Пролекарства ингибитора каспазы

Пролекарства ингибитора каспазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к пролекарствам ингибиторов каспазы, включающим фуро[3,2-d]оксазолин-5-оновый фрагмент, которые в определенных условиях превращаются в биологически активные соединения, в частности, ингибиторы каспазы, и где пролекарства имеют формулу I, а R¹ и R² имеют значения, определенные ниже.

Данное изобретение относится также к способам получения данных пролекарств ингибиторов каспазы.

Данное изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные пролекарства, и к их применению для лечения заболеваний, связанных с воспалительными или дегенеративными состояниями.

Предпосылки изобретения

Каспазы представляют собой семейство цистеинпротеазных ферментов, которые являются ключевыми посредниками в сигнальных путях апоптоза и разборки клеточных структур. Полезность ингибиторов каспазы для лечения разнообразных болезненных состояний млекопитающих, связанных с увеличением клеточного апоптоза, продемонстрирована с использованием ингибиторов пептидной каспазы. Данные ингибиторы полезны для снижения размера инфаркта и ингибирования кардиомиоцитного апоптоза после инфаркта миокарда, снижения объема повреждения и нейрологического дефицита в результате инсульта, снижения пост-травматического апоптоза и нейрологического дефицита при травматическом повреждении головного мозга, лечения скоротечной деструкции печени и улучшения выживания после эндотоксического шока.

Использование пролекарств обеспечивает желательные характеристики известным лекарствам, такие как повышенная биодоступность или улучшенная сайт-специфичность. Соответственно, существует потребность в пролекарствах ингибиторов каспазы.

Краткое описание изобретения

Соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве пролекарств ингибиторов каспазы. В некоторых вариантах осуществления данные пролекарства, включающие фуро[3,2-d]оксазолин-5-оновый фрагмент, в определенных условиях превращаются в биологически активные соединения, в частности ингибиторы каспазы. Данные пролекарства имеют формулу I или являются их фармацевтически приемлемыми солями, причем R¹ и R² определены ниже.

Данные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции являются полезными для лечения множества болезненных состояний млекопитающих, связанных с увеличением клеточного апоптоза, включая, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, инсульт, травматическое повреждение головного мозга, скоротечную деструкцию печени, эндотоксический шок, сепсис, септический шок, хронический гепатит и панкреатит.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предоставляет соединения формулы I:

где R¹ представляет собой Н, R⁴, галогеналкил, CHN₂, CH₂Cl, CH₂F, -CH₂OPO(R⁴)₂, -CH₂OPO(OR⁴)₂ или -C_1-2алкил-R³R⁴;

R² представляет собой Р₄-Р₃-Р₂, Р₃-Р₂ или Р₂ фрагмент ингибитора каспазы;

R³ представляет собой -O-, -NH-, -NR⁴-, -S- или -O(C=O)-;

R⁴ представляет собой С_1-12 алифатический радикал, С_6-10 арил, (5-10)-членный гетероциклил, (5-10)-членный гетероарил, С_3-10циклоалифатический радикал, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероарил), -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероциклил) или -(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалифатический радикал; где указанная R⁴ группа необязательно замещена 0-5 группами J и 0-2 группами J²;

или две R⁴ группы вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют (3-8)-членное моноциклическое или (8-12)-членное бициклическое кольцо, необязательно замещенное 0-5 группами J и 0-2 группами J²;

J представляет собой галоген, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')₂, -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OС(O)R', -C(O)N(R')₂, -ОC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R', -N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R', -CN, -C(=NR')N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ или -P(O)(H)(OR');

J² представляет собой =NR', =N(OR'), =O или =S;

R' представляет собой Н, С_1-12 алифатический радикал, С_6-10 арил, (5-10)-членный гетероциклил, (5-10)-членный гетероарил, С_3-10циклоалифатический радикал, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероарил), -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероциклил) или -(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалифатический радикал;

каждый R' независимо и необязательно замещен 0-5 заместителями, выбранными из H, С_1-6алкила, CF₃, галогена, NO₂, OCF₃, CN, OH, О(С_1-6алкила), NH₂, N(С_1-6алкила), N(C_1-6алкил)₂, C(=O)CH₃ или С_1-6алкила, необязательно прерванного 1 раз гетероатомом, выбранным из O, N и S; где каждый С_1-6алкил является незамещенным;

если не указано иное, любая группа с подходящей валентностью необязательно замещена 0-5 группами J и 0-2 группами J².

Как используется в данном описании, указанный интервал числа атомов включает любое целое число. Например, группа, имеющая от 1 до 4 атомов, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома.

Как используется в данном описании, алифатическая группа представляет собой углеводородную группу с прямой, разветвленной или циклической цепью, которая является полностью насыщенной или частично насыщенной с 1 или более звеньями ненасыщения. Если не указано иное, алифатическая группа имеет от 1 до 12 атомов углерода. Как можно понять, алкенильные и/или алкинильные алифатические группы имеют минимум 2 атома углерода. Предпочтительными алифатическими группами являются алкильные группы (предпочтительно имеющие от 1 до 6 атомов).

“Циклоалкильные”, “циклоалкенильные” и “циклоалифатические” группы имеют от 3 до 10 атомов углерода и являются моноциклическими или бициклическими, полностью насыщенными или частично ненасыщенными, линейно конденсированными, мостиковыми или спироциклическими.

Используемый в данном описании термин “ароматическая группа” или “арил” относится к (6-14)-членной кольцевой системе, которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое (т.е. полностью ненасыщенное) кольцо. Примеры ароматических колец включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, бензимидазол и бензодиоксан.

Используемый в данном описании термин “гетероарил” относится к кольцевой системе, имеющей 5-14 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR', O, S, SO и SO_2, где по меньшей мере одно кольцо является гетероароматическим (полностью ненасыщенным кольцом, содержащим вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из O, N и S; например, пиридил, тиофен или тиазол).

Используемый в данном описании термин “гетероцикл” относится к кольцевой системе, имеющей 3-10 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, NR', O, S, SO и SO₂, где ни одно кольцо не является ароматическим (например, пиперидин и морфолин).

Дополнительные примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Дополнительные примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная или алифатическая цепь может быть необязательно прервана другим атомом или группой. Это означает, что метиленовое звено алкильной или алифатической цепи необязательно замещено указанным другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп включают, но не ограничиваются ими, -NR', -O-, -S-, CO₂, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR'-, -C(=N-CN), -NR'CO-, -NR'C(O)O-, -SO₂NR'-, -NR'SO₂-, -NR'C(O)NR-, -OC(O)NR'-, -NR'SO₂NR-, -SO- или -SO₂-, где R' определен в данном описании. Если не указано иное, необязательные замещения образуют химически стабильное соединение. Необязательные прерывания могут иметь место как внутри цепи, так и в любом конце цепи; т.е. как в точке присоединения, так и/или также на конце цепи. Два необязательных замещения могут быть также смежными друг к другу внутри цепи, пока это приводит к химически стабильному соединению. Если не указано иное, в случае, когда замещение или прерывание происходит в конце цепи, замещающий атом связан с Н на конце цепи. Например, если группа -CH₂CH₂CH₃ была необязательно прервана -O-, то полученным соединением может быть -ОCH₂CH₃, -CH₂ОCH₃ или -CH₂CH₂ОH.

Термин “защищающая или защитная группа”, используемый в данном описании, относится к агенту, используемому для временного блокирования одного или нескольких желаемых реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. В некоторых вариантах осуществления защитная группа имеет одну или несколько, или предпочтительно все, из следующих характеристик: а) селективно реагирует с хорошим выходом с получением защищенного субстрата, который стабилен к реакциям, происходящим в одном или нескольких других реакционноспособных участках; и b) способна селективно удаляться с хорошим выходом при помощи реагентов, которые не затрагивают регенерируемую функциональную группу. Типичные защитные группы подробно описаны в работе Greene, T.W., Wuts, P. G. “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой полностью включено в описание путем ссылки. Термин “защищающая азот группа”, используемый в данном описании, относится к агентам, используемым для временного блокирования одного или нескольких желаемых азотных реакционноспособных участков в многофункциональном соединении. Предпочтительные защищающие азот группы также обладают характеристиками, приведенными в качестве примеров выше, и некоторые типичные защищающие азот группы также подробно описаны в главе 7 в работе Greene, T.W., Wuts, P. G “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, содержание которой полностью включено в описание путем ссылки.

Каждая из приведенных выше алифатической, арильной, циклоалифатической, гетероарильной и гетероциклильной группы может быть необязательно замещена соответствующими заместителями (предпочтительно в количестве вплоть до 5, более предпочтительно до 3 и еще более предпочтительно 0 или 1).

Описываемый здесь термин “необязательно замещенный” используется взаимозаменяемо с фразой “замещенный или незамещенный.” Обычно термин “замещенный”, предшествует ли ему термин “необязательно” или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного конкретно заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и, если более чем одно положение в любой заданной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретно указанной группы, то заместитель может быть или одним и тем же, или отличным от него в каждом положении.

Сочетаниями заместителей, предполагаемыми данным изобретением, предпочтительно являются те, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин “стабильное(ные)”, используемый в данном описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда подвергаются воздействию условий, обеспечивающих возможность их получения, детекции и предпочтительно их выделения, очистки и использования для одной или нескольких целей, раскрытых в данном описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабильным соединением или химически возможным соединением является соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°С или менее, в отсутствие влаги или других химически реакционноспособных условий, в течение, по меньшей мере, недели.

Если не указано иное, предпочтительные заместители в алифатической, арильной, циклоалифатической, гетероарильной или гетероциклильной группе выбраны из галогена, OR', -NO₂, -CF₃, -OCF₃, -R', оксо, -OR', -O-бензила, -O-фенила, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R')₂, -C(O)R', -COOR' и -CON(R')₂, где R' определен в данном описании (и представляет собой предпочтительно Н, С_1-6алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил, причем наиболее предпочтительным является С_1-6алкил). Должно быть понятно, что данное определение включает перфторированную алкильную группу.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предпочтительные заместители у атома азота выбраны из группы, состоящей из -R⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, -SO₂(NR⁷)₂, -SO₃R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)C(O)R⁷, -C(O)C(O)OR⁷, -C(O)C(O)N(R⁷)₂, -C(O)CH₂C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -C(O)N(R⁷)₂, -C(S)N(R⁷)₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁷, -C(=NR⁷)N(R⁷)₂, -C(O)N(OR⁷)R⁷, -C(=NOR⁷)R⁷, -P(O)(R⁷)₂, -P(O)(ОR⁷)₂ и -P(O)(H)(OR⁷), где R⁷ определен в данном описании.

В других вариантах осуществления заместителями азота являются Н, -R⁷, СОR⁷, S(О)₂R⁷ или -CО₂R⁷. В еще одном варианте осуществления заместителями азота являются -R⁷ или -C(О)R⁷.

Квалифицированному специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах или гидратированных формах, причем все такие формы соединений охватываются объемом изобретения. Если не указано иное, имеется в виду также, что структуры, изображенные в данном описании, включают все стереохимические формы структуры; т.е. R и S конфигурации каждого асимметрического центра. Следовательно, объемом изобретения охватываются единичные стереохимические изомеры, а также и энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих соединений.

Если не указано иное, имеется в виду также, что структуры, изображенные в данном описании, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, объемом данного изобретения охватываются соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены углерода дейтерием или тритием, или замены ¹³С- или ¹⁷С-обогащенным углеродом.

Соединения данного изобретения могут быть получены любым способом, включая обычные синтетические способы, известные специалистам в данной области техники для аналогичных соединений. Для целей иллюстрации предоставляется следующая ниже схема синтеза соединений настоящего изобретения.

Используют следующие сокращения:

TFAA - трифторуксусный ангидрид

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

DCM - дихлорметан

¹H-ЯМР - протонный ядерно-магнитный резонанс

¹⁹F-ЯМР - фтористый ядерно-магнитный резонанс

¹³C-ЯМР - углеродный ядерно-магнитный резонанс

ЖХМС - жидкостная хроматография/масс-спектроскопия

Схема I

На схеме I показано образование соединений формулы I. Соединения формулы I могут быть получены путем обработки соединения формулы II с использованием активирующего агента на основе карбоновой кислоты и подходящего растворителя, такого как DCM (дихлорметан). Примеры активирующих агентов на основе карбоновой кислоты включают, но не ограничиваются ими, TFAA, уксусный ангидрид, EDC и ангидриды карбоновых кислот. Специалистам в данной области должно быть очевидно, что TFAA может быть заменен любым реагентом, используемым для активации карбоновых кислот. Специалистам в данной области должно быть также очевидно, что DCM может быть заменен другими подходящими органическими растворителями.

Как понятно квалифицированным практикам, некоторые стадии способа могут быть выполнены в виде отдельных стадий или in situ. Например, если способ данного изобретения включает снятие защиты и последующую реакцию амина, то эти стадии могут быть выполнены постадийно или в виде процедуры одной стадии.

Остатки хиральной аспарагиновой кислоты, такие как некоторые соединения формулы II, образуют энантиомерно чистые продукты, когда подвергаются действию условий, описанных на схеме I. Остатки рацемической аспарагиновой кислоты, такие как некоторые другие соединения формулы II, образуют смесь син-изомеров.

В некоторых вариантах осуществления изобретения вышеуказанные способы описаны в данном документе (например, на схемах, в примерах и сопровождающем их описании).

Один вариант осуществления изобретение предусматривает способ получения соединения формулы I

где R¹ и R² определены в данном описании;

включающий обработку соединения формулы II:

где R¹ и R² определены в данном описании;

активирующим агентом на основе карбоновой кислоты и подходящим растворителем с образованием соединения формулы I. В некоторых вариантах осуществления активирующий агент на основе карбоновой кислоты выбирают из TFAA, уксусного ангидрида или EDC. В некоторых вариантах осуществления активирующим агентом на основе карбоновой кислоты является TFAA.

Соединения, используемые в композициях и способах данного изобретения, могут также быть модифицированы путем присоединения соответствующих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, которые увеличивают биологическое проникновение в заданную биологическую систему (например, в кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), увеличивают оральную доступность, увеличивают растворимость, обеспечивая возможность введения путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.

Например, группа карбоновой кислоты в соединении данного изобретения может быть дериватизированной, например, сложноэфирной. Предпочтительными сложными эфирами являются эфиры, полученные из:

неразветвленного или разветвленного C_1-6 алкила, алкенила или алкинила, где алкил, алкенил или алкинил необязательно замещен С_6-10арилом, CF₃, Cl, F, OMe, OEt, OCF₃, CN или NMe₂;

С_1-6 циклоалкила, в котором 1-2 атома углерода в циклоалкиле необязательно заменены группами -O- или -NR⁹-.

Соединения данного изобретения, имеющие карбонильную группу, могут быть аналогично дериватизированными в виде, например, ацеталя, кеталя, оксима (=NОR⁹), гидразина (=NN(R⁹)₂), тиоацеталя или тиокеталя.

Соответствующие производные аминов известны в данной области и также охватываются объемом данного изобретения.

Некоторые из приведенных выше производных включают защитные группы, известные квалифицированным практикам (см., например, T.W. Greene, & P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3^nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)). Как очевидно понимают квалифицированные практики, данные защитные группы могут также быть использованы в способах данного изобретения.

Соединения данного изобретения могут быть проанализированы на их способность ингибировать апоптоз, высвобождение IL-1β или непосредственно активность каспазы. Анализы для каждого из видов активности известны в технике. Однако, как понятно квалифицированным специалистам, пролекарственное соединение данного изобретения должно быть активным только в тех анализах, где пролекарственный фрагмент будет отщепляться, обычно в анализах in vivo.

Соединения данного изобретения можно тестировать, используя методики, такие как описаны в WO 99/47545 и WO 2004/106304, содержание которых включено в описание путем ссылки.

В данной области техники на фрагменты R² конкретно дается ссылка в виде Р₂, Р₃ или Р₄ фрагмента или сайта. Данные Р_х термины являются ссылками на аминокислотную последовательность, соседнюю с участком отщепления аспартила конкретного каспазного субстрата. Р₁ относится к аспартильному остатку субстрата, где происходит индуцируемое каспазой отщепление в природном субстрате. В конструкции новых непептидных ингибиторов каспазы обозначение Р_х часто сохраняется, чтобы показать, какая часть аминокислотной последовательности заменена непептидным фрагментом. Используемый в данном описании термин “Р₄-Р₃-Р₂”, “Р₃-Р₂” или “Р₂” фрагмент относится или к аминокислотной последовательности, описанной выше, или к химическому фрагменту, известному для замены такой последовательности для цели каспазного субстрата.

Примеры Р₄-Р₃-Р₂, Р₃-Р₂ или Р₂ фрагментов, которые являются непептидными, описаны в патентах США 5919790 (Allen et al.); 5874424 (Batchelor et al.); 5847135 (Bemis et al.); 5843904 (Bemis et al.); 5756466 (Bemis et al.); 5716929 (Bemis et al.); 5656627 (Bemis et al.); в международной заявке WO 99/36426 (Warner-Lambert); Dolle et al., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997); международных заявках WO 98/10778 (Idun); WO 98/11109 (Idun); WO 98/11129 (Idun) и WO 98/16502 (Warner-Lambert), все из которых включены в описание путем ссылки.

Согласно одному варианту осуществления данного изобретения, Р₄-Р₃-Р₂, Р₃-Р₂ или Р₂ фрагментом ингибитора каспазы является необязательно замещенная группа, выбранная из С_6-10арила, (5-10)-членного гетероарила, и одна из структур, показанных в таблице 1:

Таблица 1 Р 4 -Р 3 -Р 2 -, Р 3 -Р 2 или Р 2 группы

где n равно 0-3;

каждый Р³ и Р⁴ представляет собой независимо -(Т)_р-R;

T представляет собой -СО-, -С(О)О-, -С(О)С(О)-, -С(О)С(О)О-, С(О)NR⁷-, -С(О)NR⁷NR⁷-, -С(О)С(О)NR⁷-, -SO₂NR⁷- или -SO₂-;

р равно 0 или 1;

R представляет собой Н, С_1-12 алифатическую группу, С_5-10 арил, (5-10)-членный гетероциклил, (5-10)-членный гетероарил, С_3-10 циклоалифатическую группу, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероарил), -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероциклил), -(С_1-6алкил)-бензо(С_3-10циклоалкил) или -(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалифатическую группу;

каждый АА, АА² и АА³ представляет собой независимо аминокислотную боковую цепь;

Х представляет собой -N-, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CHF-, -CF₂-, -C(R¹¹)₂-, -C=O- или -C=NOR¹¹-;

Х₂-Х₁ представляет собой -N(R¹¹)-C(R¹¹)-, -C(R¹¹)₂-C(R¹¹)-, -C(R¹¹)₂-N-, -N=C-, -С(R¹¹)=N, -C(R¹¹)=С-, -С(=O)-N- или -C(=O)-C(R¹¹)-;

А² представляет собой О, S или H₂;

Y представляет собой N или CR⁸;

Ar представляет собой необязательно замещенный С_6-10 арил или необязательно замещенный (5-10)-членный гетероарил;

L представляет собой R⁷, (CH₂)_nR⁷, COR⁷, CO₂R⁷, SO₂R⁷, CON(R⁷)₂ или SO₂N(R⁷)₂;

G¹ и G³ независимо выбраны из N или C;

G² представляет собой валентную связь, O, S, N или C;

Кольцо W содержит 0-2 двойные связи и необязательно конденсировано с насыщенным или ненасыщенным (5-7)-членным кольцом, содержащим 0-3 гетероатома;

Кольцо А представляет собой (3-8)-членный моноциклический, (8-12)-членный бициклический или (10-14)-членный трициклический гетероциклил, который является или насыщенным, или ненасыщенным и который содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из О, N и S;

Кольцо В представляет собой (5-7)-членный гетероциклил, содержащий 1-4 атома азота;

Кольцо С представляет собой конденсированный С_6-10 арил или (5-10)-членное гетероарильное кольцо;

Кольцо D представляет собой (3-8)-членный моноциклический, (8-12)-членный бициклический или (10-14)-членный трициклический гетероциклил, который является или насыщенным, или ненасыщенным и который содержит 1-6 гетероатомов, выбранных из О, N и S;

Кольцо Z представляет собой 6-членный арил, (5-7)-членный гетероарил, С_3-7 циклоалифатический радикал или (5-7)-членный гетероциклил;

R⁵ представляет собой H, галоген, CN, C_1-12алкил, NH₂, -NH(C_1-12алкил), -NH(C_1-12алкил)₂, ОН, -О(С_1-12алкил), -О-(фенил), С_1-12галогеналкил, -О(С_1-12галогеналкил), С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -С(О)(С_1-12алкил), -С(О)ОН, -С(О)О(С_1-12алкил), -NHC(O)(C_1-12алкил), -N(C_1-12алкил)С(О)(С_1-12алкил), SO₂NH₂, -S(O)₂(C_1-12алкил) или -S(O)₂O(C_1-12алкил);

R⁶ представляет собой H, R⁷ или (С_1-12алкил)-(С=О)R⁷;

R⁷ представляет собой H, С_1-12алифатическую группу, С_6-10 арил, (5-10)-членный гетероциклил, (5-10)-членный гетероарил, С_3-10циклоалифатическую группу, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероарил), -(С_1-6алкил)-((5-10)-членный гетероциклил), -(С_1-6алкил)-бензо(С_3-10циклоалкил) или -(С_1-6алкил)-С_3-10циклоалифатическую группу;

или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (3-8)-членное моноциклическое, (8-12)-членное бициклическое или (10-14)-членное трициклическое кольцо, которое является или насыщенным, или ненасыщенным и которое содержит 0-6 гетероатомов, выбранных из О, N и S;

R⁸ представляет собой H, CF₃, галоген, NO₂, OCF₃, CN, OR⁷ или R⁷;

R⁹ представляет собой H, CF₃, галоген, OCF₃, SR¹¹, CN, С_6-10арил, С_5-10 гетероарил, -О-(фенил) или -S-(фенил);

R¹⁰ представляет собой С_1-6алкил, необязательно прерванный гетероатомами в количестве до 2, выбранными из О, N или S;

R¹¹ и R¹² представляют собой, каждый независимо, H или С_1-6 алкил;

или R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членное кольцо, необязательно содержащее до 3 гетероатомов, выбранных из О, N или S;

R¹³ представляет собой H, С_1-6 алифатическую группу, F₂, СN, C_6-10арил или R¹³ присоединен к Ar с образованием ненасыщенного или частично насыщенного (5-6)-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, которое конденсировано с Ar;

R¹⁴ представляет собой R, OR⁷ или N(R⁷)₂;

R¹⁵ представляет собой R⁷, NR⁷, OR⁷ или 2-трет-бутилфенил;

R¹⁶ представляет собой H, R⁷, -(С_1-6алкил)-NR⁶R⁷, -(С_1-6алкил)-OR⁷, -(С_1-6алкил)-NHCOR⁷, -(С_1-6алкил)-NC(=NH)NH₂, -(С_1-6алкил)-NHСО₂R⁷, -(С_1-6алкил)-SR⁷, -(С_1-6алкил)-OR⁷, -(С_1-6алкил)-циклоалкил; или два R¹⁶, взятые вместе, образуют (3-6)-членный карбоцикл;

R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой, каждый независимо, H, С_1-6 алифатическую группу, С_6-14арил или (5-14)-членный гетероарил; или R¹⁷ и R¹⁸, взятые вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют (3-7)-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из О, N или S;

R¹⁹ представляет собой С_6-10арил, -(С_1-6алкил)-С_6-10арил, С_3-10циклоалкил или бензоконденсированный С_3-10циклоалкил;

или R¹⁹ и АА₂ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо А.

В других вариантах осуществления данного изобретения R¹ выбран из H, R⁴, галогеналкила, CHN₂, CH₂Cl, CH₂F, -CH₂OR⁴, -CH₂SR⁴, -CH₂O(С=О)R⁴, -СH₂OPO(R⁴)₂, -СH₂OPO(ОR⁴)₂, СH₂NHR⁴ или СH₂N(R⁴)₂.

В еще других вариантах осуществления данного изобретения R¹ выбран из Н, С_1-6алкила,

В других вариантах осуществления R¹ выбран из -СН₂О-2,3,5,6-тетрафторфенила, -СН₂О-трифторфенила, СН₂F или -СН₂О-тетрафторфенила.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой

В другом варианте осуществления R¹ представляет собой

В некоторых вариантах осуществления р равно 0. В других вариантах осуществления р равно 1.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Т представляет собой -СО-, -СОNH-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-, -SО₂-. В некоторых вариантах осуществления Т представляет собой -СО- или SО₂-. В некоторых вариантах осуществления Т представляет собой -СО-.

В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Н, С_1-12 алифатическую группу, С_6-10арил, (5-10)-членный гетероарил или С_3-10 гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой С_6-10 арил или (5-10)-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой нафтил, фенил или изохинолил.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Т представляет собой -СО- и R представляет собой С_6-10 арил или (5-10)-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления Т представляет собой -СО- и R представляет собой фенил, необязательно замещенный в положении 3 и 5 галогеном или С_1-3алкилом и необязательно замещенный в положении 4 группами NH₂, -NС(O)CH₃, OH или OCH₃.

В некоторых вариантах осуществления АА, АА² и АА³ представляют собой, каждый независимо, группу, способную встраиваться в S2 суб-единицу каспазы. В некоторых вариантах осуществления АА, АА² и АА³ представляют собой, каждый независимо, Н или С_1-10алифатическую группу. В некоторых вариантах осуществления АА, АА² и АА³ представляют собой, каждый независимо, С_1-7алкил. В некоторых вариантах осуществления С_1-7 алкил необязательно замещен галогеном, ОН, SMe, -C(=O)OH или фенилом.

В некоторых вариантах осуществления А² представляет собой О или S. В некоторых вариантах осуществления А² представляет собой O. В других вариантах осуществления А² представляет собой S.

Согласно другим вариантам осуществления, кольцо А выбрано из

или , где n равно 0-3.

В некоторых вариантах осуществления кольцо А замещено 0-3 группами J и 0-1 группами J².

В некоторых вариантах осуществления кольцо А замещено =О, галогеном, С_1-4алкилом или С_1-4алкокси.

Согласно одному варианту осуществления, R⁶ и R⁷ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из индола, изоиндола, индолина, индазола, пурина, дигидропиримидина, бензимидазола, бензотиазола, имидазола, имидазолина, тиазола, пиррола, пирролидона, пирролина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, триазола, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пиразина, пиперазина, карбазола, фенотиазина, феноксазина, фенантридина, дигидрофенантридина, акридина, дигидроакридина, хинолизина, хиназолина, хинолина, изохинолина, тетрагидрохинолина, тетрагидроизохинолина, циннолина, дигидроциннолина, феназина, дигидрофеназина, хиноксалина, дигидрохиноксалина, фталазина, 1,8-нафтиридина, дигидронафтиридина, тетрагидронафтиридина, птеридина, хинуклидина, β-карболина, пиридо[7,3-b]индола, 2,3,9-триазафлуорена, 9-тиа-2,10-диазаантрацена, 3,6,9-триазафлуорена и тиено-[3,2-b]пиррола.

Согласно другому варианту осуществления, R⁶ и R⁷ вместе с атомом или атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбранное из

В некоторых вариантах осуществления кольцо, образованное R⁶, R⁷ и атомом или атомами, к которым они присоединены, замещено 0-3 группами J и 0-1 группами J².

В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой H, CF₃, галоген, OCF₃, SR¹¹, CN, С_6-10арил, С_5-10гетероарил, -О-(фенил) или -S-(фенил); где указанная фенильная группа необязательно замещена 1-3 группами J, где J представляет собой галоген, СН₃, CF₃, СN, OCH₃, OCF₃ или N(R')₂.

В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой С_6-10арильную группу. В некоторых вариантах осуществления Ar представляет собой фенильное кольцо. В некоторых вариантах осуществления Ar необязательно замещен 0-3 группами J и 0-1 группами J². В некоторых вариантах осуществления Ar необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, СН₃, СF₃, СN, OCH₃, OCF₃ и NR¹¹R¹².

Согласно одному варианту осуществления, Z представляет собой

В некоторых вариантах осуществления Z замещен 0-3 группами J и 0-1 группами J² .

В некоторых вариантах осуществления G¹, G² и G³ представляют собой C. В некоторых вариантах осуществления кольцо W содержит две двойные связи и образует пиридоновое кольцо.

В некоторых вариантах осуществления переменные являются такими, как описано в соединениях таблицы 2.

В некоторых вариантах осуществления пролекарство ингибитора каспазы выбрано из пролекарства, показанного в таблице 2:

Несмотря на то, что представленные выше структуры отображают только один возможный стереоизомер соединения, данное изобретение охватывает все возможные син-стереоизомеры каждого соединения. Посредством примера соединение I-2, как показано ниже слева, представляет один син-стереоизомер. Другой син-изомер, показанный справа, также является частью данного изобретения.

В некоторых вариантах осуществления соединения данного изобретения, включающие соединения I-1 и I-2, представляют собой смеси двух син-изомеров.

В других вариантах осуществления соединения данного изобретения, включающие соединения I-3, I-4 и I-5, являются энанти