Производные метастина и их применение
Патент 2430107
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Производные метастина и их применение
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к стабильным производным метастина, обладающим биологической активностью, связанной с супрессией метастазирования рака, супрессией роста раковых клеток, стимуляцией секреции гонадотропного гормона и стимуляцией полового гормона. При замещении аминокислот, входящих в состав метастина, определенными аминокислотами в полученном производном метастина согласно изобретению достигается улучшение стабильности, растворимости в крови, снижается тенденция к гелеобразованию, улучшаются также фармакокинетические показатели. 13 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Реферат
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к производным метастина и к их применению.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Известны метастин человеческого происхождения (также называемый KiSS-1 пептид) (WO 00/24890) и метастин мышиного или крысиного происхождения (WO 01/75104). Известны также препараты с пролонгированным высвобождением, содержащие метастин (WO 02/85399).
По имеющимся сообщениям, известно, что метастин оказывает эффект по супрессии метастазирования рака и, в этой связи, эффективен с точки зрения предупреждения или лечения раковых опухолей (например, рака легкого, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, колоректального рака, ректального рака, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака яичника, цервикального рака, рака молочной железы, рака почки, рака мочевого пузыря, опухоли головного мозга и т.п.); метастин также оказывает эффект в отношении контроля функции поджелудочной железы и эффективен с точки зрения профилактики или лечения заболеваний поджелудочной железы (например, острого или хронического панкреатита, рака поджелудочной железы и т.п.); кроме того, метастин оказывает эффект в отношении контроля функции плаценты и, в этой связи, эффективен с точки зрения предупреждения или лечения хориокарциномы, пузырного заноса, инвазивного пузырного заноса, выкидышей, гипоплазии плода, аномального метаболизма глюкозы, аномального метаболизма липидов или аномальных родов (WO 00/24890, WO 01/75104 и WO 02/85399).
ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является получение стабильных производных метастина, обладающих высокой биологической активностью (активностью, связанной с супрессией метастазирования рака, супрессией роста раковой опухоли, стимуляцией секреции гонадотропных гормонов, стимуляцией секреции половых гормонов и т.п.).
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения указанных проблем и в результате неожиданно обнаружили, что при замещении аминокислот, входящих в состав метастина, определенными другими аминокислотами наблюдается повышение стабильности препаратов в крови, растворимости и т.п., снижается тенденция к гелеобразованию, улучшаются показатели фармакокинетики и наблюдается превосходная супрессивная активность в отношении раковых метастазов или роста раковой опухоли. Авторы настоящего изобретения также показали, что неожиданно указанные производные метастина оказывают супрессивный эффект на секрецию гонадотропных гормонов, супрессивный эффект на секрецию половых гормонов и т.п., которые в корне отличны от известных к настоящему времени эффектов. Основываясь на полученных наблюдениях, авторы продолжили свои исследования, что составило сущность настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к описанным ниже объектам и др.
(1) Производное метастина, описываемое формулой:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(где
ХХ0 означает формил, С1-20 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглютамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил, 6-аминокапроил, 6-ацетиламинокапроил, 4-[бис-(2-пиридилметил)аминометил]бензоил или 4-уреидобензоил;
ХХ2 означает Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь;
ХХ3 означает:
i) аминокислоту, выбранную из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val, где α-аминогруппа может быть необязательно метилирована;
ii) циклическую аминокислоту, выбранную из Pro, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисHyp, Pro(4F) и lzc;
iii) аминокислоту, выбранную из D-Dap, D-Pya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib и Tyr(PO3H2); или
iv) химическую связь;
ХХ4 означает Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, Nβ-формил-β-диаминопропионовую кислоту, Nβ-ацетил-β-диаминопропионовую кислоту, Nω-пентиласпарагин, Nω-циклопропиласпарагин, Nω-бензиласпарагин, 2,4-диаминобутаноевую кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn или химическую связь;
ХХ5 означает Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro или химическую связь;
ХХ6 означает Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), трео-Ser(3-фенил), эритро-Ser(3-фенил) или необязательно замещенный фенилаланин;
AzaGly означает азаглицин;
ХХ8 означает Leu, Nva, Val или Ala(cPr);
ХХ9 означает необязательно замещенный аргинин, необязательно замещенный лизин или необязательно замещенный орнитин; и
ХХ10 означает 2-нафтилаланин, 2-тиенилаланин, тирозин, необязательно замещенный фенилаланин или необязательно замещенный триптофан); или его соль.
(2) Производное метастина, описываемое формулой:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(где
ХХ0 означает формил, С1-20 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглютамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил, 6-аминокапроил, 6-ацетиламинокапроил, 4-[бис-(2-пиридилметил)аминометил]бензоил или 4-уреидобензоил;
ХХ2 означает Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь;
ХХ3 означает D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-аланин, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисHyp, Pro(4F) или химическую связь;
ХХ4 означает Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, Nβ-формил-β-диаминопропионовую кислоту, Nβ-ацетил-β-диаминопропионовую кислоту, Nω-пентиласпарагин, Nω-циклопропиласпарагин, Nω-бензиласпарагин, 2,4-диаминобутаноевую кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn или химическую связь;
ХХ5 означает Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro или химическую связь;
ХХ6 означает Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F) Phe(4F), Phe(4Cl), αMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Ser(3-фенил), эритро-Ser(3-фенил) или D-Phe;
AzaGly означает азаглицин;
ХХ8 означает Leu, Nva, Val или Ala(cPr);
ХХ9 означает Arg, Orn, Arg(Me), D-Arg или Arg(асимMe2); и
ХХ10 означает Phe, Trp, 2-нафтилаланин, 2-тиенилаланин, тирозин или 4-фторфенилаланин); или его соль.
(3) Производное метастина, описываемое формулой:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(где
ХХ0 означает формил, С1-20 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглютамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил или 6-аминокапроил;
ХХ2 означает Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь;
ХХ3 означает D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-аланин, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) или Hyp(Bzl);
ХХ4 означает Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, Nβ-формил-β-диаминопропионовую кислоту, Nβ-ацетил-β-диаминопропионовую кислоту, Nω-пентиласпарагин, Nω-циклопропиласпарагин, Nω-бензиласпарагин, 2,4-диаминобутаноевую кислоту, His, Gln, Cit или D-Asn;
ХХ5 означает Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala или D-Thr;
ХХ6 означает Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F) Phe(4F), Phe(4Cl) или D-Phe;
AzaGly означает азаглицин;
ХХ8 означает Leu, Nva или Val;
ХХ9 означает Arg, Orn, Arg(Me) или Arg(асимMe2); и
ХХ10 означает Phe, Trp, 2-нафтилаланин, 2-тиенилаланин, тирозин или 4-фторфенилаланин); или его соль.
(4) Производное метастина, описываемое формулой:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(где
ХХ0 означает формил, С1-12 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглютамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил или 6-аминокапроил;
ХХ2 означает Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь;
ХХ3 означает D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-аланин, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) или Hyp(Bzl);
ХХ4 означает Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, Nβ-формилдиаминопропионовую кислоту, Nβ-ацетилдиаминопропионовую кислоту, Nω-пентиласпарагин, Nω-циклопропиласпарагин, Nω-бензиласпарагин или 2,4-диаминобутаноевую кислоту;
ХХ5 означает Ser, Thr или Val;
ХХ6 означает Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), Phe(2F), Phe(3F) Phe(4F) или Phe(4Cl);
AzaGly означает азаглицин;
ХХ8 означает Leu, Nva или Val;
ХХ9 означает Arg, Orn, Arg(Me) или Arg(асимMe2); и
ХХ10 означает Phe, Trp, 2-нафтилаланин, 2-тиенилаланин, тирозин или 4-фторфенилаланин); или его соль.
(5) Производное метастина или его соль согласно (1), где
ХХ0 означает С1-12 алканоил, 6-аминокапроил, 6-ацетиламинокапроил, гликолоил, 4-[бис-(2-пиридилметил)аминометил]бензоил, 4-уреидобензоил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил или пироглютамил;
ХХ2 означает D-Tyr, Tyr или химическую связь;
ХХ3 означает D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-аланин, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисHyp, Pro(4F) или химическую связь;
ХХ4 означает Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, Nω-пентиласпарагин, Nω-циклопропиласпарагин, Nω-бензиласпарагин, 2,4-диаминобутаноевую кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, His, Gln, Gly, Arg, Cit, Nva, D-Asn или химическую связь;
ХХ5 означает Thr, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro или химическую связь;
ХХ6 означает Phe, Phe(2F), Phe(3F) Phe(4F), Phe(4Cl), αMePhe, Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Ser(3-фенил), эритро-Ser(3-фенил) или D-Phe;
ХХ8 означает Leu или Ala(cPr);
ХХ9 означает Arg, Arg(Me) или D-Arg; и
ХХ10 означает Trp.
(6) Производное метастина согласно (1), которое описывается формулой:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(где
ХХ0 означает формил, С1-6 алканоил или гликолоил;
ХХ2 означает D-Tyr или химическую связь;
ХХ3 означает Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Hyp(Bzl), цисHyp или Pro(4F);
ХХ4 означает Asn или 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту;
ХХ5 означает Ser, Thr или Ala;
ХХ6 означает Phe, Cha, Phe(2F), Phe(3F) Phe(4F), Phe(4Cl), Phe(2Me), Phe(3Me), Phe(4Me), трео-Ser(3-фенил) или эритро-Ser(3-фенил);
AzaGly означает азаглицин;
ХХ8 означает Leu или Ala(cPr);
ХХ9 означает Arg или Arg(Me); и
ХХ10 означает Phe или Trp); или его соль.
(7) Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 (соединение № 708),
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 709),
деканоил-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 710),
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 712),
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 713),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 715),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 717),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 718),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 719),
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 720),
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 721),
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 722),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 723),
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 724),
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 725),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 726),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 727),
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 728),
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 730),
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 731),
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 732),
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 734),
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 735),
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 736),
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 737),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 739),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 742),
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 743),
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 746),
Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 747),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 748),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 749),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 750),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 755),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 757),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 759),
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 763),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 765),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 766),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 768),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 769),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 770),
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 772),
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 773),
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 774),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 775),
гликолоил-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 776),
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 777),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 783),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 784),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 785),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 787),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 788),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 789),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 790),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 800),
4-[бис-(2-пиридилметил)аминометил]бензоил-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 813),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 844),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 845),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 846),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 856),
4-уреибензоил-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 860),
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 861),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 862),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 863),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 864),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 868),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 870),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 872),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 874),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-трео-Ser(3-фенил)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 877),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-эритро-Ser(3-фенил)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 882),
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 886),
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 887),
3-(п-гидроксифенил)пропионил-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 888),
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 889),
Ac-D-Tyr-цисHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 896),
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 897),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 899), или их соль.
(8) Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 715),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 717),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 718),
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 720),
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 721),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 723),
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 724),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 726),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 727),
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 732),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 739),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 742),
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 743),
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 746),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 748),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 749),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 750),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 755),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 757),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 759),
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 763),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 765),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 766),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 768),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 769),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 770),
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 772),
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 773),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 775),
гликолоил-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 776),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 783),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 784),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 785),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 787),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 788),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 789),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 790),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (соединение № 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 800),
4-[бис-(2-пиридилметил)аминометил]бензоил-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 813),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 844),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 845),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 846),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 856),
4-уреидобензоил-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 860),
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 861),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 862),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 863),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 864),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 868),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 870),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 872),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 874),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-трео-Ser(3-фенил)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 877),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-эритро-Ser(3-фенил)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 882),
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 886),
3-(п-гидроксифенил)пропионил-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 888),
Ac-D-Tyr-цисHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 896),
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 897),
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (соединение № 899) или их соль.
(9) Пролекарство на основе производного метастина согласно (1) или его соль.
(10) Пролекарство на основе производного метастина согласно (7) или его соль.
(11) Лекарственное средство, содержащее производное метастина согласно (1)-(8), его соль или его пролекарство.
(12) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент, оказывающий супрессивное воздействие на метастазирование рака, или агент, оказывающий супрессивное воздействие на рост раковой опухоли.
(13) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент для профилактики или лечения рака.
(14) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент для контроля функции плаценты.
(15) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент для профилактики или лечения хориокарциномы, пузырного заноса, инвазивного пузырного заноса, выкидышей, гипоплазии плода, аномального метаболизма глюкозы, аномального метаболизма липидов или индукции родов.
(16) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент для улучшения гонадной функции.
(17) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент для профилактики или лечения гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, преждевременного полового созревания или миомы матки.
(18) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент для индукции или стимуляции овуляции.
(19) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент, способствующий секреции гонадотропного гормона, или агент, способствующий секреции полового гормона.
(20) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, аутизма или умеренного нарушения познавательной функции.
(21) Способ супрессии метастазирования рака или роста раковой опухоли, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), его соли или его пролекарства.
(22) Способ профилактики или лечения рака, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), его соли или его пролекарства.
(23) Способ контроля функции плаценты, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
(24) Способ профилактики или лечения хориокарциномы, пузырного заноса, инвазивного пузырного заноса, выкидышей, гипоплазии плода, аномального метаболизма глюкозы, аномального липидного метаболизма или индукции родов, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
(25) Способ улучшения гонадной функции, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
(26) Способ профилактики или лечения гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, преждевременного полового созревания или миомы матки, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
(27) Способ индукции или стимуляции овуляции, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
(28) Способ усиления секреции гонадотропного гормона или усиления секреции полового гормона, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1), или его соли, или его пролекарства.
(29) Способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, аутизма или умеренного нарушения познавательной функции, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
(30) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент, осуществляющий отрицательную регуляцию гонадотропного гормона или полового гормона.
(31) Лекарственное средство согласно (11), которое представляет собой агент, осуществляющий отрицательную регуляцию человеческого белка ОТ7Т175 (рецептора метастина), состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO 9.
(32) Агент согласно (30) или (31), представляющий собой агент для профилактики или лечения гормон-зависимого рака.
(33) Способ отрицательной регуляции гонадотропного гормона или полового гормона, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
(34) Способ отрицательной регуляции человеческого белка ОТ7Т175 (рецептора метастина), состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO 9, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
(35) Способ профилактики или лечения гормон-зависимого рака, который включает в себя введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина согласно (1)-(8), или его соли, или его пролекарства.
Настоящее изобретение охватывает также следующие аспекты.
(36) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента для подавления метастазирования рака или агента для подавления роста раковой опухоли.
(37) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента для профилактики или лечения рака.
(38) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента для контроля функции плаценты.
(39) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента для профилактики или лечения хориокарциномы, пузырного заноса, инвазивного пузырного заноса, выкидышей, гипоплазии плода, аномального метаболизма глюкозы, аномального метаболизма липидов или индукции родов.
(40) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента для улучшения гонадной функции.
(41) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента для профилактики или лечения гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, преждевременного полового созревания или миомы матки.
(42) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента для индукции или стимуляции овуляции.
(43) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента, способствующего секреции гонадотропного гормона, или агента, способствующего секреции полового гормона.
(44) Применение производного метастина согласно (1)-(8) или его соли или его пролекарства при получении агента для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, аутизма или умеренного нарушения познавательной функции.
В настоящем изобретении Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID No: 16) относится к метастину 10 (Метастин 10), например к MS10.
В тексте настоящего описания N-концевой Tyr и С-концевой Phe в MS10 расположены в 1 и 10 положениях соответственно.
Например, [Hph10]MS10 означает пептид, в котором Phe на С-конце (10 положение) в MS10 замещен Hph.
Например, дез(1)-MS10 означает пептид, в котором Tyr на N-конце (1 положение) в MS10 делетирован.
Например, дез(1-3)-Fmoc-MS10 означает пептид, в котором участок Tyr-Asn-Trp на N-конце (1-3 положения) делетирован и аминогруппа Asn в 4 положении модифицирована Fmoc.
Например, дез(1)-Ac-[D-Tyr2,D-Trp3,Thr5,AzaGly7,D-Arg9,Trp10]MS10 соединения № 708 означает пептид, в котором амино-конец MS10 модифицирован Ас, Tyr на N-конце (1 положение) делетирован, Asn во 2 положении замещен D-Tyr, Trp в 3 положении замещен D-Trp, Ser в 5 положении замещен Thr, Gly в 7 положении замещен AzaGly, Arg в 9 положении замещен D-Arg, и Phe в 10 положении замещен Trp, т.е. представляет собой Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2.
В описанных выше формулах ХХ0 означает модифицирующую группу на амино-конце, и каждый из XX2, ХХ3, XX4, XX5, XX6, XX8, XX9 и XX10 означает 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- и 10-положения в указанном выше MS10 соответственно.
Каждая химическая связь «-» между ХХ0, XX2, ХХ3, XX4, XX5, XX6, AzaGly, XX8, XX9, XX10 и NH2 в формуле: "ХХ0-ХХ2-ХХ3-ХХ4-ХХ5-ХХ6-AzaGly-ХХ8-ХХ9-ХХ10-NH2" имеет указанные ниже значения.
Химическая связь «-» в формуле "ХХ0-ХХ2" означает связь между группой, обозначаемой ХХ0, и аминогруппой (α-аминогруппа), содержащейся в ХХ2. Более конкретно, формула "ХХ0-ХХ2" означает атом водорода в аминогруппе (NH2), содержащейся в ХХ2, который замещен группой, обозначаемой ХХ0.
Химическая связь «-» в формуле "ХХ2-ХХ3" означает, что карбоксильная группа (α-карбоксильная группа), содержащаяся в ХХ2, связана с аминогруппой (α-аминогруппа) в ХХ3 через амидную связь. Химические связи «-» в формулах "ХХ3-ХХ4", "ХХ4-ХХ5", "ХХ5-ХХ6", "ХХ8-ХХ9" и "ХХ9-ХХ10" имеют указанное выше значение.
Химическая связь «-» в формуле "ХХ6-AzaGly" означает, что карбоксильная группа (α-карбоксильная группа), содержащаяся в ХХ6, связана с аминогруппой (α-аминогруппа) в AzaGly (азаглицин) через амидную связь.
Химическая связь «-» в формуле "AzaGly-ХХ8" означает, что карбоксильная группа (α-карбоксильная группа), содержащаяся в AzaGly, связана с аминогруппой (α-аминогруппа) в ХХ8 через амидную связь.
Химическая связь «-» в формуле "ХХ10-NH2" означает связь между карбоксильной группой (α-карбоксильная группа) и -NH2. Более конкретно, формула "ХХ10-NH2" означает, что -OH в карбоксильной группе (-COOH), содержащаяся в ХХ10, замещена -NH2.
В том случае, когда ХХ2, ХХ3, ХХ4 и/или ХХ5 обозначают химические связи «-», данные химические связи «-» имеют указанное выше значение.
Конкретные примеры данных химических связей включают связи, обозначенные структурными формулами, приведенной ниже таблице 1B и так далее.
В формулах, описанных выше, ХХ0 означает формил, С1-20 алканоил (например, ацетил, пропионил, бутирил, гексаноил, деканоил и т.п.; предпочтительно означает С1-6 алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил и т.п.; более предпочтительно, ацетил и др.), циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглютамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил, 6-аминокапроил, 6-ацетиламинокапроил, 4-[бис-(2-пиридилметил)аминометил]бензоил или 4-уреидобензоил, предпочтительно, означает С1-12 алканоил, 6-аминокапроил, 6-ацетиламинокапроил, гликолоил, 4-[бис-(2-пиридилметил)аминометил]бензоил, 4-уреидобензоил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил или пироглютамил, более предпочтительно, означает формил, С1-6 алканоил или гликолоил, еще более предпочтительно, означает С1-6 алканоил или гликолоил и, наиболее предпочтительно, означает ацетил или гликолоил. Также предпочтительно, ХХ0 означает формил, С1-20 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглютамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил или 6-аминокапроил; также предпочтительно формил, С1-12 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргинилиамино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглютамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил и 6-аминокапроил.
В формулах, описанных выше, ХХ2 означает Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь; предпочтительно, означает D-Tyr, Tyr или химическую связь; более предпочтительно, означает D-Tyr или химическую связь; и, наиболее предпочтительно, означает D-Tyr.
В формулах, описанных выше, ХХ3 означает (i) аминокислоту, где α-аминогруппа может быть необязательно метилирована (аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Ala [аланин], Arg [аргинин], Asn [аспарагин], Asp [аспарагиновая кислота], Cys [цистеин], Gln [глутамин], Glu [глутаминовая кислота], Gly [глицин], His [гистидин], Ile [изолейцин], Leu [лейцин], Lys [лизин], Met [метионин], Phe [фенилаланин], Ser [серин], Thr [треонин], Trp [триптофан], Tyr [тирозин], Val [валин], (ii) циклическую аминокислоту (циклическую аминокислоту, выбранную из Pro [пролин], Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Abz(2), Abz(3), Pzc(2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисHyp, Pro(4F) и Izc, (iii) аминокислоту, выбранную из D-Dap, D-Pya(4), DL-Ala(Pip), Orn, Aib и Tyr(PO3H2), или (iv) химическую связь.
В тексте настоящего описания Aze(2) означает [азетидин-2-карбоновую кислоту], Aze(3) означает [азетидин-3-карбоновую кислоту], Pic(2) означает [пипеколиновую кислоту], Pic(3) означает [3-пиперидинкарбоновую кислоту], D-Dap означает [D-2,3-диаминопропионовую кислоту], D-Pya(4) означает [4-пиридил-D-аланин], Hyp означает [транс-4-гидроксипролин], Thz означает [тиопролин], Aib означает [α-аминоизобутаноевую кислоту], Abz(2) означает [2-аминобензойную кислоту], Abz(3) означает [3-аминобензойную кислоту], Izc означает [имидазолидин-2-карбоновую кислоту], DL-Ala(Pip) означает [DL-(4-пиперидин-1-ил)аланин], Pzc(2) означает [пиперазин-2-карбоновую кислоту], Orn означает [орнитин], Tyr(PO3H2) означает [О-фосфотирозин], Pro(4NH2) означает [цис-4-аминопролин], Hyp(Bzl) означает [транс-4-бензилоксипролин], цисHyp означает [цис-4-гидроксипролин], и Pro(4F) означает [транс-4-фторпролин].
В тексте настоящего описания аминокислота может быть также L-аминокислотой или D-аминокислотой. Аланин может представлять собой α-аланин или β-аланин, если особо не указано иное. Предпочтительно, ХХ3 означает D-Asp, D-Dap [D-2,3-диаминопропионовую кислоту], D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla [D-Nα-метилаланин], D-NMePhe [D-Nα-метилфенилаланин], Aze(2), Aze(3) [азетидин-3-карбоновую кислоту], Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-аланин, Pzc(2), Orn, His(3Me), [3-метилгистидин], Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисHyp, Pro(4F) или химическую связь;, более предпочтительно, означает D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-Pya(4), D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, Gly, Aib, Abz(2), Sar, Izc, Leu, Lys, Glu, Thr, Trp, Ser, Ala, NMeAla, β-аланин, DL-Ala(Pip), Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr (PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), цисHyp, Pro(4F) или химическую связь; особенно предпочтительно, означает D-Gln, D-His, Aze(2), Aze(3), Pic(2), Hyp, Thz, Gly, Ai