственными вирусами, например, в легком. Смотри в основном US2005/0069548 A1. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой артрит (острый и хронический ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит и стадии, такие как ревматоидный синовиит, подагра или подагрический артрит, острый иммунологический артрит, хронический воспалительный артрит, дегенеративный артрит, индуцированный коллагеном артрит II типа, инфекционный артрит, артрит Лайма, пролиферативный артрит, псориатический артрит, болезнь Стилла, вертебральный артрит, остеоартрит, хронический проградиентный артрит, деформирующий артрит, первичный хронический полиартрит, реактивный артрит, менопаузальный артрит, артрит вследствие снижения выработки эстрогенов и анкилозирующий спондилит/ревматоидный спондилит), аутоиммунное лимфопролиферативное заболевание, воспалительные гиперпролиферативные заболевания кожи, псориаз, такой как бляшковый псориаз, каплевидный псориаз, пустулезный псориаз и псориаз ногтей, атопию, включая атопические заболевания, такие как сенная лихорадка и синдром Джоба, дерматит, включая контактный дерматит, хронический контактный дерматит, эксфолиативный дерматит, аллергический дерматит, аллергический контактный дерматит, сыпь, герпетиформный дерматит, монетовидный дерматит, себорейный дерматит, неспецифический дерматит, первичный раздражающий контактный дерматит и атопический дерматит, x-сцепленный гипер-IgM-синдром, аллергические внутриглазные воспалительные заболевания, крапивницу, такую как хроническая аллергическая крапивница и хроническая идиопатическая крапивница, включая хроническую аутоиммунную крапивницу, миозит, полимиозит/дерматомиозит, ювенильный дерматомиозит, токсический эпидермальный некролиз, склеродермию (в том числе системную склеродермию), склероз, такой как системный склероз, рассеянный склероз (MS), такой как спинооптический MS, первично-прогрессирующий MS (PPMS) и рецидивирующий ремитирующий MS (RRMS), прогрессирующий системный склероз, атеросклероз, артериосклероз, множественный склероз, атаксический склероз, оптический нейромиелит (NMO), воспалительное заболевание кишечника (IBD) (например, болезнь Крона, опосредуемые иммунной системой заболевания желудочно-кишечного тракта, воспаление желудочно-кишечного тракта, колит, такой как язвенный колит, colitis ulcerosa, микроскопический колит, коллагенозный колит, полипозный колит, некротизирующий энтероколит и трансмуральный колит, и аутоиммунное воспалительное заболевание кишечника), воспаление кишечника, гангренозную пиодермию, узловатую эритему, первичный склерозирующий холангит, респираторный дистресс-синдром, включая респираторный дистресс-синдром взрослых или острый (ARDS), менингит, воспаление всей или части сосудистой оболочки глаза, воспаление радужной оболочки глаза, хориоидит, аутоиммунное гематологическое расстройство, болезнь «трансплантат против хозяина», ангионевротический отек, такой как наследственный ангионевротический отек, повреждение черепного нерва как при менингите, герпес беременных, пемфигоид беременных, мошоночный зуд, аутоиммунное преждевременное нарушение овуляции, внезапную потерю слуха вследствие аутоиммунного состояния, опосредуемые IgE заболевания, такие как анафилаксия, и аллергический и атопический ринит, энцефалит, такой как энцефалит Расмуссена и лимбический энцефалит, и/или энцефалит ствола головного мозга, увеит, такой как передний увеит, острый передний увеит, гранулематозный увеит, негранулематозный увеит, факоантигенный увеит, задний увеит или аутоиммунный увеит, гломерулонефрит (GN) с нефротическим синдромом и без него, такой как острый или хронический гломерулонефрит, такой как первичный GN, опосредуемый иммунной системой GN, мембранозный GN (мембранозная нефропатия), идиопатический мембранозный GN или идиопатическая мембранозная нефропатия, мембранный или мембранозно-пролиферативный GN (MPGN), включая I тип и II тип, и быстро прогрессирующий GN, пролиферативный нефрит, аутоиммунную полигландулярную эндокринную недостаточность, баланит, включая ограниченный плазмоклеточный баланит, баланопостит, кольцевидную эритему, стойкую дисхромическую эритему, мультиформную эритему, кольцевидную гранулему, блестящий лишай, склеротический и атрофический лишай, простой хронический лишай, спинулезный лишай, плоский лишай, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический гиперкератоз, предраковый кератоз, гангренозную пиодерму, аллергические состояния и ответы, пищевые аллергии, лекарственные аллергии, аллергии на укусы насекомых, редкие аллергические расстройства, такие как мастоцитоз, аллергическую реакцию, экзему, включая аллергическую или атопическую экзему, астеатотическую экзему, дисгидротическую экзему и везикулярную ладонно-подошвенную экзему, астму, такую как asthma bronchiale, бронхиальная астма и аутоиммунная астма, аллергическая астма и детская астма, состояния, в которые вовлечена инфильтрация T-клеток и хронические воспалительные ответы, иммунные реакции против чужеродных антигенов, таких как фетальные группы крови A-B-O в процессе беременности, хроническое воспалительное заболевание легких, аутоиммунный миокардит, нарушение адгезии лейкоцитов, волчанку, включая волчаночный нефрит, волчаночный церебрит, детскую волчанку, внепочечную волчанку, экстраренальную волчанку, дискоидную волчанку и дискоидную красную волчанку, волчаночную алопецию, SLE, такую как кожная SLE или подострая кожная SLE, неонатальный волчаночный синдром (NLE) и диссеминированная красная волчанка, юношеский сахарный диабет (I типа), включая детский IDDM, сахарный диабет взрослых (диабет II типа), аутоиммунный диабет, идиопатический несахарный диабет, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, диабетический колит, диабетическое поражение крупных артерий, иммунный ответ, ассоциированный с острой и замедленной гиперчувствительностью, опосредуемой цитокинами и T-лимфоцитами, туберкулез, саркоидоз, гранулематоз, в том числе лимфоматоидный гранулематоз, гранулематоз Вегенера, агранулоцитоз, васкулиты, включая васкулит, васкулит крупных сосудов, в том числе ревматическую полимиалгию и гигантоклеточный артериит (Такаясу)), васкулит сосудов среднего калибра (в том числе болезнь Кавасаки и узелковый полиартериит/узелковый периартериит), микроскопический полиартериит, иммуноваскулит, васкулит в ЦНС, кожный васкулит, васкулит при гиперчувствительности, некротизирующий васкулит, такой как системный некротизирующий васкулит и ассоциированный с ANCA васкулит, такой как васкулит или синдром Черджа-Стросса (CSS) и ассоциированный с ANCA васкулит сосудов малого калибра, височный артериит, апластическую анемию, аутоиммунную апластическую анемию, Кумбс-положительную анемию, анемию Диамонда-Блэкфана, гемолитическую анемию или иммунную гемолитическую анемию, в том числе аутоиммунную гемолитическую анемию (AIHA), пернициозную анемию (anemia perniciosa), болезнь Аддисона, истинную эритроцитарную анемию или аплазию (PRCA), дефицит фактора VIII, гемофилию A, аутоиммунную(ые) нейтропению(и), цитопении, такие как панцитопения, лейкопения, заболевания, в которые вовлечен диапедез лейкоцитов, воспалительные нарушения в ЦНС, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром множественного поражения органов, такой как вторичные синдромы при септицемии, травме или геморрагии, заболевания, опосредуемые комплексами антиген-антитело, заболевание, связанное с антителами против клубочковой базальной мембраны, антифосфолипидный синдром, моторный неврит, аллергический неврит, болезнь/синдром Бехчета, синдром Кастельмана, синдром Гудпасчера, синдром Рейно, синдром Шегрена, синдром Стивенса-Джонсона, пемфигоид, такой как буллезный пемфигоид и кожный пемфигоид, пемфигус (в том числе обыкновенный пемфигус, листовидный пемфигус, пемфигоид слизистой оболочки и эритематозный пемфигоид), аутоиммунные полиэндокринопатии, болезнь или синдром Рейтера, тепловое повреждение вследствие аутоиммунного состояния, преэклампсию, расстройство, вызываемое иммунными комплексами, такое как иммунокомплексный нефрит, опосредуемый антителами нефрит, нейровоспалительные расстройства, полиневропатии, хроническую невропатию, такую как IgM-полиневропатии или IgM-опосредованная невропатия, тромбоцитопению (например, такая как развивается у пациентов с инфарктом миокарда), в том числе тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTP), посттрансфузионную пурпуру (PTP), индуцированную гепарином тромбоцитопению и аутоиммунную или иммунноопосредуемую тромбоцитопению, в том числе, например, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ITP), включая хроническую или острую ITP, склерит, такой как идиопатический кератосклерит, эписклерит, аутоиммунное заболевание яичек и яичников, в том числе аутоиммунный орхит и оофорит, первичный гипотиреоз, гипопаратиреоз, аутоиммунные эндокринные заболевания, в том числе тиреоидит, такой как аутоиммунный тиреоидит, болезнь Хашимото, хронический тиреоидит (тиреоидит Хашимото) или подострый тиреоидит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, идиопатический гипотиреоз, болезнь Грэйвса, полигландулярные синдромы, такие как аутоиммунные полигландулярные синдромы, например, I типа (или полигландулярные эндокринопатические синдромы), паранеопластические синдромы, в том числе неврологические паранеопластические синдромы, такие как миастенический синдром Ламберта-Итона или синдром Итона-Ламберта, синдром «негнущегося человека» или «негнущегося субъекта», энцефаломиелит, такой как аллергический энцефаломиелит или encephalomyelitis allergica и экспериментальный аллергический энцефаломиелит (EAE), миастению гравис, такую как ассоциированная с тимомой миастения гравис, церебеллярную дегенерацию, нейромиотонию, опсоклонус или опсоклонус-миоклонус синдром (OMS), и сенсорную невропатию, многоочаговую моторную невропатию, синдром Шихана, аутоиммунный гепатит, хронический гепатит, волчаночный гепатит, гигантоклеточный гепатит, хронический активный гепатит или аутоиммунный хронический активный гепатит, пневмонит, такой как лимфоидный интерстициальный пневмонит (LIP), облитерирующий бронхиолит (не зависимый от трансплантата) в противоположность NSIP, синдром Гийена-Барре, болезнь Бергера (IgA-нефропатия), идиопатическую IgA-нефропатию, линейный IgA-дерматоз, острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз, подроговичный пустулезный дерматоз, преходящий акантолитический дерматоз, цирроз, такой как первичный биллиарный цирроз и пневмоцирроз, синдром аутоиммунной энтеропатии, целиакию или глютеиновую болезнь, спру-целиакию (глютеновую энтеропатию), рефрактерный спру, идиопатический спру, криоглобулинемию, такую как смешанная криоглобулинемия, боковой амиотрофический склероз (ALS; болезнь Лу Геринга), заболевание коронарных артерий, аутоиммунное заболевание уха, такое как аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED), аутоиммунную потерю слуха, полихондрит, такой как рефрактерный или рецидивирующий, или возвратный полихондрит, легочно-альвеолярный протеиноз, синдром Когана /несифилитический интерстициальный кератит, паралич Белла, болезнь/синдром Свита, аутоиммунную розацею, боль, ассоциированную с опоясывающим лишаем, амилоидоз, незлокачественный лимфоцитоз, первичный лимфоцитоз, который включает моноклональный B-клеточный лимфоцитоз (например, доброкачественную моноклональную гаммапатию и моноклональную гаммапатию неясного значения, MGUS), периферическую невропатию, паранеопластический синдром, каналопатии, такие как эпилепсия, мигрень, аритмия, мышечные расстройства, глухота, слепота, пароксизмальный паралич, и каналопатии ЦНС, аутизм, воспалительную миопатию, очаговый или сегментный, или очаговый сегментный гломерулосклероз (FSGS), эндокринную офтальмопатию, увеоретинит, хориоретинит, аутоиммунное гепатологическое расстройство, фибромиалгию, множественную эндокринную недостаточность, синдром Шмидта, воспаление надпочечников, атрофию желудка, пресенильную деменцию, демиелинизирующие заболевания, такие как аутоиммунные демиелинизирующие заболевания и хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, синдром Дресслера, очаговую алопецию, синдром CREST (кальциноз, синдром Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия и телеангиэктазия), мужское и женское аутоиммунное бесплодие, например, вследствие наличия антител к сперматозоидам, смешанное заболевание соединительной ткани, болезнь Чагаса, ревматическую лихорадку, привычный выкидыш, альвеолит у сельскохозяйственных рабочих, полиморфную эритему, посткардиотомический синдром, синдром Кушинга, легочную аллергию птицеловов, аллергический гранулематозный ангиит, доброкачественный лимфоцитарный ангиит, синдром Альпорта, альвеолит, такой как аллергический и фиброзирующий альвеолит, интерстициальное заболевание легкого, трансфузионную реакцию, лепру, малярию, паразитарные заболевания, такие как лейшманиоз, кипаносомиоз, шистосомоз, аскаридоз, аспергиллез, синдром Самптера, синдром Каплана, денге, эндокардит, эндомиокардиальный фиброз, диффузный интерстициальный фиброз легких, интерстициальный фиброз легких, фиброзирующий медиастинит, фиброз легких, идиопатический фиброз легких, кистозный фиброз, эндофтальмит, возвышенную стойкую эритему, гемолитическую болезнь новорождённых, эозинофильный фасциит, синдром Шульмана, синдром Фелти, филариоз, циклит, такой как хронический циклит, гетерохронический циклит, иридоциклит (острый или хронический) или циклит Фукса, пурпуру Геноха-Шенлейна, инфекцию вирусом иммунодефицита человека (HIV), SCID, синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS), инфекцию эховирусом, сепсис (синдром системного воспалительного ответа (SIRS)), эндотоксемию, панкреатит, тиреотоксикоз, инфекцию парвовирусом, инфекцию вирусом краснухи, поствакцинальные синдромы, инфекцию врожденной краснухой, инфекцию вирусом Эпштейна-Барра, инфекционный паротит, синдром Эванса, аутоиммунную гонадную недостаточность, хорею Сиденгама, постстрептококковый нефрит, облитерирующий тромбангиит, тиреотоксикоз, сухотку спинного мозга, хориоидит, гигантоклеточную полимиалгию, хронический пневмонит с гиперчувствительностью, конъюнктивит, такой как весенний катар, сухой кератоконъюнктивит и эпидемический кератоконъюнктивит, идиопатический нефритический синдром, нефропатию с минимальными изменениями, доброкачественное семейное повреждение и повреждение при ишемии-реперфузии, реперфузию органов при трансплантации, аутоиммунную реакцию в сетчатке, воспаление сустава, бронхит, хроническое обструктивное заболевание воздушных путей/легких, силикоз, афты, афтозный стоматит, артериосклеротические расстройства (церебрально-сосудистая недостаточность), такие как артериосклеротическая энцефалопатия и артериосклеротическая ретинопатия, асперматогенез, аутоиммунный гемолиз, болезнь Бека, криоглобулинемию, контрактуру Дюпюитрена, факоанафилактический эндофтальмит, аллергический энтерит, узловатую лепрозную эри