Стабильная эмульсионная композиция

Стабильная эмульсионная композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к эмульсионной композиции, обладающей улучшенной стабильностью.

Уровень техники

WO 99/46242 описывает, что (i) соединение, представленное формулой:

[где R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^lb представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R^lc имеет такое же значение, что и R^lb, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R⁰ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰ объединены, с образованием связи, кольцо А представляет собой циклоалкен, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹ (где R¹ имеет то же значение, которое описано выше), и (4) атома галогена, Аr представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4], и (ii) соединение, представленное формулой:

[где R^a представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR^1а (где R^1а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1а имеет то же значение, которое описано выше, R^1b имеет такое же значение, что и R^1а, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R^0а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R^а и R^0а объединены с образованием связи, Ar^а представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4], или его соль и пролекарство обладают действием, ингибирующим продукцию оксида азота (NO), и ингибирующим действием на продукцию воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и т.п., и являются пригодными в качестве профилактического и терапевтического агента против заболеваний, включая заболевания сердца, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания центральной нервной системы, инфекционные заболевания, сепсис, септический шок и т.п.

Данная публикация также описывает, что масляный препарат для инъекций можно изготовить растворением, суспендированием или эмульгированием указанного соединения в растительном масле или пропиленгликоле (патентный документ 1).

Также WO 01/10826 описывает, что соединение, представленное формулой:

[где R¹ представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR^1а (где R^1а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1b и R^1с одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), Х представляет собой метиленовую группу, атом азота, атом серы или атом кислорода, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу или необязательно замещенный атом азота, кольцо А представляет собой 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: OR² (где R² представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), и (4) атома галогена, Ar представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

m представляет собой целое число от 0 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, а сумма m и n равна 4 или менее. В случае, когда Х представляет собой метиленовую группу, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу], или его соль и пролекарство обладают действием, ингибирующим продукцию оксида азота (NO), и ингибирующим действием на продукцию воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6 и т.п., и являются пригодными в качестве профилактического и терапевтического агента против заболеваний, включая заболевания сердца, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания центральной нервной системы, инфекционные заболевания, сепсис, септический шок и т.п. (патентный документ 2).

[Патентный документ 1] Международная патентная публикация № 1999-46242

[Патентный документ 2] Международная патентная публикация № 2001-10826

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является создание эмульсионной композиции, содержащей соединение, стабильное в кислотных условиях, которое представлено упомянутым выше соединением, имеющей улучшенную стабильность.

Термин «соединение, стабильное в кислотных условиях», согласно описанию, относится к группе соединений, легко разлагающихся или образующих аналоги при нейтральных величинах рН, выше приблизительно 6, или в основных условиях, и в меньшей степени разлагающихся или образующих аналоги и высоко стабильных в кислотных условиях (рН приблизительно 6 или менее). Конкретно, соединение, стабильное в кислотных условиях, представляет собой соединение, которое в меньшей степени разлагается или образует аналоги в кислотных условиях, когда соединение в кислотных условиях и соединение в нейтральных или основных условиях хранят при одних и тех же условиях хранения (температуре, влажности, периоде и т.п.) и исследуют их качество. Хотя указанные соединения или композиции, содержащие соединения, являются стабильными, когда их хранят в кислотных условиях, было трудно хранить или использовать их в нейтральных или основных условиях, поскольку они являются нестабильными при указанных условиях. Например, в случае когда упомянутое выше соединение, стабильное в кислотных условиях, изготавливают в форме эмульсионной композиции, поскольку эмульсионная композиция обычно является стабильной в нейтральных условиях, условия, необходимые для того, чтобы соединение было стабильным, не совпадают с условиями, необходимыми для того, чтобы эмульсионная композиция была стабильной, и, таким образом, было трудно получить композицию, имеющую отличную стабильность. Стабильную композицию не получают из-за разложения соединения, когда эмульсионную композицию нейтральных условий получают эмульгированием соединения, стабильного в кислотных условиях; когда изготавливают эмульсионную композицию кислотных условий, фосфолипид или т.п. агент, содержащийся в эмульсионной композиции в качестве эмульгатора, в основном разлагается на момент стерилизации паром высокого давления или при длительном хранении, и образует свободную жирную кислоту вследствие разложения, и понижает рН эмульсионной композиции, и, таким образом, уменьшает стабильность эмульсионной композиции. Помимо этого, возникает проблема в том, что разложение эмульсионной композиции продолжается по мере понижения рН.

Также, Washington и его коллеги описывают в "Advanced Drug Delivery Reviews 20, 131-145, 1996", что стабильность эмульсионной композиции уменьшается, если к эмульсионной композиции добавляют электролитическое вещество, и, таким образом, известно, что не предполагается добавлять электролитическое вещество, такое как буфер.

Авторы настоящего изобретения установили, путем выполнения интенсивного исследования, касающегося упомянутых выше проблем, что эмульсионная композиция, в которой значение рН доведено приблизительно от 3,7 до 5,5 и в которую включено соединение, стабильное в кислотных условиях, и буфер, неожиданно, не демонстрирует изменения рН на момент стерилизации паром высокого давления или при длительном хранении, и демонстрирует крайне благоприятную стабильность, и, таким образом, обеспечивает превосходную эффективность. На основе указанного открытия осуществлялось дополнительное исследование, и было осуществлено настоящее изобретение.

Соответственно, настоящее изобретение относится к

[1] Эмульсионной композиции, содержащей (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, и (В) буферный агент, в которой значение рН доведено приблизительно до 3,7-5,5.

[2] Композиции по п.[1], которая дополнительно включает анионный синтетический фосфолипид в качестве эмульгатора.

[3] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], в которой (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, представляет собой (а) соединение, представленное формулой:

[где R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1b представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R^1с имеет такое же значение, что и R^1b, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R⁰ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰ объединены с образованием связи, кольцо А¹ представляет собой циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹ (где R¹ имеет то же значение, которое описано выше), и (4) атома галогена, Аr представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4], или (b) соединение, представленное формулой:

[где R^1′ представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой: ОR^la′ (где R^la′ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^lb′ и R^lc′ одинаковы или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), X представляет собой метиленовую группу, атом азота, атом серы или атом кислорода, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу или необязательно замещенный атом азота, кольцо А представляет собой 5-8-членное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: OR²' (где R²' представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), и (4) атома галогена, Аr′ представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

m представляет собой целое число от 0 до 2, n' представляет собой целое число от 1 до 3, а сумма m и n' равна 4 или менее, при условии, что когда X представляет собой метиленовую группу, Y представляет собой необязательно замещенную метиленовую группу], или его соль или пролекарство.

[4] Композиции по п.[3], в которой (А) соединение, представленное формулой (I), представляет собой этил (6R)-6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат, d-этил 6-[N-(2, 4-дифторфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат, этил 6-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат или этил 6-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]циклогекс-1-ен-1-карбоксилат.

[5] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], в которой буфер представляет собой 1, 2 или более буферов, выбранных из группы, состоящей из ацетатного буфера, лактатного буфера, цитратного буфера и фосфатного буфера.

[6] Композиции по п.[5], в которой ацетатный буфер представляет собой уксусную кислоту и ацетат натрия.

[7] Эмульсионной композиции по любому из п.п.[1] или [2], в которой концентрация буфера составляет 100 мМ или менее.

[8] Композиции по п. [1], которая дополнительно включает компонент, выбранный из группы, состоящей из масла, эмульгатора, воды и их комбинации.

[9] Композиции по п. [8], которая представляет собой тип «масло-в-воде».

[10] Композиции по любому из п.п. [1] или [2], которая включает частицы диспергированной фазы, включающие соединение, стабильное в кислотных условиях, масло и эмульгатор, и воду, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы.

[11] Композиции по п. [10], в которой частицы диспергированной фазы имеют средний размер приблизительно от 0,025 до 0,7 мкм.

[12] Композиции по п. [10], в которой частицы диспергированной фазы и вода, в которой диспергированы частицы диспергированной фазы, не разделены на фазы и являются стабильными.

[13] Композиции по п. [9], которая не содержит визуально идентифицируемых капель свободного масла.

[14] Композиции по п. [8], в которой масло представляет собой растительное масло.

[15] Композиции по п. [14], в которой растительное масло представляет собой соевое масло.

[16] Композиции по п. [8], в которой эмульгатор представляет собой фосфолипид.

[17] Композиции по п. [16], в которой фосфолипид представляет собой лецитин яичного желтка или фосфатидилглицерин.

[18] Композиции по п.[2], в которой анионный синтетический фосфолипид представляет собой фосфатидилглицерин.

[19] Композиции по п.[8], в которой содержание масла составляет приблизительно от 1 до 30 массовых процентов от всей композиции.

[20] Композиции по п.[8], в которой содержание эмульгатора составляет приблизительно от 0,1 до 10% (масс./об.) от всей композиции.

[21] Композиции по любому из п.п.[17] или [18], в которой фосфатидилглицерин представляет собой димиристоилфосфатидилглицерин.

[22] Композиции по п.[8], которая дополнительно включает соевое масло, лецитин яичного желтка, глицерин и воду.

[23] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], которая предназначена для инъекций.

[24] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], в которой содержание соединения, стабильного в кислотных условиях, составляет приблизительно от 0,001 до 95 массовых процентов от всей композиции.

[25] Способу получения эмульсионной композиции, включающей (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, и (В) буфер, включающий стадию доведения рН эмульсионной композиции до величины приблизительно от 3,7 до 5,5.

[26] Способу получения по п.[25], в котором эмульсионная композиция дополнительно включает анионный синтетический фосфолипид в качестве эмульгатора.

[27] Способу получения по п.[25], в котором стабильность рН эмульсионной композиции и размера частиц диспергированной фазы во время стерилизации автоклавированием улучшается.

[28] Способу долгосрочной стабилизации эмульсионной композиции, в котором эмульсионная композиция включает (А) соединение, стабильное в кислотных условиях, и (В) буфер, включающий стадию доведения рН эмульсионной композиции до величины приблизительно от 3,7 до 5,5.

[29] Способу по п.[28], который дополнительно включает стадию добавления к эмульсионной композиции анионного синтетического фосфолипида в качестве эмульгатора.

Настоящее изобретение также относится к следующему:

[30] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], которая представляет собой ингибитор продукции оксида азота и/или ингибитор продукции цитокинов, или ингибитор сигнала TLR.

[31] Композиции по любому из п.п.[1] или [2], которая представляет собой агент для лечения заболеваний сердца, аутоиммунного заболевания, сепсиса, септического шока, тяжелого сепсиса, органопатии, септицемии, эндотоксинового шока, шока, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы или инфекционного заболевания.

[32] Способу лечения заболевания сердца, аутоиммунного заболевания, сепсиса, септического шока, тяжелого сепсиса, органопатии, септицемии, эндотоксинового шока, шока, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы или инфекционного заболевания, включающему введение млекопитающему, которое в этом нуждается, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из п.п.[1] или [2].

[33] Применению композиции по любому из п.п. [1] или [2] для получения агента для профилактики или лечения заболевания сердца, аутоиммунного заболевания, сепсиса, септического шока, тяжелого сепсиса, органопатии, септицемии, эндотоксинового шока, шока, воспалительного заболевания, заболевания центральной нервной системы или инфекционного заболевания.

[34] Композиции по п. [3], в которой в формуле (I) R представляет собой

(1) (1) линейную или разветвленную С_1-20 алкильную группу, (2) С_3-10 циклоалкильную группу, (3) С_4-12 циклоалкилалкильную группу, (4) низшую (С_3-6) алкенильную группу или (5) низшую (С_3-6) алкинильную группу (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с (1) линейной или разветвленной (С_1-20) алкильной группой, (2) С_3-10 циклоалкильной группой, (3) С_4-12 циклоалкилалкильной группой, (4) низшей (С_3-6) алкенильной группой или (5) низшей (С_3-6) алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую 1-4 заместителя, выбранных из группы заместителей А), необязательно имеющую 1-4 заместителя, выбранных из группы (далее в настоящем документе группа заместителей А), состоящей из (i) 5-8-членной кольцевой группы или конденсированной кольцевой группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (ii) оксо-группы, (iii) гидроксильной группы, (iv) С_1-6 алкокси-группы, (v) С_3-10 циклоалкилокси-группы, (vi) С_6-10 арилокси-группы, (vii) С_7-19 аралкилокси-группы, (viii) (5-8-членное кольцо или конденсированное кольцо)-окси-группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (ix) С_1-6 алкилтио-группы (атом серы может быть окисленным), (х) С_3-10 циклоалкилтио-группы (атом серы может быть окисленным), (xi) С_6-10 арилтио-группы (атом серы может быть окисленным), (xii) С_7-19 аралкилтио-группы (атом серы может быть окисленным), (xiii) (5-8-членное кольцо или конденсированное кольцо)-тио-группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (xiv) 5-8-членной кольцевой группы или конденсированной кольцевой сульфинил-группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (xv) 5-8-членной кольцевой группы или конденсированной кольцевой сульфонил-группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (xvi) нитрогруппы, (xvii) атома галогена, (xviii) цианогруппы, (xix) карбоксильной группы, (хх) С_1-10 алкоксикарбонильной группы, (xxi) С_3-6 циклоалкилоксикарбонильной группы, (xxii) С_6-10 арилоксикарбонильной группы, (xxiii) С_7-19 аралкилоксикарбонильной группы, (xxiv) (5-8-членное кольцо или конденсированное кольцо)- оксикарбонильной группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси, (xxv) С_6-10 арилкарбонильной группы, (xxvi) С_1-6 алканоильной группы, (xxvii) С_3-5 алкеноильной группы, (xxviii) С_6-10 арилкарбонилокси-группы, (xxix) С_2-6 алканоилокси-группы, (ххх) С_3-5 алкеноилокси-группы, (xxxi) карбамоильной группы или циклической аминокарбонильной группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила, фенила, С_1-7 ацила и С_1-4 алкоксифенила, (xxxii) тиокарбамоильной группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила и фенила, (xxxiii) карбамоилокси-группы, необязательно замещенной 1 или 2 заместителями, выбранными из С_1-4 алкила и фенила, (xxxiv) С_1-6 алканоиламиногруппы, (xxxv) С_6-10 арилкарбониламиногруппы, (xxxvi) С_1-10 алкоксикарбоксамидной группы, (xxxvii) С_6-10 арилоксикарбоксамидной группы, (xxxviii) С_7-19 аралкилоксикарбоксамидной группы, (xxxix) С_1-10 алкоксикарбонилокси-группы, (хххх) С_6-10 арилоксикарбонилокси-группы, (xxxxi) С_7-19 аралкилоксикарбонилокси-группы, (xxxxii) С_3-10 циклоалкилоксикарбонилокси-группы, (xxxxiii) уреидо-группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из С_1-4 алкильной группы и фенильной группы, и (xxxxiv) С_6-10 арильной группы, необязательно имеющей от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы, состоящей из упомянутых выше (i) - (xxxxiii),

(2) С_6-14 ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, С_1-4 алкильной группы, С_1-4 алкокси-группы, С_1-4 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, С_1-4 алканоиламиногруппы, С_3-6 циклоалкильной группы, С_6-10 арильной группы, галоген-С_1-4 алкильной группы, галоген-С_1-4 алкокси-группы, С_1-4 алкилтио-группы, С_1-4 алкилсульфонильной группы, С_1-4 алканоильной группы, 5-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, С_1-4 алкилкарбамоильной группы, С_1-4 алкоксикарбонил-С_1-4 алкилкарбамоильной группы и 1,3-диацилгуанидин-С_1-4 алкильной группы,

(3) 5-8-членную кольцевую группу или конденсированную кольцевую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота (необязательно окисленного), атома кислорода и атома серы, который необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-4 алкила, гидрокси, оксо и С_1-4 алкокси,

(4) группу формулы -OR¹ (где R¹ представляет собой (i) атом водорода или (ii) <1> линейную или разветвленную С_1-20 алкильную группу, <2> С_3-10 циклоалкильную группу, <3> С_4-12 циклоалкилалкильную группу, <4> низшую (С_3-6) алкенильную группу или <5> низшую (С_3-6) алкинильную группу (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с <1> линейной или разветвленной С_1-20 алкильной группой, <2> С_3-10 циклоалкильной группой, <3> С_4-12 циклоалкилалкильной группой, <4> низшей (С_3-6) алкенильной группой или <5> низшей (С_3-6) алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А), которая необязательно имеет от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А) или

(5) группу формулы

(где R^1b представляет собой (i) атом водорода или (ii) <1> линейную или разветвленную С_1-20 алкильную группу, <2> С_3-10 циклоалкильную группу, <3> С_4-12 циклоалкилалкильную группу, <4> низшую (С_3-6) алкенильную группу или <5> низшую (С_3-6) алкинильную группу (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с <1> линейной или разветвленной С_1-20 алкильной группой, <2> С_3-10 циклоалкильной группой, <3> С_4-12 циклоалкилалкильной группой, <4> низшей (С_3-6) алкенильной группой или <5> низшей (С_3-6) алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А), которая необязательно имеет от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А), и R^1с имеет такое же значение, что и R^1b, или отличается от него, и представляет собой (i) атом водорода или (ii) <1> линейную или разветвленную С_1-20алкильную группу, <2> С_3-10 циклоалкильную группу, <3> С_4-12циклоалкилалкильную группу, <4> низшую (С_3-6) алкенильную группу или<5>низшую (С_3-6) алкинильную группу (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с <1> линейной или разветвленной C_1-20 алкильной группой, <2> С_3-10 циклоалкильной группой, <3> С_4-12 циклоалкилалкильной группой, <4> низшей (С_3-6)алкенильной группой или <5> низшей (С_3-6)алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А), необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А),

R⁰ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C_1-20 алкильную группу, С_3-10 циклоалкильную группу, С_4-12 циклоалкилалкильную группу, низшую (С_3-6) алкенильную группу или низшую (С_3-6) алкинильную группу,

или R и R⁰ объединены с образованием связи,

кольцо А представляет собой

(1) циклоалкен, необязательно замещенный 1-4 заместителями, выбранными из <1> линейной или разветвленной C_1-20 алкильной группы, <2> С_3-10 циклоалкильной группы, <3> C_4-12циклоалкилалкильной группы, <4> низшей (С_3-6)алкенильной группы или <5> низшей (С_3-6) алкинильной группы, которая необязательно имеет от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А (где заместитель, выбранный из группы заместителей А, может образовывать, вместе с <1> линейной или разветвленной C_1-20 алкильной группой, <2> С_3-10 циклоалкильной группой, <3> С_4-12 циклоалкилалкильной группой, <4> низшей (С_3-6) алкенильной группой или <5> низшей (С_3-6) алкинильной группой, инданильную группу или 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, необязательно имеющую от 1 до 4 заместителей, выбранных из группы заместителей А),

(2) С_6-14 ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-4 алкильной группы, C_1-4 алкокси-группы, C_1-4 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, C_1-4 алканоиламиногруппы, С_3-6 циклоалкильной группы, С_6-10 арильной группы, галоген-С_1-4 алкильной группы, галоген-С_1-4 алкокси-группы, C_1-4 алкилтио-группы, C_1-4 алкилсульфонильной группы, C_1-4 алканоильной группы, 5-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, C_1-4 алкилкарбамоильной группы, C_1-4 алкоксикарбонил-С_1-4 алкилкарбамоильной группы и 1,3-диацилгуанидин-С_1-4 алкильной группы,

(3) группу формулы -OR¹ (где R¹ определен выше) или

(4) атомы галогенов, и

Аr представляет собой C_6-14 ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-4 алкильной группы, C_1-4 алкокси-группы, C_1-4 алкоксикарбонильной группы, карбоксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, C_1-4 алканоиламиногруппы, С_3-6 циклоалкильной группы, С_6-10 арильной группы, галоген-С_1-4 алкильной группы, галоген-С_1-4 алкокси-группы, C_1-4 алкилтио-группы, C_1-4 алкилсульфонильной группы, C_1-4 алканоильной группы, 5-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, С_1-4 алкилкарбамоильной группы, С_1-4 алкоксикарбонил-С_1-4 алкилкарбамоильной группы и 1,3-диацилгуанидин-С_1-4 алкильной группы.

[35] Композиции по п. [3], в которой соединение, представленное формулой (I), представляет собой (i) соединение, представленное формулой:

[где R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1b представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, R^1с имеет такое же значение, что и R^1b, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R⁰ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R и R⁰ объединены с образованием связи, кольцо А² представляет собой циклоалкен, замещенный 1-4 заместителями, выбранными из (1) алифатической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (2) ароматической углеводородной группы, необязательно имеющей заместители, (3) группы, представленной формулой: -OR¹ (где R¹ имеет то же значение, которое описано выше), и (4) атома галогена, Ar представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4], или (ii) соединение, представленное формулой:

[где R^a представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR^1а (где R^1а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), или группу, представленную формулой:

(где R^1а имеет то же значение, которое описано выше, R^1b имеет такое же значение, что и R^1а, или отличается от него, и представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители), R^0а представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную группу, или R^а и R^0а объединены с образованием связи, Ar^а представляет собой ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, группа, представленная формулой:

может представлять собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

и n представляет собой целое число от 1 до 4].

[36] Композиции по п. [35], в которой соединение, представленное формулой (Iaa), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где все символы имеют то же значение, которое определено в п. [35]].

[37] Композиции по п. [35], в которой кольцо А² представляет собой циклоалкен, замещенный низшим алкилом, фенилом или галогеном, R¹ представляет собой низшую алкильную группу, Ar представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместители, и n равно 2.

[38] Композиции по п. [35], в которой соединение, представленное формулой (Ie), представляет собой соединение, представленное формулой:

[где R представляет собой алифатическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, ароматическую углеводородную группу, необязательно имеющую заместители, гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместители, группу, представленную формулой -OR¹ (где R¹ представляет собой атом водорода или алифатическую углеводородную групп