Органические соединения

Органические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым азатиабензоазуленовым производным формулы I, их получению, применению новых соединений для приготовления фармацевтических композиций, применению новых соединений и композиций для лечения артрита и родственных артриту состояний, а также для облегчения боли у животных и людей. Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтическим, предпочтительно ветеринарным композициям, и способам снижения воспаления и боли, ассоциированной с острым или хроническим воспалением частей тела, прежде всего суставов, которое связано с повреждением или артритическими состояниями или другими болезненными состояниями.

Домашние животные, так же как и человек, страдают от боли, связанной с различными факторами, такими как: воспалительные и дегенеративные процессы, а также травма и хирургическое вмешательство. Боль обладает защитной функцией, позволяющей избегать потенциально опасных обстоятельств и способствующей процессам заживления. Общее устранение болевых ответов не является основной задачей, однако существует реальная необходимость контролировать боль у домашних животных, а также у человека по причинам гуманного и этического характера, а также по экономическим причинам. Гуманные и этические причины являются очевидными. С точки зрения экономики животные, например скаковые лошади или продуктивный скот, такой как свиньи или жвачные животные, которые испытывают несильную боль или дискомфорт, не осуществляют в полной мере свои функции. Остеоартрит представляет собой заболевание, особенно важное для собак, кошек и лошадей. Причины этого заболевания являются комплексными и включают факторы, связанные со структурой и возрастом, которые вызывают повышенное изнашивание и старение суставов, а также процессы дегенерации, такие как дисплазия тазобедренного и локтевого сустава и рассекающий остеохондроз. Причиной указанных состояний является сложная совокупность генетических, связанных с питанием и контролирующих факторов. Остеоартрит приводит к заметной несильной боли у собак и кошек, а также у человека. Другой более редкой причиной постоянной серьезной артритической боли является аутоиммунное заболевание, ревматоидный артрит. Это заболевание описано у видов домашних животных, но его встречаемость существенно ниже по сравнению с остеоартритом. Помимо боли, характерной для этих заболеваний, они имеют также выраженный дегенеративный компонент. Воспалительные процессы в структуре сустава приводят к высвобождению целого ряда провоспалительных медиаторов, таких как цитокины интерлейкин 1 и фактор некроза опухоли, и матриксные металлопротеиназы (ММР) и другие протеиназы. Эти факторы поддерживают дегенерацию и воспаление. Конечным результатом является цикл вредоносных процессов, которые приводят к постоянному прогрессированию заболевания.

Артрит представляет собой общее понятие, относящееся к аномальным изменениям в суставе. Причиной артрита может быть деструкция ткани сустава после воспаления, в результате врожденных дефектов структурного строения и в результате стресса и травмы поверхности сустава и поддерживающих структур. Вероятно, нарушение иммунной системы может приводить к воспалению и дегенерации ткани сустава. В наиболее часто встречающихся случаях дисплазии тазобедренного сустава артрит частично является следствием аномальной конформации и несоосности точек напряжения тазобедренного сустава. На хрящ оказывается вредное воздействие, и он изнашивается быстрее, чем может произойти его регенерация. Костный слой, подстилающий снизу хрящ, может обнажаться и воспаляться; суставная капсула, окружающая сустав, утолщается, становится менее эластичной и более чувствительной. Кровеносные сосуды, подходящие и отходящие от области сустава, расширяются, и сустав становится опухшим и воспаленным. Эластичные ткани сустава делаются жесткими, в них могут возникать отложения кальция и нервные окончания передают болевые сигналы в головной мозг. Подвижность становится все более и более ограниченной из-за дегенерации сустава, и дискомфорт и боль заставляют пациента меньше пользоваться этим суставом. К сожалению, пониженное использование дополнительно усиливает проблемы, связанные с артритом, поскольку после этого пациенты прибавляют в весе, а продолжающееся неупотребление дополнительно ограничивает подвижность сустава.

С учетом комплексности симптомов, связанных с различными типами артрита и воспалительного заболевания, все еще сохраняется необходимость в композициях, которые включают болеутоляющие и противовоспалительные компоненты, а также компоненты, предназначенные для защиты от стираемости соединительной ткани и поддержания ее производства. С учетом различных побочных действий современных терапий существует также необходимость в композициях, которые позволяют избегать побочных действий типа диспепсии, язвы и желудочно-кишечного кровотечения и которые предназначены как для кратковременного, так и продолжительного лечения.

Наиболее часто встречающимися воспалительными заболеваниями скелетно-мышечной системы являются: артрит (остеоартрит и ревматоидный артрит человека и домашних и животных) и болезнь ладьевидной кости, которой страдают главным образом лошади.

Артрит представляет собой заболевание, поражающее суставы. Существует несколько форм этого заболевания, но наиболее распространенными являются остеоартрит и ревматоидный артрит. Все формы артрита встречаются у человека и животных, кроме человека. Кроме того, известно много общих небольших болей, которые не связаны с артритом, а являются результатом повреждения, растяжения или воспаления сухожилий и связок и их относят к ревматизму мягких тканей.

Ревматизм мягких тканей: Название относится к тупым болям или болям, связанным со структурами, которые окружают сустав, такими как сухожилия, мышцы, синовиальные сумки и связки. Причиной этого комплекса заболеваний могут являться механические факторы, такие как чрезмерное или неправильное использование указанных структур, или они являются характерной особенностью заболевания артритом. Артрит относится к воспалению в суставе, которое вызывает боль, опухание и повышенную температуру вокруг сустава, и он часто сопровождается трудностями, связанными с использованием сустава. Артрит может приводить к повреждению в суставе. Это повреждение может быть локальным, когда боль ощущается в одной области, или генерализованным, когда боль ощущается либо во всем теле, либо во многих частях тела. Ревматизм мягких тканей встречается не только у людей, но он является также серьезной проблемой у престарелых комнатных животных типа кошек, но прежде всего собак. Диагностирование этого заболевания у животных является более сложным, чем у людей, у которых могут быть обнаружены следующие обычные зоны локализации ревматизма мягких тканей:

- Щелкающий палец: боль чувствуется в пораженном пальце, при этом иногда ощущается щелканье, распространяющаяся - возникающая при длительной работе руками.

- Тендосиновит Де Кервена: боль чувствуется вдоль внешней стороны большого пальца кисти и вдоль запястья - часто встречается у матерей маленьких детей.

- «Теннисный локоть»: боль чувствуется вдоль внешней стороны локтя, возникая при интенсивной физической нагрузке, включая чрезмерное растягивание верхней конечности.

- Тендинит вокруг плечевой области: боль возникает в определенных точках при движении, прежде всего при поднятии верхней конечности или при доставании спины.

- Вертлужный бурсит: боль чувствуется на внешней стороне тазобедренного сустав и вдоль бедра в результате воспаления синовиальной сумки снаружи тазобедренного сустава.

- Коленный бурсит: вокруг коленного сустава находится несколько синовиальных сумок, которые могут воспаляться при давлении, т.е. при продолжительном стоянии на коленях, или в связи с артритом.

- Боль в пятке: может являться результатом воспаления Ахиллесова сухожилия или ткани под пяткой. В обоих случаях возникает боль и одеревенение вначале движения и боль при продолжительном стоянии или подъеме.

- Передний отдел стопы: бурситы большого пальца стопы могут вызывать боль по бокам переднего отдела стопы.

Опасными признаками ревматизма мягких тканей являются, например, следующие признаки: сустав красный, опухший, болезненный и в нем затруднено движение, мышцы уменьшены; кость выглядит искривленной;

появление сыпи, лимфатические узлы увеличены; развитие лихорадки и озноба и потеря веса.

Остеоартрит (ОА) представляет собой распространенное заболевание, которое развивается в том случае, когда выстилка суставов не может поддерживать нормальную структуру, что приводит к боли и снижению подвижности. Это связано со старением и повреждением (это относится к так называемому связанному с «изнашиванием-и-старением» артритом) и может представлять собой вторичное заболевание, связанное с многочисленными другими состояниями. Однако в большинстве случаев истинная причина остается неизвестной. Это дегенеративное заболевание, которое наиболее часто поражает пальцы, шею, нижнюю часть спины, бедра, колени и другие суставы. Его наиболее частой причиной являются возраст и случаи повреждения суставов, чрезмерная нагрузка на суставы и избыточный вес. Например, в США более 20 миллионов человек страдают остеоартритом. Это состояние развивается к 65 годам более чем у 50% людей.

Остеоартрит является распространенным заболеванием не только человека, но оно также хорошо известно у собак. Оно является наиболее частой причиной хронической боли у собак, из-за артритической боли примерно 1 из 5 взрослых собак не может прыгать, подниматься по лестницам и т.д. Много случаев остеоартрита связано с ошибками, возникающими при содержании щенков. Травма суставов может являться также предшественником дегенеративных изменений суставов, возникающих на более поздней стадии жизни. Это хроническое прогрессирующее заболевание характеризуется дегенерацией суставного хряща и деструкцией или изменениями в субхондральной кости и синовиальной жидкости. Современные терапии, основанные на применении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и агентов, таких как гиалуроновая кислота, вероятно, не обладают существенной эффективностью с точки зрения замедления развития заболевания. Остеоартрит часто встречается у престарелых кошек, но его часто можно обнаружить у кошек в молодом и среднем возрасте, если животные страдают сильным заболеванием, или при некоторых типах травм суставов.

Ревматоидным артритом страдает около 2 миллионов человек, более 60% из них - женщины. Любой человек может заболеть ревматоидным артритом, включая детей и стариков. Однако болезнь, как правило, начинается в молодом или среднем возрасте. Среди больных РА людей количество женщин и мужчин находится в соотношении 3: 1. В США примерно один процент популяции или 2,5 миллиона человек страдают ревматоидным артритом. Болезнь может начаться в любом возрасте, но, как правило, возникает в возрасте между 20 и 45 годами. Характерными симптомами воспалительного артрита является опухание и боль одного или нескольких суставов. Пораженные суставы часто теплее, чем другие суставы организма. Ригидность суставов при утреннем вставании или после некоторого отдыха является широко распространенными и иногда является первым симптомом.

Ревматоидный артрит встречается не только у людей, но также часто и у комнатных животных. Это состояние может встречаться у кошек и собак любого возраста. Видимыми симптомами являются: нежелание идти на прогулку, пониженная подвижность, прихрамывание или использование преимущественно одной стороны тела, апатия, лихорадка, потеря аппетита, заметная боль и дискомфорт.

Заболевание ладьевидной кости (NBD) представляет собой осложненное заболевание, как правило, вызывающее хромоту у лошадей. Заболевание приводит к дегенеративным изменениям ладьевидной кости, хряща и глубоко расположенного пальцевого сухожилия-флексора. Часто болезнь затрагивает в основном хрящ и сухожилия, а не кость. NBD можно лечить сложными методами, но тем не менее практически всегда она приводит к потере пораженной этим заболеванием, но в остальном здоровой лошади. NBD поражает все породы лошадей и, как правило, возникает у 6-12-летних лошадей. NBD начинается бессимптомно, но это заболевание можно точно выявлять уже на той стадии, на которой у лошади еще не проявляются симптомы.

NBD, как правило, поражает только передние ноги лошади, наиболее часто поражает лошадей типа гунтеров (верховая лошадь для охоты), имеющих вес от среднего до большого, которых содержат в качестве рабочих лошадей, она реже поражает скаковых лошадей или конкурных лошадей и является очень редкой у пони. Факторами, которые могут влиять на это, являются вес лошади относительно размера ее копыта, а кроме того, защита от болезни ладьевидной кости может связана с той длительной, постоянной тренировкой, которую проводят с участвующими в соревнованиях животными и которую находящиеся на подножном корму пони выполняют естественным образом.

Патофизиология NBD пока остается невыясненной. Среди многочисленных теорий, касающихся этиологии этого заболевания, две заслуживают особого внимания: с одной стороны, плохая циркуляция в ноге, а с другой стороны, изменения в биохимических свойствах ноги, т.е. ладьевидной кости лошадей. Соответственно известно два основных метода лечения, которые часто используют: принятие факта, что основа заболевания является биохимической, требует соответствующих ветеринарных мер, а также хирургических методов. С другой стороны, теория, в основе которой лежит предположение о циркуляции крови, скорее предполагает лечение лошади лекарственными средствами с целью улучшения циркуляции крови в ладьевидной кости, но также в окружающей ткани. В этой связи сделаны попытки достичь улучшения с помощью антикоагулянтов, например варфарина. Воспаление пораженной кости лечат также с помощью стероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Однако эти методы обеспечивают лишь частичный успех, их эффективность трудно оценивать, они тщательно разработаны, однако при этом стойкое выздоровление с их использованием не достигается. Таким образом, все еще существует необходимость в решении указанной проблемы.

Поскольку к настоящему времени не существует приемлемой модели NBD, ветеринарные композиции, предлагаемые в изобретении, следует оценивать на лошадях, страдающих указанным заболеванием.

Кроме NBD, все перечисленные выше болезни встречаются не только у людей, но также и у других животных. Старые животные имеют более высокий риск развития одной или нескольких указанных болезней. Прежде всего популяция комнатных животных становится все старше и старше, и поэтому существует реальная необходимость в ранней диагностики заболевания и его соответствующем лечении.

Все указанные состояния и воздействия являются предметом постоянного исследования, направленного на усовершенствование лечения, которое способствует облегчению боли и модификации болезни, но не сопровождается побочными действиями, такими как поражение слизистой оболочки желудка и кишечника.

Боль и воспаления характерны также для других состояний, поражающих виды домашних животных, прежде всего инфекционных болезней, состояний после травм и хирургического вмешательства, и эту боль также требуется лечить.

Современные лекарственные средства, которые применяют для воздействия на боль и для облегчения боли, разделяют на две основные категории. К первой относятся опиаты и производные опиатов. Они являются сильными болеутоляющими средствами, но они имеют тенденцию к относительно короткой продолжительности действия и для них характерен ряд нежелательных побочных действий, таких как сонливость и склонность к запору. Другим фактором, который следует учитывать при применении опиатов, является то, что их применением можно злоупотреблять, и их нежелательно использовать в амбулаторной практике. Вторая группа болеутоляющих средств, нашедшая широкое применение, представляет собой нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС), наиболее характерными представителями которых являются ингибиторы циклооксигеназы (СОХ). Эти лекарственные средства ингибируют производство простагландина (PG) и других эйкозаноидов путем ингибирования фермента СОХ. Для первого поколения ингибиторов СОХ, таких как ибупрофен и диклофенак, характерны возникающие в некоторых случаях выраженные и очень серьезные побочные действия в отношении желудочно-кишечного тракта и почек. Воздействия на желудочно-кишечный тракт являются особенно выраженными у собак и кошек и могут быть фатальными. Это делает эти средства непривлекательными для применения в ветеринарии и их фактически нельзя использовать при хронических состояний, таких как остеоартрит. Для новых лекарственных средств, которые являются избирательными ингибиторами СОХ 2, характерно в определенной степени решение этих проблем, поскольку они ингибируют фермент СОХ, который индуцируется при воспалительных процессах, и не оказывают воздействие на СОХ 1, который конститутивно экспрессируется в желудочно-кишечном тракте и обладает защитным действием. Однако из современных данных известно, что эти лекарственные средства при применении для лечения человека тем не менее обладают определенным воздействием на желудочно-кишечный тракт. Резонно ожидать, что проблемы подобного рода могут возникать и у собак, и кошек.

По всем указанным причинам существует выраженная необходимость в создании болеутоляющих средств с новым механизмом действия, предназначенных для облегчения боли у многочисленных различных видов животных, а также человека, прежде всего предназначенных для длительного применения, в частности на комнатных животных типа собак и кошек. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, не относятся ни к опиатам, ни к ингибиторам СОХ и удовлетворяют указанным требованиям. Они существенно лучше переносятся животными, прежде всего кошками и собаками, чем ингибиторы СОХ.

Артрит, как указано выше, представляет собой прогрессирующее хроническое дегенеративное заболевание. Лекарственные средства, воздействующие на медиаторы, которые участвуют в этом процессе, могут оказывать непосредственное действие на этот патологический процесс и замедлять или даже прекращать развитие заболевания. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут действовать указанным образом, помимо их активности в качестве болеутоляющих средств.

Для получения требуемого действия соединения, предлагаемые в изобретении, можно применять индивидуально или в сочетании с другим агентом, таким как полисульфатированный гликозаминогликан (PSGAG) или нутрицетики, такие как глюкозамин.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к синтезу нового класса соединений, т.е. азатиабензоазуленовых производных формулы I, как они описаны ниже, которые обладают благоприятным действием в отношении профилактики и терапии широкого спектра воспалительных заболеваний. При создании изобретения неожиданно было установлено, что введение соединения формулы 1 или фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества соединения формулы I, человеку или животному, кроме человека, страдающему одним или несколькими из указанных выше заболеваний, приводит к значительному и продолжительному повышению качества жизни и выраженному снижению боли, вызываемой заболеванием. С помощью радиографических исследований удалось доказать, что соединения и композиции, предлагаемые в изобретении, не только обладают благоприятным действием в отношении симптомов, но фактически действуют в качестве агентов, модифицирующих заболевание, т.е. обладают реальным излечивающим действием. При создании изобретения также неожиданно было установлено, что композиция, предлагаемая в изобретении, оказывает благоприятное воздействие на болезнь ладьевидной кости (NBD) у лошадей. Наиболее важным преимуществом предлагаемых в изобретении соединений и фармацевтических композиций, которые содержат указанное соединение, является их высокая эффективность и возможность их долговременного применения без побочных воздействий на подлежащего лечению человека или животного, прежде всего собак. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, оказывают очень благоприятное воздействие на формирование костей и хрящей. Неожиданно было установлено, что эти композиции не оказывают нежелательные побочные действия на комнатных животных, прежде всего на собак, которые обнаружены после лечения НСПВС, например диклофенаком.

В принципе указанному лечению можно подвергать человека и животных, кроме человека. Понятие «животное, кроме человека» включает сельскохозяйственных животных, в частности коров, свиней, овец и коз, домашнюю птицу, в частности кур, индеек и гусей, специально разводимых пушных зверей, например норок, лисиц, шиншилл, кроликов и т.п., а также домашних и комнатных животных, в частности кошек и собак. Наиболее предпочтительными животными, для которых предназначено лечение, являются комнатные животные типа собак и кошек, прежде всего собаки, страдающие одним или несколькими указанными выше заболеваниями. Одна из важных групп животных, для которых предназначено лечение, являются престарелые комнатные животные, прежде всего старые кошки и собаки, предпочтительно старые собаки. Другой предпочтительной группой, для которой предназначено лечение, являются копытные животные, включая диких и одомашненных животных, таких как антилопы, верблюды, крупный рогатый скот, олени и лоси, ослы, жирафы, козы, ламы и альпаки, гиппопотамы, лошади, американские лоси, окапи, свиньи, носороги, нарвалы, бородавочники и зебры, но прежде всего крупный рогатый скот и лошади, а также животные мясной породы, применяемые для селекции, прежде всего свиньи. Естественно, это понятие включает также и других животных, кроме человека.

Действующие вещества формулы 1 представляют собой новые соединения и их можно получать с помощью способов получения, описанных ниже.

Пути введения, дозы и частота введения доз: Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить системно или несистемно, предпочтительно системно, например орально, местно (чрескожно, через слизистую оболочку) или в форме суппозитория, подкожно, внутримышечно, внутривенно или внутрь сустава. Предпочтительными путями введения являются оральный, подкожный и внутримышечный. Наиболее предпочтительным является оральный путь введения. Рекомендованная суточная доза соединений формулы 1 представляет собой терапевтически эффективное количество, которое зависит от веса тела человека или животного, подлежащего лечению, и серьезности симптомов. В целом, терапевтически эффективное количество для большинства людей и животных составляет от примерно 0,01 до примерно 500 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до примерно 300 мг/кг/день, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг/день. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, следует вводить с различной частотой, например, от нескольких раз в день, одного раза в день, одного раза через день до одного раза в неделю. При использовании специальных препаративных форм в виде депо можно снижать частоту обработок до одного раза в месяц или до одного раза в каждые три месяца.

Может оказаться целесообразным добавлять к предлагаемой в изобретении композиции в биологически эффективном количестве натуральные продукты, которые оказывают благоприятное воздействие на воспалительное состояние. Примерами таких ценных натуральных продуктов являются стандартизованные экстракты коры белой ивы, зеленогубой мидии, босвеллиевая кислота, глюкозамин и хондроитина сульфат.

В свете вышеизложенного настоящее изобретение характеризуется следующими объектами и преимуществами:

Прежде всего, объектом настоящего изобретения являются новые азатиабензоазуленовые соединения формулы I

,

в которой

Q обозначает -N(R₁)(R₂) или -O-R₃;

R₁ и R₂ каждый независимо друг от друга обозначает Н, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилкарбонил, C₁-С₆алкокси-C₁-С₆-алкил, ди-(С₁-С₆алкил)амино-C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкилкарбокси-C₁-С₆алкил, амино-С₁-С₆алкил, C₁-С₆гидроксиалкил, C₁-С₆алкиламино-C₁-С₆-алкил или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, содержащее 2-5 атомов углерода и необязательно один дополнительный атом азота, серы или кислорода, указанное кольцо необязательно замещено 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей С₁-С₄алкил и С₁-С₄алкоксигруппу;

R₃ обозначает C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилкарбонил, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилкарбонил, С₁-С₆алкокси-C₁-С₆алкил, ди-(С₁-С₆алкил)амино-С₁-С₆алкил, C₁-С₆карбокси-С₁-С₆алкил, амино-C₁-С₆алкил, C₁-С₆гидроксиалкил, С₁-С₆алкиламино-С₁-С₆алкил;

R₄ обозначает ОН, NH₂, C₁-С₆алкилоксигруппу, С₁-С₆алкиламиногруппу, ди-(С₁-С₆алкил)аминогруппу, амино-(C₁-С₆алкил)-аминогруппу, С₁-С₆алкилтиогруппу, незамещенную или имеющую от одного до пяти заместителей арилоксигруппу, незамещенную или имеющую от одного до пяти заместителей ариламиногруппу, где заместители независимо друг от друга выбраны из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, С₁-С₆алкил, гало-С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, гало-C₁-С₆алкоксигруппу, C₂-С₆алкенил, гало-C₂-С₆алкенил, С₃-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, C₂-С₆алкенилоксигруппу, гало-С₁-С₆алкснилоксигруппу, C₁-С₆алкилтиогруппу, гало-C₁-С₆алкилтиогруппу, С₁-С₆алкилсульфонилоксигруппу, гало-С₁-С₆алкилсульфонилоксигруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, гало-С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, гало-С₂-С₆алкилсульфонил, C₂-С₆алкенилтиогруппу, гало-С₃-С₆алкенилтиогруппу, С₂-С₆алкенилсульфинил, гало-С₂-С₆алкенилсульфинил, С₂-С₆алкенилсульфонил, гало-C₂-С₆алкенилсульфонил, С₁-С₆алкиламиногруппу, ди-C₁-С₆алкиламиногруппу, C₁-С₆алкилсульфониламиногруппу, гало-С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, C₁-С₆алкилкарбонил, гало-C₁-С₆-алкилкарбонил и С₁-С₆алкоксикарбонил;

R₅ обозначает Н, галоген, NO₂, CN, NH₂, SH, ОН, CO₂H, СНО, С₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, C₁-С₆алкилтиогруппу, C₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, C₁-С₆алкилкарбоксигруппу, C₁-С₆алкилкарбонил, аминокарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламиногруппу, С₁-С₆алкилкарбонилоксигруппу или C₁-С₆алкилсульфониламиногруппу;

R₆ обозначает Н, галоген, NO₂, CN или С₁-С₆-алкил; и

кольцевую систему, выбранную из группы,

включающей ; ; ;

и

их физиологически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль.

Понятие «физиологически приемлемый сложный эфир» касательно соединений, предлагаемых в изобретении, например соединений формулы I, обозначает сложные эфиры, в которых карбоксильная группа этерифицирована до сложного эфира и которые могут гидролизоваться в физиологических условиях с образованием спирта, который сам является физиологически приемлемым, например, нетоксичным при применении в требуемых уровнях доз. Такие сложные эфиры включают, например, эфиры с алифатическими спиртами, которые имеют 1-4 атома углерода.

Соединения формулы I могут образовывать соли, например, кислотно-аддитивные соли. Эти соли получают, например, с сильными неорганическими кислотами, как правило, минеральными кислотами, например, серной кислотой, фосфорной кислотой или галогенводородной кислотой, или с сильными органическими карбоновыми кислотами, как правило, С₁-С₄алканкарбоновыми кислотами, замещенными при необходимости галогеном, например, уксусной кислотой, например, дикарбоновыми кислотами, которые при необходимости могут быть ненасыщенными, такими как щавелевая, малоновая, малеиновая, фумаровая или фталевая кислота, как правило, гидроксикарбоновыми кислотами, такими как аскорбиновая, яблочная, винная или лимонная кислота, или с бензойной кислотой, или с органическими сульфоновыми кислотами, как правило, С₁-С₄алкановыми или арилсульфоновыми кислотами, при необходимости замещенными, например, галогеном, например метан сульфоновой или пара-толуолсульфоновой кислотой. В более широком смысле соединения формулы I, которые имеют по меньшей мере одну кислотную группу, могут образовывать соли с основаниями. Приемлемыми солями с основаниями являются, например, соли металлов, как правило, соли щелочных или щелочноземельных металлов, например, натриевые, калиевые или магниевые соли, или соли с аммиаком или органическим амином, таким как морфолин, пиперидин, пирролидин, моно-, ди- или три(низш.)алкиламин, например, этил-, диэтил-, триэтил- или диметилпропиламин, или моно-, ди- или тригидрокси(низш.)алкиламин, например, моно-, ди- или триэтаноламин. Кроме того, при необходимости можно получать также соответствующие внутренние соли. Предпочтительной является свободная форма. Из солей соединений формулы I предпочтительными являются ценные с гидрохимических позиций соли. В контексте настоящего описания выше и ниже предполагается, что свободные соединения формулы I и их соли по аналогии включают также при необходимости соответствующие соли или свободные соединения формулы I. Можно применять также и чистые энантиомеры формулы I и их соли.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы I включает соединения, в которых кольцевая система выбрана из группы,

включающей

или , наиболее предпочтительно и R⁶ имеет значения, указанные для формулы I.

Другая предпочтительная подгруппа соединений формулы 1 включает соединения формулы Ia

в которой R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные для соединений формулы I, или имеют следующие предпочтительные значения:

R₃ обозначает C₁-С₆алкил, наиболее предпочтительно метил или этил;

R₄ обозначает ОН, NH₂ или C₁-С₆алкилоксигруппу, наиболее предпочтительно ОН, метоксигруппу или этоксигруппу; и

R₅ обозначает Н или галоген, наиболее предпочтительно Н, F или Cl.

Примеры соединений из этой группы представлены в таблице 1.

Предпочтительным вариантом соединений формулы Ia является любое соединение, выбранное из группы, включающей [7-хлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [7-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [7-хлор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2-хлор-7-фтор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дифтор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дихлор-10-гидрокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; [2,7-дихлор-10-этокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту; и [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусную кислоту.

Наиболее предпочтительным соединением из соединений формулы Iа является [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[1]азулен-4-илиден]уксусная кислота и прежде всего цис-изомер [2,7-дихлор-10-метокси-3-тиа-9-азабензо[f]азулен-4-илиден]уксусной кислоты.

Важная подгруппа соединений формулы I включает соединения формулы Ib

в которой R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные для формулы I. Примеры соединений из этой группы представлены в таблице 2.

Еще одна важная подгруппа соединений формулы I включает соединения формулы Ic

в которой R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные для формулы I. Примеры соединений из этой группы представлены в таблице 3.

Еще одна важная подгруппа соединений формулы I включает соединения формулы Id

в которой R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные для формулы I. Примеры соединений формулы Id представлены в таблице 4.

Во всех представленных химических формулах заместители имеют следующие значения:

Алкил - в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкил, алкиламиногруппа, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, алкилсульфинил и алкилсульфонил, является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении либо прямоцепочечным, например представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил, либо разветвленным, например представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил.

Циклоалкил - в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоциклоалкил, циклоалкоксигруппа и циклоалкилтиогруппа, представляет собой в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Алкенил - в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении и сопряженных или изолированных двойных связей либо прямоцепочечным, например представляет собой аллил, 2-бутенил, 3-пентенил, 1-гексенил, 1-гептенил, 1,3-гексадиенил или 1,3-октадиенил, либо разветвленным, например представляет собой изопропенил, изобутенил, изопренил, трет-пентенил, изогексенил, изогептенил или изооктенил.

Алкинил - в качестве индивидуальной группы и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении и сопряженных или изолированных двойных связей либо прямоцепочечным, например представляет собой пропаргил, 2-бутинил, 3-пентинил, 1-гексинил, 1-гептинил, 3-гексен-1-инил или 1,5-гептадиен-3-инил, либо разветвленным, например представляет собой 3-метилбут-1-инил, 4-этилпент-1-инил, 4-метилгекс-2-ин