Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие

Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органической химии, производным β-циклокетола, а именно к новому биологически активному диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилату (1) формулы

обладающему противовоспалительным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве противовоспалительного препарата.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение дитретбутил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат общей формулы 2, которое не обладает противовоспалительным действием [Гейн В.Л., Носова Н.В., Прусакова А.С. [и др.] Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами // Журн. Общей химии. - 2008. - Т.78. - вып.12. - С.2011-2016].

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных β-циклокетолов соединений, обладающих противовоспалительной активностью. Поставленная цель достигается получением диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата (1), который синтезируют реакцией ариламинирования диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата с фенилэтиламином в присутствии уксусной кислоты в этаноле.

Методика получения диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3 дикарбоксилата

Раствор 0,005 моль диметил 2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата и 0,005 моль фенилэтиламина в 10 мл этанола кипятят 3 часа в присутствии 0,4 мл уксусной кислоты (2% по объему), затем реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход дикарбоксилата 1 составляет 2,6 г (58%).

Заявляемое соединение представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМСО, ДМФА. Т_пл. 130°С. Вычислено, % С 68,86; Н 6,89; N 3,09; О 21,17. C₂₆H₃₁NO₆, Найдено, % С 70,9; Н 6,2; N 3,1; O 20,3.

В спектре ЯМР ¹Н ("Tesia BS 576А" (100 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГДМС) дикарбоксилата 1 имеются: 1.10 (с, 3Н, СН₃), 2.36 (д, 1Н, C²H, J 10 Гц), 2.45 (д, 1Н, C⁵ H _AH_B, J 17 Гц), 2.56 (д, 1Н, C⁵H_A H _B, J 17 Гц), 2.84 (т, 2Н, PhCH ₂), 3.10, 3.42 (2 с, 6Н, 2СН₃О), 3.28 (м, 2Н, CH ₂NH), 3.85 (с, 3Н, 4-СН ₃ ОС₆Н₄), 4.01 (д, 1Н, C¹H, J 10 Гц), 4.20 (с, 1Н, ОН), 6.71, 6.95 (2д, 4Н, 4-СН₃ОС ₆ Н ₄), 7.15 (м, 10Н, 2С₆Н₅), 8.90 (т, 1Н, NH).

В ИК-спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются следующие полосы поглощения: 1648 см^-1 (С=С), 1708 см^-1 (СОО), 3285 см^-1 (NH), 3536 см^-1 (ОН).

Соединение 1 исследовали на наличие противовоспалительной активности. Исследование проводилось на беспородных белых крысах обоего пола массой 220-280 грамм, на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в 2% крахмальной слизи за 1 час до моделирования каррагенинового воспаления. О противовоспалительной активности соединения судили по выраженности воспалительной реакции через 1, 3 и 5 часов после индукции воспаления по изменению объема лапы. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмальной слизи растворителя.

В качестве эталонов сравнения использовали индометацин в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и диклофенак-натрий в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно.

Таблица
Противовоспалительная активность диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилата
Исследуемое вещество	Доза мг/кг	Количество крыс	% торможения каррагенинового отека
1 час	3 часа	5 часов
диметил 4-	50	6	67,2±4,73	58,9±8,98	48,3±6,13
фенилэтиламино-2-(4-			Р<0,01	Р<0,01	Р>0,05
метоксифенил)-6-
гидрокси-6-метил-3-
циклогексен-1,3-
дикарбоксилат
дитретбутил 4-	50	6	0±1,20	40,5±3,59	43,0±6,60
фенилэтиламино-2-(4-			Р>0,05	Р>0,05	Р>0,05
метоксифенил)-6-
гидрокси-6-метил-3-
циклогексен-1,3-
дикарбоксилат
Индометацин	50	6	11,2±2,60	30,2±2,0	52,1±2,60
			Р>0,05	Р<0,001	Р<0,001
Диклофенак-натрий	10	6	22,0±7,40	56,0±7,30	63,0±5,00
			Р>0,05	Р<0,001	Р<0,001
Р - в сравнении с контролем

Проведенные исследования показали, что исследуемое вещество на первом и третьем часе опыта тормозит развитие воспаления и превосходит вещества-эталоны - индометацин и диклофенак-натрий.

Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в взвеси 2% крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].

Острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения составила более 10000 мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 1 - диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат проявляет противовоспалительное действие.

Диметил 4-фенилэтиламино-2-(4-метоксифенил)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат, проявляющий противовоспалительное действие: