Способы применения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты для лечения рака

Способы применения (+)-1,4-дигидро-7-[(3s,4s)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты для лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании заявок на патент США № 11/218387 и 11/218653, одновременно поданных 2 сентября 2005 г. [и теперь преобразуемых в предварительные заявки на патент США] и на основании предварительных заявок на патенты США № 60/789093 и 60/788927, одновременно поданных 3 апреля 2006 г., и 60/810285, поданной 1 июня 2006 г. Содержание всех этих заявок полностью включено в настоящее описание в виде ссылки.

1. Область, к которой относится настоящее изобретение

В настоящей заявке предоставлены способы лечения, предупреждения или борьбы против рака, включая определенные виды лейкоза, путем введения энантиомерно чистой (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, которая также известна как SNS-595 AG-7352. Предоставлены также дозы, схемы дозирования и дозировки SNS-595 и ее введения.

2. Предпосылки изобретения

SNS-595 представляет собой (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту следующей структуры:

SNS-595 известна своей противоопухолевой активностью. В литературе было предложено лечение SNS-595 следующих форм рака: рака мочевого пузыря, рака молочных желез, рака шейки матки, рака толстой кишки, рака пищевода, рака головы и шеи, рака печени, рака легких, меланомы, миеломы, нейробластомы (т.е. рака ЦНС), рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака почек, саркомы, рака кожи, рака желудка, рака яичка, рака щитовидной железы и рака матки. Различные режимы дозирования описаны, например, в заявках на патенты США № 2005-0203120; 2005-0215583 и 2006-0025437, содержание которых в виде ссылки на них полностью включено в настоящее описание.

Сохраняется потребность в безопасных и эффективных дозировках и схемах дозирования для введения SNS-595 при лечении, профилактике или борьбе против различных форм рака, включая лейкозы.

3. Краткое изложение сущности изобретения

SNS-595 представляет собой известное цитотоксическое средство, используемое против различных видов рака. В настоящем описании обсуждаются новые способы лечения, включая лечение определенных форм лейкоза. Кроме того, описаны необычные интервалы дозировки, схемы и фармацевтические дозы.

Описаны лечение, предупреждение или борьба против рака с использованием SNS-595, ее фармацевтических композиций и уникальная система дозирования. В целом, типы рака, которые можно лечить, предотвратить или против которых можно бороться, используя представленные в настоящем описании способы, включают, без ограничения, рак мочевого пузыря, рак молочных желез, рак шейки матки, рак толстой кишки (включая рак ободочной и прямой кишки), рак пищевода, рак головы и шеи, рак печени, рак легких (и мелкоклеточный, и не мелкоклеточный), меланому, миелому, нейробластому (т.е. рак ЦНС), рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почек, саркому (включая остеосаркому), рак кожи (включая плоскоклеточную карциному), рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы и рак матки. Рак может быть рецидивирующим, резистентным или устойчивым к лечению обычными способами.

В определенных вариантах осуществления рак включает гематологические злокачественные заболевания, включая, без ограничения, лейкозы, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфомой Ходжкина) и миелому. Различные формы лейкозов включают, без ограничения, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, резистентным или устойчивым к лечению. В определенных вариантах осуществления гематологическое злокачественное заболевание представляет собой промиелоцитарный лейкоз, Т-клеточный лейкоз или лимфобластный лейкоз.

Кроме того, предоставляются способы лечения, предупреждения или борьбы против рака введением SNS-595 определенным образом. В определенном варианте осуществления способы включают введение млекопитающему дозы от примерно 1 мг/м² до 150 мг/м², от примерно 1 мг/м² до 100 мг/м², от 1 мг/м² до 75 мг/м², от 15 мг/м² до 80 мг/м² или от примерно 3 мг/м² до 24 мг/м² SNS-595 в расчете на площадь поверхности тела. В определенном варианте осуществления способы включают введение млекопитающему дозы примерно 15 мг/м², 25 мг/м² или 50 мг/м² SNS-595 в расчете на площадь поверхности тела. Дополнительные дозирования и схемы введения детальнее описаны ниже в настоящем описании.

В настоящем описании также предоставляются дозирование и схемы введения по поводу солидных раков. Вводимая доза SNS-595 может доставляться в виде одной дозы, такой как, например, внутривенное введение длительностью 10-15 мин (например, однократной болюсной инъекции) или в течение времени, такого как, например, 24-часовой период (например, непрерывным введением в течение периода времени или раздельными болюсными дозами в течение времени) и, при необходимости, повторяется, например, до тех пор, пока у пациента не будет достигнута стабилизация или обратное развитие заболевания, или до тех пор, пока у пациента не произойдет прогрессирование заболевания или не разовьется неприемлемая токсичность.

В некоторых вариантах осуществления SNS-595 можно вводить пациенту циклами. Циклическое лечение включает введение активного средства в течение некоторого периода времени с последующим введением остальной дозы в течение некоторого периода времени и повторением такого последовательного введения. Циклическое лечение может снизить развитие устойчивости к одному или нескольким способам лечения, избежать или снизить побочные эффекты одного или нескольких способов лечения и/или повысить эффективность лечения.

В другом варианте осуществления SNS-595 вводится в комбинации с другим лекарственным средством («вторым активным средством») или другим способом лечения, обычно используемым для лечения, профилактики или борьбы против рака, или описанные в настоящем описании способы дозирования SNS-595 можно применять в схемах комбинированного лечения. Вторые активные средства включают известные средства на основе малых молекул, а также противораковые, противоопухолевые или цитотоксические средства и средства на основе крупных молекул (например, белки и антитела), примеры которых представлены в настоящем описании, а также стволовые клетки или кровь пупочного канатика. Примеры таких обычных способов лечения включают, без ограничения, хирургическое лечение, химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию, иммунотерапию, переливания крови и их комбинации.

Таким образом, в определенном варианте осуществления в настоящем описании представлены комбинации для лечения, предупреждения и борьбы против солидных опухолей. В другом варианте осуществления в настоящем описании представлены комбинации для лечения, предупреждения и борьбы против лейкозов и лимфом.

Предоставлены также фармацевтические композиции, стандартные лекарственные формы и схемы дозирования, которые включают SNS-595 и второе, или дополнительное, активное средство. Вторые активные средства включают определенные комбинации, или «коктейли», препаратов или лечения.

4. Краткое описание чертежей

На фиг.1 изображена динамика изменения во времени концентрации SNS-595 среди различных групп пациентов, получавших препарат по схеме qwk ×3.

Фиг.2 иллюстрирует образование ядерных очагов в клетках НСТ116 после обработки SNS-595, этопозидом, блеомицином и цисплатином;

на фиг.3 изображено количественное определение очагов измерением интенсивности флуоресценции очагов;

на фиг.4 иллюстрируется зависимость образования очагов от дозы и времени;

на фиг.5 показаны клетки с более чем 2 очагами как функция времени и концентрации SNS-595;

на фиг.6 иллюстрируется повреждение ДНК, вызванное SNS-595 и этопозидом, в присутствии и отсутствие кофеина, который является ингибитором ATM и ATR;

на фиг.7 показано повреждение ДНК, вызванное SNS-595 и этопозидом, в присутствии (клетки МО59К) и отсутствие (клетки MO59J) РК-ДНК;

фиг.8а-с демонстрируют синергический/аддитивный эффект совместного введения SNS-595 с различными цитотоксическими средствами на клетках карциномы ободочной кишки НСТ 116 и

фиг.8d демонстрирует синергический/аддитивный эффект совместного введения SNS-595 с различными цитотоксическими средствами на клетках рака легких Н460;

на фиг.9 показан индекс комбинации, когда SNS-595 вводится одновременно с выбором агентов, повреждающих ДНК, и антиметаболитами, на линии клеток рака яичников SKOV3 (+/+) и (-/-) в отношении экспрессии р53, показанной соответственно в виде черных и серых ромбиков; и

фиг.10а-d демонстрируют эффект совместного введения SNS-595 с различными цитотоксическими агентами на клетки карциномы ободочной кишки НСТ 116.

На фиг.11 представлена линейность дозы при введении 3 раза в неделю (qwk ×3; кружки=1-я неделя; треугольники=2-я неделя) и введении 1 раз в 3 недели (q3wk; ромбики) SNS-595 у пациентов с запущенными солидными опухолями.

На фиг.12 представлено сравнение противоопухолевой активности SNS-595, этопозида, доксорубицина и иринотекана на модели ксенотрансплантата CCRF-CEM.

На фиг.13 представлено сравнение противоопухолевой активности SNS-595 (в дозе 20 мг/кг и 25 мг/кг), этопозида, доксорубицина и иринотекана на модели ксенотрансплантата LM3-Jck.

На фиг.14 показано клеточное строение костного мозга через 6 нед после первоначальной инъекции SNS-595 у самок мышей CD-1. SNS-595 вводили в 0-й день и 4-й день. Все изображения показаны с увеличением 10×;

на фиг.15 представлена реакция нейтрофилов на дозу SNS-595;

на фиг.16 представлено количество нейтрофилов при различных дозах SNS-595 к 8-му дню;

на фиг.17 представлено количество лейкоцитов при различных дозах SNS-595 к 8-му дню;

на фиг.18 представлено количество тромбоцитов при различных дозах SNS-595 к 8-му дню;

на фиг.19 представлено изменение в процентах массы тела через различные интервалы времени после введения SNS-595 и

на фиг.20 показано подавление костного мозга через 12 дней после введения 20 мг/кг SNS-595.

5. Определения

Пока нет других определений, все технические и научные термины, использованные в настоящем описании, имеют такое же значение, которое является общепринятым среди специалистов в данной области. Содержание всех приведенных патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В случае, если в настоящем описании имеется множество определений термина, при отсутствии других указаний, преимущество имеют те, которые приведены в настоящем разделе.

Используемая в настоящем описании энантиомерно чистая (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, по существу, не содержит (-)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (т.е. в энантиомерном избытке). Другими словами, «(+)» форма 1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, по существу, не содержит «(-)» формы соединения и, таким образом, представлена в энантиомерном избытке «(-)» формы. Термин «энантиомерно чистое» или «чистый энантиомер» обозначает, что соединение включает более чем 75% масс., более чем 80% масс., более чем 85% масс., более чем 90% масс., более чем 91% масс., более чем 92% масс., более чем 93% масс., более чем 94% масс., более чем 95% масс., более чем 96% масс., более чем 97% масс. энантиомера.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «энантиомерно чистая (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота» относится, по существу, к примерно 80% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и не более примерно 20% масс. (-)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, по меньшей мере, примерно 90% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и не более примерно 10% масс. (-)-энантиомера, по меньшей мере, примерно 95% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и не более примерно 5% масс. (-)-энантиомера, по меньшей мере, примерно 97% масс. (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и не более примерно 3% масс. (-)-энантиомера.

Используемые в настоящем описании, и пока нет других указаний, термины «лечить», «проводить лечение» и «лечение» относятся к облегчению или снижению тяжести симптома, связанного с подвергаемым лечению заболеванием или состоянием.

Термин «предотвращение» включает ингибирование симптома определенного заболевания или расстройства. В некоторых вариантах осуществления кандидатами на проведения профилактических схем лечения являются пациенты с семейным анамнезом рака. В целом, термин «предотвращение» относится к введению препарата перед началом симптомов, в частности, пациентам с риском развития рака.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «борьба» охватывает предотвращение рецидива определенного заболевания или расстройства у пациента, страдавшего им, удлинение времени ремиссии у пациента, страдавшего заболеванием или расстройством, снижение смертности пациентов и/или поддержание снижения тяжести или избегания симптома, связанного с заболеванием или состоянием, против которого ведется борьба.

Используемый в настоящем описании термин «индивидуум» представляет собой животное, обычно млекопитающее, включая человека, такого как пациент.

Используемый в настоящем описании термин «рак» включает, без ограничения, солидные опухоли и опухоли системы крови. Термин «рак» относится к заболеванию кожных тканей, органов, крови и сосудов, включая, без ограничения, раковые опухоли мочевого пузыря, костей или крови, мозга, молочных желез, шейки матки, грудной полости, ободочной кишки, эндометрия, пищевода, глаз, головы, почек, печени, легких, ротовой полости, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, желудка, яичка, горла и матки.

Используемый в настоящем описании термин «гематологическое злокачественное заболевание» относится к раку образующей кровь и иммунной систем организма - костного мозга и лимфатической ткани. Такие формы рака включают лейкозы, лимфомы (не-ходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфомой Ходжкина) и миелому.

Термин «лейкоз» относится к злокачественным новообразованиям образующих кровь тканей. Лейкоз включает, без ограничения, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Лейкоз может быть рецидивирующим, рефрактерным или устойчивым к обычному лечению.

Используемый в настоящем описании термин «промиелоцитарный лейкоз» или «острый промиелоцитарный лейкоз» относится к злокачественному заболеванию костного мозга, при котором имеется недостаточность зрелых клеток крови в миелоидной линии клеток и избыток незрелых клеток, называемых промиелоцитами. Он обычно отмечен обменом частей хромосом 15 и 17.

Используемый в настоящем описании термин «острый лимфоцитарный лейкоз (ALL)», также известный как “острый лимфобластный лейкоз», относится к злокачественному заболеванию, вызываемому аномальным ростом и развитием ранних не гранулярных белых клеток крови или лимфоцитов.

Используемый в настоящем описании термин «Т-клеточный лейкоз» относится к заболеванию, при котором определенные клетки лимфоидной системы, называемые Т-лимфоцитами, или Т-клетками, являются злокачественными. Т-клетки представляют собой лейкоциты, которые в норме могут атаковать клетки, инфицированные вирусами, инородные клетки и раковые клетки, и продуцируют вещества, которые регулируют иммунный ответ.

Термин «рецидивирующий» относится к ситуации, при которой у пациентов, имевших ремиссию рака после лечения, имеется возврат раковых клеток.

Термин «рефракторный, или устойчивый» относится к обстоятельству, при котором у пациентов, даже после интенсивного лечения, в организме имеются остаточные раковые клетки.

Используемый в настоящем описании термин «IC₅₀» относится к количеству, концентрации или дозировке определенного испытуемого соединения, которые достигают 50% ингибирования максимальной реакции в анализе, который измеряет такую реакцию.

Используемые в настоящем описании, и пока нет других определений, термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения относятся к количеству, достаточному для обеспечения терапевтического благоприятного эффекта при лечении, профилактике и/или борьбе против заболевания, для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с подлежащим лечению заболеванием или расстройством. Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» могут охватывать некоторое количество, которое в целом улучшает лечение, снижает или избегает симптомов или причин заболевания или расстройства или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «фармацевтически приемлемая соль» включает, без ограничения, соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в представленных в настоящем описании соединениях. В определенных кислотных условиях соединение может образовывать широкое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей таких основных соединений, представляют собой те, которые образуют соли, включающие фармакологически приемлемые анионы, включая, без ограничения, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, бромид, йодид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидроксинафтоат, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мускат, напсилат, нитрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид и памоат. В определенных основных условиях соединение может образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Не ограничивающие примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, в частности соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «гидрат» означает соединение, представленное в настоящем описании, или его соль, которое, кроме того, включает стехиометрическое или не стехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.

Используемый в настоящем описании, и пока нет других указаний, термин «сольват» означает сольват, образованный в результате ассоциации одной или более молекул растворителя с соединением, представленным в настоящем описании. Термин «сольват» включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и им подобные)).

Термины «совместное введение» и «в комбинации с» включают введение двух терапевтических средств (например, SNS-595 и другого противоракового средства или второго средства) или одновременно, совместно или последовательно без определенных временных ограничений. В одном варианте осуществления оба средства присутствуют в клетке или в организме пациента в одно и то же время или оказывают их биологический или терапевтический эффект в одно и то же время. В одном варианте осуществления два терапевтических средства находятся в одной и той же композиции или стандартной лекарственной форме. В другом варианте осуществления два терапевтических средства находятся в отдельных композициях или стандартных лекарственных формах.

Термин «средство поддерживающего лечения» относится к любому веществу, которое лечит, предотвращает или справляется с с побочным эффектом, вызванным лечением SNS-595.

6. Подробное описание изобретения

6.1 SNS-595

Соединение для применения в способах и композициях, представленных в настоящем описании, представляет собой энантиомерно чистую (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, которая также известна как SNS-595 или AG-7352. SNS-595 имеет следующую химическую структуру:

В определенных вариантах осуществления в представленных в настоящем описании способах и композициях используются фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или пролекарства SNS-595.

SNS-595 можно получить способами, известными специалисту в данной области, например, в соответствии с процедурой получения по примеру С-1 патента США № 5817669, озаглавленного «Соединения, способы их получения и противоопухолевые средства», выданного 6 октября 1998 г., и в заявке на патент Японии № Hei 10-173986, поданной Chikugi et al., содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Определенные иллюстративные фармацевтические композиции, включающие SNS-595, и способы их применения описаны в заявках на патенты США № 2005-0203120; 2005-0215583 и 2006-0025437, содержание которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

6.2 Способы применения

Пролиферирующие клетки подвергаются четырем фазам клеточного цикла: G₁, S, G₂ и M. Эти фазы были впервые идентифицированы при наблюдении делящихся клеток по мере прохождения клеток через синтез ДНК, который стал известным как синтез или S-фаза клеточного цикла и митоз и известен как митотическая или М-фаза или S-фаза клеточного цикла. Наблюдаемые интервалы времени между завершением синтеза ДНК и митозом и интервал между митозом до следующего цикла синтеза ДНК известны соответственно как фазы G₁ и G₂. Не пролиферирующие клетки, которые сохраняют способность пролиферировать в соответствующих условиях, находятся в покое или в состоянии G₀ и обычно характеризуются как возбудившие клеточный цикл.

SNS-595 представляет собой ингибитор клеточного цикла и останавливает клетки на границе раздела G₂. Без ограничения конкретной теорией, SNS-595 опосредует активацию пути ДНК-ПК (ДНК-протеинкиназы), который в конечном счете приводит к апоптозной гибели клеток. Эти явления специфичны для S-фазы, т.е. они происходят только во время S-фазы клеточного цикла. Без ограничения конкретной теорией, лечение SNS-595 приводит к увеличению числа разрывов двухнитевой ДНК, которые образуются во время S-фазы. Это повреждение препятствует способности клетки синтезировать ДНК и удлиняет время, которое клетка затрачивает на S-фазу. После выявления повреждения ДНК в клетках быстро появляются маркеры апоптоза. Представляется, что это быстрое начало апоптоза зависит от р73, как показано более чем 11-кратным уменьшением чувствительности к SNS-595 у клеток, лишенных р73, по сравнению с клетками, содержащими р73.

Как проиллюстрировано на фиг.7, образование двухнитевых разрывов активирует зависимым от дозы образом опосредованную ДНК-ПК репарацию и апоптозную клеточную механику, включая, без ограничения: i) экспрессию ДНК-ПК; ii) фосфорилирование гистона Н2АХ; iii) фосфорилирование c-Abl; iv) фосфорилирование p53; v) фосфорилирование p73; vi) экспрессию р21; vii) активацию каспазы-9 и viii) активацию каспазы-3. Когда повреждение ДНК достаточно тяжелое, так что двухнитевые разрывы не могут восстановиться посредством не гомологичного концевого соединения (NHEJ), клетка быстро входит в апоптоз. Некоторые клетки способны достичь фазы G₂, но в последующем останавливаются (опосредовано cdc2/циклином В), потому что клетки слишком повреждены для входа в М-фазу и также в конечном счете становятся апоптозными. Без ограничения конкретной теорией, ввиду того, что SNS-595 является селективным в отношении S-фазы, дозы SNS-595, которые являются цитотоксичными для пролиферирующих клеток (таким образом, проходят через клеточный цикл, включая S-фазу), являются не летальными для непролиферирующих клеток.

6.2.1 Солидные опухоли

Соответственно в настоящем описании представлены способы лечения, борьбы против или предупреждения раковых опухолей, включающие введение дозы от примерно 1 мг/м² до примерно 100 мг/м² SNS-595 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, борьбе или профилактике. Типы рака включают, без ограничения, рак мочевого пузыря, рак молочных желез, рак шейки матки, рак толстой кишки (включая рак ободочной и прямой кишки), рак пищевода, рак головы и шеи, рак печени, рак легких (и мелкоклеточный, и не мелкоклеточный), меланому, миелому, нейробластому, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак почек, саркому (включая остеосаркому), рак кожи (включая плоскоклеточную карциному), рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы и рак матки. В одном варианте осуществления способы включают лечение, предупреждение или борьбу против рака ободочной кишки, поджелудочной железы, молочных желез, мезотелиомы, холангиокарциномы, лейомиосаркомы, липосаркомы, меланомы, рака носоглотки, нейроэндокринного рака, рака яичников, рака почек, рака слюнных желез, мелкоклеточного рака легких или веретеноклеточную карциному.

6.2.2 Лейкозы

В одном варианте осуществления представленные в настоящем описании способы охватывают лечение, предупреждение или борьбу против различных типов лейкозов, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз и острый миелобластный лейкоз.

В некоторых вариантах осуществления способы охватывают лечение, профилактику или борьбу против острого лейкоза, такого как AML, который включает, без ограничения, недифференцированный AML (M0), миелобластный лейкоз (М1), миелобластный лейкоз (М2), промиелоцитарный лейкоз (М3 или вариант М3 [M3V]), миеломоноцитарный лейкоз (М4 или вариант М4 с эозинофилией [M4E]), моноцитарный лейкоз (М5), эритролейкоз (М6), мегакариобластный лейкоз (М7). В некоторых вариантах осуществления острый лимфоцитарный лейкоз (ALL) включает лейкоз, который происходит из бластных клеток костного мозга (В-клеток), тимуса (Т-клеток) и лимфоузлов. Острый лимфоцитарный лейкоз классифицируется в соответствии с Французско-Американско-Британской (FAB) морфологической схемой классификации как L1 - лимфобласты, представляющиеся зрелыми (Т-клетки или пре-В-клетки), L2 - незрелые и плеоморфные (разнообразной формы) лимфобласты (Т-клетки или пре-В-клетки) и L3 - лимфобласты (В-клетки, клетки Буркитта).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой недифференцированный AML (М0).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой миелобластный лейкоз (М1).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой миелобластный лейкоз (М2).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой промиелоцитарный лейкоз (М3 или вариант М3 [M3V]).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой миеломоноцитарный лейкоз (М4 или вариант М4 с эозинофилией [M4E]).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой моноцитарный лейкоз (М5).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой эритролейкоз (М6).

В одном варианте осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой мегакариобластный лейкоз (М7).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз происходит из бластных клеток костного мозга (В-клеток).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз происходит из тимуса (Т-клеток).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз происходит из лимфоузлов.

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L1 тип, характеризуемый представляющимися зрелыми лимфобластами, (Т-клетками или пре-В-клетками).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L2 тип, характеризуемый незрелыми и плеоморфными (разнообразной формы) лимфобластами (Т-клетками или пре-В-клетками).

В одном варианте осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой L3 тип, характеризуемый лимфобластами (В-клетками, клетками Буркитта).

В определенных вариантах осуществления острый миелогенный лейкоз представляет собой промиелоцитарный лейкоз или лимфобластный лейкоз. В определенных вариантах осуществления острый лимфоцитарный лейкоз представляет собой Т-клеточный лейкоз. В одном варианте осуществления представленные в настоящем описании способы охватывают способы лечения, профилактики или борьбы против промиелоцитарного лейкоза, Т-клеточного лейкоза или лимфобластного лейкоза. В одном варианте осуществления Т-клеточный лейкоз представляет собой периферический Т-клеточный лейкоз, Т-клеточный лимфобластный лейкоз, кожный Т-клеточный лейкоз и взрослый Т-клеточный лейкоз.

В некоторых вариантах осуществления SNS-595 используется для лечения устойчивых к медикаментозной терапии лейкозов, таких как хронический миелогенный лейкоз (CML). Таким образом, лечение SNS-595 может предоставить альтернативу для пациентов, которые не реагируют на другие способы лечения. В некоторых вариантах осуществления такие другие способы лечения охватывают лечение Gleevac®. В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представляются способы лечения положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелогенного лейкоза (Ph+CML). В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании представляются способы лечения положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелогенного лейкоза, (Ph+CML), устойчивого к Gleevac®.

Представленные в настоящем описании способы охватывают лечение пациентов, которых ранее лечили по поводу рака, но которые не реагируют на стандартные способы лечения, а также тех, которые ранее не получали лечение. Охватываются также способы лечения пациентов, независимо от их возраста, хотя некоторые заболевания или расстройства чаще встречаются в определенных возрастных группах. Кроме того, предоставляются способы лечения пациентов, которые были подвергнуты хирургическому лечению при попытке лечения рассматриваемого заболевания или состояния, а также тех, которые не подвергались хирургическому лечению. Ввиду того, что у пациентов, страдающих раком, имеются неоднородные клинические проявления и различные клинические исходы, лечение, назначаемое пациенту, может варьироваться в зависимости от его/ее прогноза. Опытный клиницист сможет легко определить без ненужного экспериментирования определенные вторичные средства, типы операции и типы стандартного лечения, не основанного на лекарственных средствах, которые можно эффективно использовать для лечения отдельного пациента, страдающего раком.

Вводимую дозу SNS-595 можно доставить в виде одной дозы, такой как, например, внутривенное введение длительностью 10-15 мин (например, однократной болюсной инъекции), или в течение времени, такого как, например, 24-часовой период (например, непрерывное введение в течение времени или дробные болюсные дозы в течение времени), и, при необходимости, повторяется, например, до тех пор, пока у пациента не стабилизируется или не произойдет обратное развитие заболевания, или до тех пор, пока у пациента не произойдет прогрессирование заболевания или не проявится неприемлемое токсическое действие. Например, стабильное заболевание для солидных опухолей в целом означает, что перпендикулярный диаметр измеряемых поражений не увеличился на 25% или более от последнего измерения (см., например, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)). Стабильное заболевание или его отсутствие определяется способами, известными в данной области, такими как оценка симптомов у пациента, физикальное обследование, визуализации опухоли, которая визуализировалась с использованием рентгенографии, САТ (компьютерной трансаксиальной томографии), РЕТ (позитронно-эмиссионной томографии) или MRI сканирования (магнитно-резонансной визуализации) и других общепринятых способов оценки.

В другом варианте осуществления доза составляет примерно 10-100 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 30-75 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 40-80 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 50-90 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 15-80 мг/м².

В другом варианте осуществления доза составляет примерно 20-30 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 25-35 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 40-50 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 45-55 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 50-60 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 55-65 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 60-70 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 65-75 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 70-80 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 75-85 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 80-90 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 85-95 мг/м². В другом варианте осуществления доза составляет примерно 90-100 мг/м².

В других вариантах осуществления SNS-595 вводится к комбинации с другим лекарственным средством («вторым активным средством») или другой терапией для лечения, борьбы или предупреждения рака. Вторые активные средства включают малые молекулы и крупные молекулы (например, белки и антитела), примеры которых представлены в настоящем описании, а также стволовые клетки или кровь пупочного канатика. Способы или способы лечения, которые можно использовать в комбинации с введением SNS-595, включают, без ограничения, хирургическое лечение, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие виды немедикаментозной терапии, применяемые в настоящее время для лечения, профилактики или борьбы против рака. В настоящем описании обсуждаются различные схемы дозировки для введения SNS-595 отдельно и/или при комбинированном лечении.

Предоставляются также фармацевтические композиции (например, стандартные лекарственные формы), которые можно применять в способах, раскрытых в настоящем описании. Определенные фармацевтические композиции включают SNS-595

и второе активное средство.

6.3. Дозы и схемы дозировки

В одном варианте осуществления способы лечения, профилактики или борьбы против раковых поражений, представленные в настоящем описании, включают введение пациенту в расчете на площадь поверхности тела дозу SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 150 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 100 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 75 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 60 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 50 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 48 мг/м². В другом варианте осуществления способы включают введение дозы SNS-595 от примерно 1 мг/м² до 24 мг/м². В другом варианте осуществлени