Карбостирильное соединение

Карбостирильное соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к карбостирильному соединению.

Предпосылки создания изобретения

Семейство TFF-факторов (trefoil factors) представляет собой группу высокоустойчивых пептидов, имеющих трехлистную клеверовидную структуру, образованную из шести цистеиновых остатков. До настоящего времени идентифицированы три пептида TFF (TFF1, TFF2 и TFF3) у человека. Пептиды TFF присутствуют в связанных со слизью тканях, таких как пищеварительный тракт, и секретируются в основном клетками, секретирующими слизь. Повышение экспрессии TFF-пептидов происходит вблизи поврежденной слизистой оболочки и в регенерирующих железах. Известно, что основные функции TFF-пептидов заключаются в усилении клеточных миграционных способов (мотогенных эффектов), защите клеток и супрессии апоптоза [Nature Reviews, Molecular Cell Biology, Vol. 4: 721-732(2003)].

TFF2 является пептидом из 106 аминокислотных остатков, первоначально выделенных из поджелудочной железы свиньи. TFF2-пептидом богаты клетки слизистой оболочки шейки желудка, привратниковая область желудка, слизистая оболочка вокруг язв, регенеративная слизистая оболочка, вышележащий слой слизи, бруннеровы железы и так далее.

Уже подтверждено экспериментами на крысах, что TFF2 препятствует развитию колита и язвы желудка, а также ускоряет их излечение [Gastroenterology 108: 108-116(1995); Gastroenterology 110: 489-497(1996); Alim. Pharmacol. Ther., 14: 1033-1040(2000); Gut, 45: 516-522(1999); Gut, 44: 636-642, 1999; и J. Leukoc. Biol., Vol. 75: 214-223(2004)].

Другие эксперименты показали, что у мышей, лишенных TFF2, вызванные индометацином язвы желудка обостряются [J. Clin. Invest., Vol. 109: 193-204(2002)].

В Eur. J. Clin. Invest., 32: 519-527(2002) описана способность TFF2 стабилизировать слизь.

В Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., Vol. 29: 458-464(2003) указано, что TFF2 может быть вовлечен в регуляцию пролиферации поврежденных эпителиальных тканей дыхательных путей.

Из описанного выше можно понять, что TFF2 играет ключевую роль в защите от повреждения слизистых оболочек и его излечении. Что касается заболеваний, которые, вероятно, могут быть излечены с помощью TFF2, то можно ожидать повышения терапевтических эффектов, способствуя продукции эндогенного TFF2.

В Gastroenterology, 126: 796-808(2004) раскрыто, что TFF3 эффективен в лечении мукозита пищеварительного тракта, такого как стоматит, вызванный введением карциностатиков. В Science, Vol. 274: 259-262(1996) и Gastroenterology, 119: 691-698(2000) из того факта, что у мышей, лишенных TFF1, развивался рак желудка, делается заключение, что TFF1-ген может действовать как ген-супрессор опухоли. В Nature Reviews, Molecular Cell Biology, Vol. 4: 721-732(2003) и Int. J. Mol. Med., 12: 3-9(2003) предполагается, что TFF2 может действовать аналогично тому, как действуют TFF1 и TFF3.

В качестве соединений для повышающей регуляции экспрессии TFF2 известны [FEBS Lett., 488: 206-210(2001); Alim. Pharmacol. Ther., 18 (suppl. 1): 119-125(2003); FEBS Lett., 558: 33-38(2004) и Can. Res., 61: 2424-2428(2001)] лиганды для рецептора-γ, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR γ) (например, индометацин, аспирин, простагландин J₂ и троглитазон).

Среди различных белков фактор роста кератиноцитов (KGF), как сообщается, усиливает экспрессию TFF2 и TFF3 в нижних желудочно-кишечных трактах крыс [Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 284: R564-R573(2003)].

Некоторые исследования показывают фармакологическое действие TFF-пептидов как таковых и предполагают возможность их применения в клинической медицине (WO92/14837, WO02/102403 и WO02/46226).

В WO01/002377 и WO02/051419 описаны различные соединения, имеющие заместитель, содержащий 2,4-диоксотиазолидинильную или 4-оксо-2-тиоксотиазолидинильную часть на гетероарильном скелете, таком как хинолин. В указанных документах раскрыто также, что такие соединения проявляют ингибирующую активность по отношению к теломеразе.

Описание сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является создание нового соединения, способного к повышающей регуляции TFF, и создание фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболеваний пищеварительного тракта, заболеваний полости рта, заболеваний верхних дыхательных путей, заболеваний дыхательных путей, глазных болезней, злокачественных опухолей и/или ран путем повышающей регуляции TFF.

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, для создания нового соединения, способного к повышающей регуляции эндогенного TFF, и в результате обнаружили, что карбостирильные соединения следующей ниже формулы (1) могут осуществлять повышающую регуляцию эндогенного TFF, в частности TFF2. На основе полученных данных было создано настоящее изобретение.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются карбостирильное соединение, средство, содержащее указанное соединение, применение указанного соединения, способ лечения расстройства и способ получения указанного соединения, как описано ниже в пунктах 1-35.

Пункт 1. Карбостирильное соединение, представленное общей формулой (1)

или его соль

где А представляет собой прямую связь, низшую алкиленовую группу или низшую алкилиденовую группу;

Х представляет собой атом кислорода или атом серы;

связь между положениями 3 и 4 карбостирильного скелета является одинарной связью или двойной связью;

R⁴ и R⁵ каждый представляет собой атом водорода, при условии, что, когда связь между положениями 3 и 4 карбостирильного скелета является двойной связью, R⁴ и R⁵ вместо этого могут быть связаны друг с другом в форме группы -CH=CH-CH=CH-;

R¹ представляет собой один из следующих заместителей (1-1)-(1-29):

(1-1) атом водорода,

(1-2) низшую алкильную группу,

(1-3) фенил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, атомов галогена, групп -(B)₁NR⁶R⁷, нитрогруппы, карбоксигруппы, низших алкоксикарбонильных групп, цианогруппы, фенил(низших)алкоксигрупп, феноксигруппы, пиперидинил(низших)алкоксикарбонильных групп, амино(низших)алкоксикарбонильных групп, необязательно замещенных одной или несколькими циклоалкильными группами, 2-имидазолинилкарбонильных групп, необязательно замещенных в 2-имидазолиновом кольце одной или несколькими низшими алкилтиогруппами, 3-пирролинилкарбонильных групп, необязательно замещенных в 3-пирролиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами, тиазолидинилкарбонильных групп, необязательно замещенных в тиазолидиновом кольце фенильной группой, 3-азабицикло[3.2.2]нонилкарбонильных групп, пиперидинил(низших)алкильных групп, анилино(низших)алкильных групп, необязательно замещенных в аминогруппе одной или несколькими низшими алкильными группами, фенилтио(низших)алкильных групп, индолинил(низших)алкильных групп и пиперидинилкарбонильных групп, необязательно замещенных в пиперидиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(1-4) циклоалкил(низшую)алкильную группу,

(1-5) фенокси(низшую)алкильную группу,

(1-6) нафтил(низшую)алкильную группу,

(1-7) низшую алкокси(низшую)алкильную группу,

(1-8) карбокси(низшую)алкильную группу,

(1-9) низшую алкоксикарбонил(низшую)алкильную группу,

(1-10) пиридил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в пиридиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена; пиперидинильных групп; морфолиногруппы; пиперазинильных групп, необязательно замещенных в пиперазиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из фенильной группы и низшей алкильной группы; тиенильных групп; фенильной группы; пиридильных групп; пиперидинил(низших)алкильных групп; фенилтио(низших)алкильных групп; бифенильных групп; (низших)алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; пиридиламиногрупп; пиридилкарбониламиногрупп; низших алкоксигрупп; анилино(низших)алкильных групп, необязательно замещенных в аминогруппе одной или несколькими низшими алкильными группами; и анилиногрупп, необязательно замещенных в аминогруппе одной или несколькими низшими алкильными группами,

(1-11) циано(низшую)алкильную группу,

(1-12) группу -A₁-CONR⁸R⁹,

(1-13) группу следующей формулы

(1-14) фенильную группу,

(1-15) хинолил(низшую)алкильную группу,

(1-16) низшую алкокси(низшую)алкоксизамещенную низшую алкильную группу,

(1-17) гидроксизамещенную низшую алкильную группу,

(1-18) тиазолил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в тиазольном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, фенильной группы, тиенильных групп и пиридильных групп,

(1-19) низшую алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена,

(1-20) низшую алкилсилилокси(низшую)алкильную группу,

(1-21) фенокси(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкоксигрупп; атомов галогена; низших алкенильных групп; циклоалкильных групп; нитрогруппы и фенильной группы,

(1-22) фенилтио(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(1-23) пиперидинил(низшие)алкильные группы, необязательно замещенные в пиперидиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из фенил(низших)алкильных групп и фенильной группы,

(1-24) пиперазинил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в пиперазиновом кольце одной или несколькими фенильными группами,

(1-25) 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил(низшую)алкильную группу,

(1-26) нафтилокси(низшую)алкильную группу,

(1-27) бензотиазолилокси(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в бензотиазольном кольце одной или несколькими алкильными группами,

(1-28) низшую алкильную группу, замещенную одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из хинолилоксигрупп и изохинолилоксигрупп,

(1-29) пиридилокси(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в пиридиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами;

R² представляет собой один из следующих заместителей (2-1)-(2-33):

(2-1) атом водорода,

(2-2) низшую алкоксигруппу,

(2-3) низшую алкильную группу,

(2-4) карбокси(низшую)алкоксигруппу,

(2-5) низшую алкоксикарбонил(низшую)алкоксигруппу,

(2-6) гидроксигруппу,

(2-7) фенил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена; низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкилтиогрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкоксигрупп; нитрогруппы; низших алкилсульфонильных групп; низших алкоксикарбонильных групп; фенил(низших)алкенильных групп; низших алканоилоксигрупп и 1,2,3-тиадиазолильных групп,

(2-8) пиперидинил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в пиперидиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(2-9) аминозамещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или несколькими низшими алкильными группами,

(2-10) низшую алкенилоксигруппу,

(2-11) пиридил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в пиридиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами, причем каждый низший алкильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена,

(2-12) низшую алкинилоксигруппу,

(2-13) фенил(низшую)алкинилоксигруппу,

(2-14) фенил(низшую)алкенилоксигруппу,

(2-15) фурил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в фурановом кольце одной или несколькими низшими алкоксикарбонильными группами,

(2-16) тетразолил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в тетразольном кольце одним членом, выбранным из группы, состоящей из фенильной группы, фенил(низших)алкильных групп и циклоалкил(низших)алкильных групп,

(2-17) 1,2,4-оксадиазолил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в 1,2,4-оксадиазольном кольце фенильной группой, причем фенильный заместитель необязательно замещен в фенильном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(2-18) изоксазолил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в изоксазольном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(2-19) 1,3,4-оксадиазолил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в 1,3,4-оксадиазольном кольце фенильной группой, причем фенильный заместитель необязательно замещен в фенильном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(2-20) низшую алканоил(низшую)алкоксигруппу,

(2-21) тиазолил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в тиазольном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп и фенильной группы, причем каждый фенильный заместитель необязательно замещен в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(2-22) пиперидинилоксигруппу, необязательно замещенную в пиперидиновом кольце одной или несколькими бензоильными группами, причем каждый бензоильный заместитель необязательно замещен в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(2-23) тиенил(низшую)алкоксигруппу,

(2-24) фенилтио(низшую)алкоксигруппу,

(2-25) карбамоилзамещенную низшую алкоксигруппу, необязательно замещенную одной или несколькими низшими алкильными группами,

(2-26) бензоил(низшую)алкоксигруппу,

(2-27) пиридилкарбонил(низшую)алкоксигруппу,

(2-28) имидазолил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в имидазольном кольце одной или несколькими фенил(низшими)алкильными группами,

(2-29) фенокси(низшую)алкоксигруппу,

(2-30) фенил(низшую)алкоксизамещенную низшую алкоксигруппу,

(2-31) 2,3-дигидро-1H-инденилоксигруппу,

(2-32) изоиндолинил(низшую)алкоксигруппу, необязательно замещенную в изоиндолиновом кольце одной или несколькими оксогруппами,

(2-33) фенильную группу;

R³ представляет собой один из следующих заместителей (3-1)-(3-19):

(3-1) атом водорода,

(3-2) низшую алкильную группу,

(3-3) гидроксизамещенную низшую алкильную группу,

(3-4) циклоалкил(низшую)алкильную группу,

(3-5) карбокси(низшую)алкильную группу,

(3-6) низшую алкоксикарбонил(низшую)алкильную группу,

(3-7) фенил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена; низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; фенильной группы; низших алкоксикарбонильных групп; феноксигруппы; низших алкилтиогрупп; низших алкилсульфонильных групп; фенил(низших)алкоксигрупп и аминогрупп, необязательно замещенных одной или несколькими низшими алканоильными группами,

(3-8) нафтил(низшую)алкильную группу,

(3-9) фурил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в фурановом кольце одной или несколькими низшими алкоксикарбонильными группами,

(3-10) тиазолил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в тиазольном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп и фенильной группы, причем каждый фенильный заместитель необязательно замещен в фенильном кольце одной или несколькими необязательно галогензамещенными низшими алкильными группами,

(3-11) тетразолил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в тетразольном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(3-12) бензотиенил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в бензотиофеновом кольце одним или несколькими атомами галогена,

(3-13) низшую алкинильную группу,

(3-14) низшую алкенильную группу,

(3-15) фенил(низшую)алкенильную группу,

(3-16) бензоимидазолил(низшую)алкильную группу,

(3-17) пиридил(низшую)алкильную группу,

(3-18) имидазолил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в имидазольном кольце одной или несколькими фенил(низшими)алкильными группами,

(3-19) хинолил(низшую)алкильную группу;

B представляет собой карбонильную группу или группу -NHCO-;

l равно 0 или 1;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой один из следующих заместителей (4-1)-(4-79):

(4-1) атом водорода,

(4-2) низшую алкильную группу,

(4-3) низшую алканоильную группу,

(4-4) низшую алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена,

(4-5) алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена,

(4-6) гидроксизамещенную низшую алкильную группу,

(4-7) пиридилкарбонильную группу, необязательно замещенную в пиридиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из пирролильных групп и атомов галогена,

(4-8) пиридильную группу, необязательно замещенную в пиридиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп и низших алкоксигрупп,

(4-9) пиридил(низшую)алкильную группу,

(4-10) фенильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена; низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; феноксигруппы; низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкилтиогрупп; низших алкилсульфонильных групп; аминогрупп, необязательно замещенных одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп и низших алканоильных групп; пирролидинильных групп, необязательно замещенных в пирролидиновом кольце одной или несколькими оксогруппами; пиперидинильных групп, необязательно замещенных в пиперидиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами; низших алкенильных групп; аминосульфонильной группы; гидроксигруппы; карбамоильных групп, необязательно замещенных одной или несколькими низшими алкильными группами; фенил(низших)алкоксигрупп и цианогруппы,

(4-11) циклоалкильную группу, необязательно замещенную в циклоалкильном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-12) бензоильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена; феноксигруппы; фенильной группы; низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкоксигрупп; низших алканоильных групп; нитрогруппы; цианогруппы; аминогрупп, необязательно замещенных одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из фенильной группы и низших алкильных групп; пирролидинильных групп, необязательно замещенных в пирролидиновом кольце одной или несколькими оксогруппами; пирролильных групп; пиразолильных групп; 1,2,4-триазолильных групп и имидазолильных групп,

(4-13) бензоильную группу, замещенную в фенильном кольце одной или несколькими низшими алкилендиоксигруппами,

(4-14) циклоалкилкарбонильную группу,

(4-15) фурилкарбонильную группу,

(4-16) нафтилкарбонильную группу,

(4-17) феноксикарбонильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкоксигрупп, низших алкильных групп, атомов галогена и нитрогруппы,

(4-18) фенил(низшую)алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и нитрогруппы,

(4-19) пиперидинильную группу, необязательно замещенную в пиперидиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп; низших алканоильных групп; бензоильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена; и фенильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(4-20) тетрагидропиранил(низшую)алкильную группу,

(4-21) циклоалкил(низшую)алкильную группу,

(4-22) низшую алкенильную группу,

(4-23) фенил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в алкильной группе одной или несколькими низшими алкоксикарбонильными группами и необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, и гидроксигруппы,

(4-24) низшую алкилендиоксизамещенную фенил(низшую)алкильную группу,

(4-25) фурил(низшую)алкильную группу,

(4-26) карбамоил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими членами, выбранными из низших алкильных групп и фенильной группы, причем каждый фенильный заместитель необязательно замещен в фенильном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-27) низшую алкокси(низшую)алкильную группу,

(4-28) имидазолил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в низшей алкильной группе одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из карбамоильной группы и низших алкоксикарбонильных групп,

(4-29) аминозамещенную низшую алкильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-30) 2,3,4,5-тетрагидрофурильную группу, необязательно замещенную в 2,3,4,5-тетрагидрофурановом кольце одной или несколькими оксогруппами,

(4-31) низшую алкоксикарбонил(низшую)алкильную группу,

(4-32) пирролидинил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в пирролидиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-33) фенокси(низшую)алканоильную группу,

(4-34) морфолино(низшую)алкильную группу,

(4-35) индолильную группу,

(4-36) тиазолильную группу,

(4-37) 1,2,4-триазолильную группу,

(4-38) пиридил(низшую)алканоильную группу,

(4-39) тиенилкарбонильную группу,

(4-40) тиенил(низшую)алканоильную группу,

(4-41) циклоалкил(низшую)алканоильную группу,

(4-42) изоксазолилкарбонильную группу, необязательно замещенную в изоксазольном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-43) пиразинилкарбонильную группу,

(4-44) пиперидинилкарбонильную группу, необязательно замещенную в пиперидиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из бензоильной группы и низших алканоильных групп,

(4-45) хроманилкарбонильную группу,

(4-46) изоиндолинил(низшую)алканоильную группу, необязательно замещенную в изоиндолиновом кольце одной или несколькими оксогруппами,

(4-47) тиазолидинил(низшую)алканоильную группу, необязательно замещенную в тиазолидиновом кольце одной или несколькими членами, выбранными из оксогруппы и тиоксогруппы,

(4-48) пиперидинил(низшую)алканоильную группу,

(4-49) фенил(низшую)алкенилкарбонильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(4-50) фенил(низшую)алкенилкарбонильную группу, замещенную в фенильном кольце одной или несколькими алкилендиоксигруппами,

(4-51) пиридил(низшую)алкенилкарбонильную группу,

(4-52) пиридилтио(низшую)алканоильную группу,

(4-53) индолилкарбонильную группу,

(4-54) пирролилкарбонильную группу,

(4-55) пирролидинилкарбонильную группу, необязательно замещенную в пирролидиновом кольце одной или несколькими оксогруппами,

(4-56) бензофурилкарбонильную группу,

(4-57) индолил(низшую)алканоильную группу,

(4-58) бензотиенилкарбонильную группу,

(4-59) фенил(низшую)алканоильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(4-60) фенилсульфонильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкоксикарбонильных групп; цианогруппы; нитрогруппы; аминогрупп, необязательно замещенных одной или несколькими алканоильными группами; гидроксигруппы; карбоксильной группы; низших алкоксикарбонил(низших)алкильных групп; атомов галогена; низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена, и низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,

(4-61) тиенилсульфонильную группу, необязательно замещенную в тиофеновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и низших алкоксикарбонильных групп,

(4-62) хинолилсульфонильную группу,

(4-63) имидазолилсульфонильную группу, необязательно замещенную в имидазольном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-64) фенилсульфонильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одной или несколькими низшими алкилендиоксигруппами,

(4-65) низшую алкенилсульфонильную группу,

(4-66) циклоалкил(низшую)алкилсульфонильную группу,

(4-67) 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинилсульфонильную группу, необязательно замещенную в 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-68) пиразолилсульфонильную группу, необязательно замещенную в пиразольном кольце одной или несколькими членами, выбранными из атомов галогена и низших алкильных групп,

(4-69) изоксазолилсульфонильную группу, необязательно замещенную в изоксазольном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-70) тиазолилсульфонильную группу, необязательно замещенную в тиазольном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп и аминогруппы, причем каждый заместитель для амино необязательно замещен одной или несколькими алканоильными группами,

(4-71) фенил(низшую)алкилсульфонильную группу,

(4-72) фенил(низшую)алкенилсульфонильную группу,

(4-73) нафтилоксикарбонильную группу,

(4-74) низшую алкинилоксикарбонильную группу,

(4-75) низшую алкенилоксикарбонильную группу,

(4-76) фенил(низшую)алкоксизамещенную низшую алкоксикарбонильную группу,

(4-77) циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную в циклоалкильном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(4-78) тетразолильную группу,

(4-79) изоксазолильную группу, необязательно замещенную в изоксазольном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами; или

R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильной группы, изоиндолинильной группы или 5-7-членной насыщенной гетероциклической группы, причем гетероциклическая группа необязательно содержит один или несколько дополнительных гетероатомов и необязательно замещена одним-тремя членами из следующей группы (5-1)-(5-28):

(5-1) низших алкильных групп,

(5-2) низших алкоксигрупп,

(5-3) оксогруппы,

(5-4) гидроксигруппы,

(5-5) пиридил(низших)алкильных групп,

(5-6) фенильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена; низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; цианогруппы и гидроксигруппы,

(5-7) низших алкилендиоксизамещенных фенил(низших)алкильных групп,

(5-8) фенил(низших)алкильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(5-9) пиримидильных групп,

(5-10) пиразинильных групп,

(5-11) циклоалкильных групп,

(5-12) фенил(низших)алкоксигрупп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(5-13) бензоильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(5-14) бензоильных групп, замещенных в фенильном кольце одной или несколькими низшими алкилендиоксигруппами,

(5-15) карбамоил(низших)алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из фенильной группы и низших алкильных групп,

(5-16) бензоксазолильных групп,

(5-17) низших алкоксикарбонильных групп,

(5-18) карбамоильной группы,

(5-19) фенил(низших)алкилиденовых групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(5-20) фенил(низших)алкоксикарбонильных групп,

(5-21) пиридильных групп, необязательно замещенных в пиридиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из цианогруппы и низших алкильных групп,

(5-22) фурил(низших)алкильных групп,

(5-23) тетрагидропиранильных групп,

(5-24) имидазолил(низших)алкильных групп,

(5-25) нафтильных групп,

(5-26) 2,3-дигидро-1H-инденильных групп,

(5-27) 1,3-диоксоланил(низших)алкильных групп,

(5-28) групп -(A₃)_mNR¹¹R¹²;

A₁ представляет собой низшую алкиленовую группу;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой один из следующих заместителей (6-1)-(6-25):

(6-1) атом водорода,

(6-2) низшую алкильную группу,

(6-3) фенильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкилтиогрупп; низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; атомов галогена; фенильной группы; низших алкиламиногрупп; цианогруппы; феноксигруппы; циклоалкильных групп; пирролидинильных групп, необязательно замещенных одной или несколькими оксогруппами; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолилкарбонильных групп; 1,2,3,4-тетрагидрохинолилкарбонильных групп, необязательно замещенных одной или несколькими низшими алкильными группами; 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинилкарбонильных групп, необязательно замещенных одной или несколькими низшими алкильными группами; тиазолильных групп, необязательно замещенных одной или несколькими фенильными группами; карбамоильной группы; фенил(низших)алкоксигрупп; низших алкилсульфониламиногрупп; анилиногрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; фенил(низших)алкильных групп и гидроксизамещенных низших алкильных групп,

(6-4) циклоалкильную группу,

(6-5) циклоалкил(низшую)алкильную группу,

(6-6) карбамоил(низшую)алкильную группу,

(6-7) фенил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена; атомов галогена и фенильной группы,

(6-8) низшую алкилзамещенную амино(низшую)алкильную группу,

(6-9) нафтильную группу,

(6-10) нафтил(низшую)алкильную группу,

(6-11) тетрагидронафтил(низшую)алкильную группу,

(6-12) флуоренильную группу,

(6-13) пиридильную группу,

(6-14) пиридил(низшую)алкильную группу,

(6-15) пиримидинильную группу,

(6-16) пиразинил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в пиразиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(6-17) тиазолильную группу,

(6-18) пиразолил(низшую)алкильную группу, необязательно замещенную в пиразольном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами,

(6-19) тиенил(низшую)алкильную группу,

(6-20) пиперидинильную группу, необязательно замещенную в пиперидиновом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из низших алкильных групп; бензоильной группы и фенил(низших)алкильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и низших алкильных групп,

(6-21) индолильную группу,

(6-22) индазолильную группу,

(6-23) 3,4-дигидрокарбостирил, необязательно замещенный одной или несколькими низшими алкильными группами,

(6-24) хинолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими низшими алкильными группами,

(6-25) карбазолильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими низшими алкильными группами; или

R⁸ и R⁹ могут быть связаны друг с другом с образованием, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-8-членной насыщенной гетероциклической группы, необязательно содержащей один или несколько дополнительных гетероатомов и необязательно замещенной в гетероциклическом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей (6-28-1)-(6-28-24):

(6-28-1) низших алкильных групп,

(6-28-2) фенил(низших)алкильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из атомов галогена и низших алкоксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-3) нафтил(низших)алкильных групп,

(6-28-4) фенил(низших)алкилкарбамоил(низших)алкильных групп,

(6-28-5) фенилкарбамоил(низших)алкильных групп,

(6-28-6) фенил(низших)алкоксикарбонильных групп,

(6-28-7) фенокси(низших)алкильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и низших алкильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-8) бифенильных групп,

(6-28-9) фенильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-10) 2,3-дигидроинденильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-11) бензотиазолильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-12) пиридильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-13) бензотиенильных групп,

(6-28-14) бензоизотиазолильных групп,

(6-28-15) тиенопиридильных групп,

(6-28-16) карбамоильной группы,

(6-28-17) фенил(низших)алкоксигрупп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-18) феноксигрупп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-19) бензоильных групп, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими членами, выбранными из атомов галогена и низших алкоксигрупп,

(6-28-20) анилиногрупп, необязательно замещенных в фенильном кольце одной или несколькими низшими алкильными группами, причем каждый низший алкильный заместитель необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-21) анилиногрупп, замещенных в аминогруппе одной или несколькими низшими алкильными группами и дополнительно необязательно замещенных в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена,

(6-28-22) бензофурильных групп,

(6-28-23) нафтильных групп,

(6-28-24) оксогруппы; или

R⁸ и R⁹ могут быть связаны друг с другом с образованием, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группы, причем ненасыщенная гетероциклическая группа необязательно замещена в гетероциклическом кольце одним или несколькими членами, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей (6-29-1)-(6-29-3):

(6-29-1) фенильных групп, необязательно замещенных одним или несколькими атомами галогена,

(6-29-2) 2,3-дигидроинденильных групп,

(6-29-3) бензотиенильных групп; или

R⁸ и R⁹ могут быть связаны друг с другом с образованием, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильной группы; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильной группы, 1,3-дигидроизоиндолильной группы; октагидропирроло[1,2-a]пиразинильной группы, необязательно замещенной в пиразиновом кольце одной или несколькими низшими алкильными группами, или 8-азабицикло[3.2.1]октильной группы, необязательно замещенной в 8-азабицикло[3.2.1]октильной группе одной или несколькими феноксигруппами, причем каждый феноксизаместитель необязательно замещен в фенильном кольце одним или несколькими атомами галогена;

A₂ представляет собой низшую алкиленовую группу;

R¹⁰ представляет собой один из следующих заместителей (7-1)-(7-44):

(7-1) атом водорода,