Сложноэфирные производные и их медицинское применение

Сложноэфирные производные и их медицинское применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому сложноэфирному производному, а также к фармацевтической композиции, содержащей новое сложноэфирное производное, которое селективно ингибирует микросомальный триглицеридпереносящий белок (далее представлен также сокращенно как MTP) в тонкой кишке, или его соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к средству для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии, содержащему новый сложный эфир или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента, которое селективно ингибирует MTP в тонкой кишке. Настоящее изобретение относится также к средству для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, ожирения, диабета или гипертензии, обладающему новым действием, которое не было известно ранее.

Известно, что гиперлипидемия, диабет, гипертензия или тому подобное является одним из факторов риска для артериосклероза. Гиперлипидемия - это состояние, когда концентрация липида, такого как холестерин, в крови аномально высока. Типы гиперлипидемии включают, в зависимости от причины, первичную гиперлипидемию, вызванную генетическими нарушениями в ферменте, белке, липопротеине и тому подобном, которые принимают участие в метаболизме липопротеина низкой плотности (ЛНП; LDL), вторичная гиперлипидемия, обусловленная различными заболеваниями или введением лекарственных средств, и приобретенная гиперлипидемия, в основном возникающая от переедания.

Липид, взятый из пищи, всасывается в тонкой кишке под действием желчной кислоты и секретируется через лимфатические сосуды в виде хиломикрона в крови. Триглицеридная (ТГ; TG) часть секретированных хиломикронов гидролизуется до свободных жирных кислот под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ; LPL), находящейся в капиллярных сосудах, превращаясь в ремнанты хиломикронов с высоким содержанием эфира холестерина (ЭХ; CE), которые затем всасываются в печени через посредство рецептора ремнантов хиломикронов в печени. Далее, в печени абсорбированный ремнант хиломикронов и свободные жирные кислоты превращаются в ЭХ и ТГ соответственно, которые затем вместе с аполипопротеином В, синтезированным на шероховатом эндоплазматическом ретикулуме, образуют липопротеин очень низкой плотности (ЛОНП; VLDL). ЛОНП переносится к аппарату Гольджи, модифицируется и секретируется вне клеток, становясь под действием ЛПЛ липопротеином промежуточной плотности (ЛПП; IDL). ЛПП под действием печеночной триглицеридлипазы (ПТГЛ; HTGL) превращается в ЛНП и образовавшиеся липиды распространяются в периферические ткани.

Уже давно известно, что во время описанного выше образования хиломикрона в тонкой кишке или ЛОНП в печени в микросомальных фракциях тонкой кишки или печени существует белок, обладающий ТГ- или ЭХ-переносной активностью. Указанный белок, а именно MTP (микросомальный триглицеридпереносящий белок: далее представлен также сокращенно как MTP), был очищен и выделен из микросомальных фракций бычьей печени Wetterau et al. в 1985 г. (Wetterau J.R. et al. Chem. Phys. Lipids 38, 205-222(1985)). Однако MTP стал привлекать большое внимание в области клинической медицины лишь после того, как в 1993 г. стало известно, что причиной бета-липопротеинемии является дефицит MTP. Другими словами, болезнь отличается тем, что хотя гены, связанные с аполипопротеином В, нормальны, аполипопротеин В обнаруживается в сыворотке с трудом, уровень холестерина в сыворотке составляет 50 мг/дл или ниже, уровень триглицерида в сыворотке крайне низок. Данные сведения показали, что MTP является неотъемлемым белком, вовлеченным в процесс взаимодействия между аполипопротеином В и ТГ или ЭХ, т.е. образования ЛОНП или хиломикрона, и играет важную роль в их секреции. Поэтому возникла мысль, что ингибиторы MTP могут стать превосходным антигиперлипидемическим средством, которое может ингибировать продукцию липопротеинов, таких как хиломикрон, ЛОНП и тому подобное. Кроме того, ингибируя MTP в тонкой кишке и тем самым угнетая продукцию хиломикрона, можно ожидать, что будет подавляться чрезмерное всасывание триглицеридов, ответственных за гиперлипидемию, что приведет к созданию нового типа антигиперлипидемических средств.

Поскольку липид от природы нерастворим в воде, то липид в крови объединяется с гидрофильным белком, известным как аполипопротеин, и существует в виде так называемого липопротеина. Все ЛОНП, ЛПП, ЛНП или хиломикрон и т.д., связанные с гиперлипидемией, представляют собой липопротеин.

MTP существует в микросомных фракциях гепатоцитов и кишечных эпителиальных клеток и катализирует перенос ТГ или ЭХ в клетках. В печени и тонкой кишке, вместе с синтезом аполипопротеина В (аполипопротеина В100 в печени и аполипопротеина В48 в тонкой кишке), ТГ и ЭХ объединяются с соответствующим аполипопротеином В вследствие переносной активности MTP с образованием ЛОНП или хиломикрона. В результате указанные липопротеины секретируются вне клеток в виде ЛОНП в печени или хиломикрона в тонкой кишке. Следует сказать, что MTP обязателен для конструирования указанных липопротеинов. То есть, если блокировать активность MTP, то будет ингибирован перенос липида, такого как ТГ и ЭХ и т.д., благодаря чему может быть ингибировано образование липопротеина.

С другой стороны, известно, что, главным образом, ЛНП тесно связан с развитием артериосклероза. То есть, проникая через эндотелий кровеносных сосудов, ЛНП откладывается в межклеточном матриксе стенки сосуда, где происходит окислительная денатурация и пероксиды липида или денатурированные белки индуцируют ряд воспалительных реакций. В результате имеют место эмиграция макрофагов в кровеносных сосудах, ведущая к отложению липида или образованию слоев пенистых клеток, миграция или пролиферация клеток гладких мышц и увеличение межклеточного матрикса и т.д., что приводит к росту атеросклеротической бляшки. На основании сказанного выше можно предположить, что можно предупреждать или лечить артериосклероз, болезни коронарных артерий или гипертензию, снижая уровень ЛНП.

Как уже упоминалось, возможно ингибировать образование липопротеина, такого как хиломикрон, ЛОНП, ЛНП и т.д., ингибируя действие MTP. Поэтому ожидалось, что станут возможными регуляция ТГ, холестерина и липопротеинов, таких как ЛНП и т.д., в крови и регуляция липида в клетках путем регуляции активности MTP, и, следовательно, ожидалось создание нового средства для лечения или профилактики гиперлипидемии, артериосклероза, болезней коронарных артерий, диабета, ожирения или гипертензии, а также средства для лечения или профилактики панкреатита, гиперхолестеринемии, гиперглицеридемии и т.д.

Однако с расширением числа и применения ингибиторов MTP появлялись сообщения о некоторых случаях жировой дистрофии печени и росло беспокойство в связи с гепатотоксичностью (M. Shiomi and T. Ito, European Journal of Pharmacology 431, p. 127-131 (2001)). Возможно потому, что даже в случае оказания ингибирующего действия на MTP в тонком кишечнике соединение абсорбируется из кишечника и тому подобного и остается в крови или печени, что приводит к ингибированию MTP также и в печени.

Как обычно, проверялась возможность применения методов комбинированной терапии с использованием различных комбинаций разных антигиперлипидемических лекарственных средств. Однако при совместном приеме, например, лекарственного средства типа статина и лекарственного средства типа смолы наблюдаются нежелательные побочные эффекты, такие как повышенные GOT (АсАТ) и GPT (АлАТ), запор, блокирование всасывания витаминов A, D, E и K и тому подобное. С другой стороны, при совместном приеме лекарственного средства типа статина и лекарственного средства типа фибрата наблюдаются побочные эффекты, такие как рабдомиолиз или повышенная CPK (креатинфосфокиназа). Таким образом, что касается комбинированной терапии для гиперлипидемии, то было желательным лекарственное средство для комбинированного введения, которое можно вводить в комбинации с традиционным антигиперлипидемическим лекарственным средством, не вызывая никакого указанного выше побочного эффекта.

Далее описаны примеры известных соединений, обладающих MTP ингибирующей активностью.

Следующее соединение раскрыто в WO 97/26240.

Следующее соединение раскрыто в WO 97/43257.

Следующее соединение раскрыто в WO 98/23593.

(В данной формуле G представляет собой фенил, гетероциклил, -CH₂CN, дифенилметил, C₂-C₁₂ алкил, C₂-C₁₂ перфторалкил, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкенил, -(CH₂)_n-COOH, -(CH₂)_n-COO-алкил и т.д.)

Следующее соединение раскрыто в WO 99/63929.

Следующее соединение раскрыто в WO 2000/5201.

Следующее соединение раскрыто в J. Med. Chem. (2001), 44(6) p. 851-856.

Следующее соединение раскрыто в EP 1099701.

Следующее соединение раскрыто в WO 2001/77077.

Следующее соединение раскрыто в J. Med. Chem. (2001), 44(6) p. 4677-4687.

Следующее соединение раскрыто в WO 2002/4403.

В указанных публикациях, однако, не раскрыто соединение, содержащее сложный эфир в качестве неотъемлемой составляющей структуры, а также нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытое соединение селективно ингибирует MTP в тонкой кишке, редко влияя на MTP в печени.

Далее, в WO 2002/28835 раскрыто следующее соединение, представленное формулой:

где L представляет собой ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, который может быть замещенным подходящим заместителем,

Y представляет собой -(A¹)_m-(A²)_n-(A⁴)_k-[в данной формуле A¹ представляет собой низший алкилен или низший алкенилен, причем указанные две группы могут быть замещенными подходящим заместителем; A² представляет собой -N(R³)-, -CO-N(R³)-, -NH-CO-NH-, -CO-O-, -O-, -O-(CH₂)₂-N(R³)-, -S-, -SO- или -SO₂- (в данной формуле R³ представляет собой водород или подходящий заместитель); A⁴ представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен и k, m и n представляют собой, каждый, 0 или 1].

Однако соединение, раскрытое в данном патенте, отличается от соединения по настоящему изобретению по структуре в отношении фрагмента -Y-L-. Кроме того, в данном патенте нет раскрытия или предположения данных, показывающих, что раскрытое соединение селективно ингибирует MTP в тонкой кишке, редко влияя на MTP в печени.

Кроме того, в WO 2003/72532 раскрыто следующее соединение, селективно ингибирующее MTP в тонкой кишке, которое представлено формулой:

где Alk² представляет собой алкандиил или алкендиил;

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 3;

D представляет собой C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₇ алкоксикарбонил, -N(R⁴²)-CO(R⁴³) (где R⁴² представляет собой водород или C₁-C₆ алкил и R⁴³ представляет собой C₆-C₁₄ арил или C₇-C₁₆ аралкил) или

где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо представляют собой, каждый, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₇ алкоксикарбонил, карбоксил, галоген, циано, нитро, галоген-C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ ацил, гидрокси, амино, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил или -(CH₂)_r-CON(R¹⁶)(R¹⁷) (где R¹⁶  и R¹⁷ независимо представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил или галоген-C₁-C₆ алкил и r представляет собой 0 или целое число от 1 до 3); кольцо С представляет собой C₆-C₁₄ арил, C₇-C₁₅ арилкарбониламино, C₈-C₁₇ аралкилкарбониламино, гетероциклический остаток, C₃-C₇ циклоалкил или C₇-C₁₆ аралкил или кольцо C, взятое вместе с R⁷ и R⁸, может образовывать группу формулы:

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил, гидрокси-C₁-C₆ алкил, -CON(R¹⁸)(R¹⁹) (где R¹⁸ и R¹⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, галоген-C₁-C₆ алкил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил или необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил), -COO(R²⁰) или (CH₂)_s-OCOR(R²⁰) (где R²⁰ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₃-C₇ циклоалкил и s представляет собой 0 или целое число от 1 до 3), -N(R²¹)(R²²) (где R²¹ и R²² являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ ацил или C₁-C₆ алкилсульфонил или R²¹ и R²² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу формулы:

или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать C₃-C₇ циклоалкил.

Однако соединение, раскрытое в данной патентной публикации, отличается от соединения по настоящему изобретению по химической структуре в отношении фрагмента -(Alk²)_m-CR⁸R⁹-.

Кроме того, в WO2005/21486 раскрыто следующее соединение формулы:

где R¹ и R² являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₃-C₇ циклоалкил, C₁-C₆ алкокси, галоген-C₁-C₆ алкил, галоген-C₁-C₆ алкилокси, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил, необязательно замещенный С₇-C₁₆ аралкил, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арилокси, необязательно замещенный С₇-C₁₆ аралкилокси, необязательно замещенный С₇-C₁₅ арилкарбонил, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, C₂-C₇ алкоксикарбонил, галоген, C₂-C₆ алкенил, C₁-C₆ ацил, циано, -N(R⁴⁰)(R⁴¹) (где R⁴⁰ и R⁴¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил или необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил) или -(CH₂)_r-O-CO-R¹⁰⁰ (где R¹⁰⁰ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси или C₂-C₁₂ алкоксиалкил и r представляет собой 0 или целое число от 1 до 3);

кольцо А представляет собой C₆-C₁₄ арил, гетероциклическое кольцо,

Х представляет собой -СОО-(CH₂)_n-, -CON(R¹⁰)-(CH₂)_n- или -N(R¹⁰)-CO-(CH₂)_n- (где R¹⁰ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил или C₃-C₈ циклоалкил и n представляет собой 0 или целое число от 1 до 3);

R³, R⁴ и R²⁰⁰ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, гидрокси, галоген, необязательно замещенный С₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, галоген-C₁-C₆ алкил, C₇-C₁₆ аралкилокси, C₁-C₆ ацил, C₃-C₁₀ алкоксикарбонилалкил, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, -CON(R¹¹)(R¹²)[где R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, необязательно замещенный С₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₆-C₁₄ арил, необязательно замещенный С₇-C₁₆ аралкил или C₁-C₆ алкокси или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу формулы:

(где R⁰ представляет собой водород, гидрокси, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ ацил и p представляет собой 0 или целое число 1 или 2)], -(CH₂)_q'-N(R¹³)(R¹⁴)[где R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₂-C₇ алкоксикарбонил или C₁-C₆ ацил или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать группу формулы:

(где p имеет такое же значение, как определенное выше) и q' представляет собой 0 или целое число от 1 до 3], -CO(R¹⁵) [где R¹⁵ представляет собой гидрокси, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арилокси или C₇-C₁₆ аралкилокси] или -(CH₂)_r'-O-CO-R^100' [где R^100' представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₁₂ алкоксиалкил или -N(R⁴⁰)(R⁴¹) (R⁴⁰ и R⁴¹ имеют такие же значения, как определенные выше) и r' представляет собой 0 или целое число от 1 до 3];

кольцо B представляет собой

(где k представляет собой 0 или целое число 1 или 2) или атом азота, к которому присоединен R¹⁰, вместе с R³, R¹⁰ и кольцом B, могут образовывать группу формулы:

(где R³⁰⁰ представляет собой необязательно замещенный С₁-C₆ алкил);

Alk¹ представляет собой алкандиил или алкендиил;

Alk² представляет собой алкандиил или алкендиил;

l представляет собой 0 или целое число от 1 до 3;

m представляет собой 0 или целое число от 1 до 3;

кольцо C представляет собой

(q представляет собой 0 или целое число от 1 до 4);

R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₂-C₇ алкоксикарбонил, карбоксил, галоген, циано, нитро, галоген-C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ ацил, гидрокси, амино, необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил, -(CH₂)_r-CON(R¹⁶)(R¹⁷) (где R¹⁶ и R¹⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, C₁-C₆ алкил или галоген-C₁-C₆ алкил и r представляет собой 0 или целое число от 1 до 3) или -(CH₂)_r”-O-CO-R^100” (где R^100” представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси или C₂-C₁₂ алкоксиалкил и r” представляет собой 0 или целое число от 1 до 3);

R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород, необязательно замещенный С₁-C₆ алкил или необязательно замещенный С₆-C₁₄ арил;

E представляет собой -O- или -N(R⁹⁰)- (где R⁹⁰ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил);

Y представляет собой -O-CO-O-, -O-CO-, -CO-O-, -CO-O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O-CO-, -CO-O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O-CO-O-, -O-CO-O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O-CO-, -O-CO-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O-, -O-CO-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-O- или -O-C(R¹¹⁰)(R¹¹¹)-CO-O- (где R¹¹⁰ и R¹¹¹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород или C₁-C₆ алкил; при условии, что когда Y представляет собой

-CO-O-, то R³ представляет собой -(CH₂)_r'-O-CO-R^100' (R^100' и r' имеют такие значения, как определенные выше).

Однако соединение, раскрытое в данной патентной публикации, отличается от соединения по настоящему изобретению по химической структуре:

Раскрытие сущности изобретения

Хотя разработка новых антигиперлипидемических лекарственных средств, применяемых благодаря их MTP ингибирующей активности, продолжалась до настоящего времени, указанные лекарственные средства не являются удовлетворительными с точки зрения скорости их исчезновения в крови или печени, что вызывает побочные эффекты, такие как жировая дистрофия печени и т.д. Поэтому разработка антигиперлипидемического лекарственного средства, которое может исчезать в крови или печени очень быстро, является весьма желательной. Техническая проблема, решаемая с помощью настоящего изобретения, заключается в создании превосходных антигиперлипидемических лекарственных средств, обладающих высокой ингибирующей активностью, которая наблюдается у традиционных ингибиторов MTP, и очень быстро метаболизируемых в крови или печени.

Авторы настоящего изобретения и те, кто был привлечен к его созданию, провели интенсивные исследования, чтобы создать новый ингибитор MTP, не вызывающий указанного выше побочного эффекта, такого как жировая дистрофия печени. В результате ими был найден ингибитор MTP, который селективно ингибирует MTP в тонкой кишке, но по существу не ингибирует MTP в печени, значительно снижает уровень ненужного ТГ или холестерина, не вызывая побочного эффекта, такого как жировая дистрофия печени, и т.д. Было также неожиданно обнаружено, что соединение, имеющее структуру сложного эфира, представленную описанной ниже формулой [1], очень быстро теряет MTP ингибирующую активность в плазме или печени S9. Поэтому указанное сложноэфирное соединение по настоящему изобретению было найдено очень полезным в качестве антигиперлипидемического лекарственного средства, которое подвергается очень быстрому метаболизму в крови или печени.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

<1> сложноэфирное соединение формулы [1]:

где

R¹ представляет собой 1) галоген, 2) C₁-C₆ алкил, 3) C₁-C₆ алкокси или 4) -CO-C₁-C₆ алкокси (где C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси в пунктах 2), 3) и 4) является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы А, определенной ниже,

[группа A]:

1) галоген,

2) гидрокси,

3) C₁-C₆ алкокси,

4) -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, (a) водород, (b) C₁-C₆ алкил или (c) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе,

5) -CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, водород или C₁-C₆ алкил, или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе,

6) -COR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой (a) водород, (b) гидрокси, (c) C₁-C₆ алкил или (d) C₁-C₆ алкокси,

7) -NR¹¹COR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой водород, гидрокси, C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси и R¹¹ представляет собой (a) водород или (b) C₁-C₆ алкил,

8) -NR¹¹CONR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, C₁-C₆ алкил или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁸, R⁹ и смежный атом азота взяты вместе, и R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил,

9) -NR¹¹SO₂R¹², где R¹¹ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил и R¹² представляет собой C₁-C₆ алкил, и

10) -SO₂R¹², где R¹² представляет собой C₁-C₆ алкил

(где C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси в пунктах 1)-10) может быть дополнительно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, в пунктах 4), 5) или 8) может быть дополнительно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, при условии, что когда замещаемый алкил, алкокси или азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, выбран в качестве заместителя, то указанные группы могут быть замещенными, как указано выше, однако можно выбрать алкил, алкокси или азотсодержащий гетероцикл, содержащий моноцикл, в качестве такого замещаемого заместителя и данный заместитель может быть, в свою очередь, дополнительно замещенным, причем хотя указанное многократное замещение особо не ограничивают, его осуществляют предпочтительно пять раз, более предпочтительно два раза и особенно предпочтительно один раз);

R² представляет собой 1) водород или 2) C₁-C₆ алкил (где C₁-C₆ алкил в пункте 2) является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше);

R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород или 2) заместитель, выбранный из группы B, определенной ниже:

[группа B]:

1) галоген,

2) гидроксил,

3) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

4) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

5) циклоалкилалкокси, который является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

6) аралкил, который является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

7) аралкилокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

8) -COR¹³, где R¹³ представляет собой

(a) гидрокси,

(b) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(c) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше; C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше; аралкилокси, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше; -CO-аралкилокси, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше; и насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, содержащим, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(d) циклоалкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(e) циклоалкилалкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(f) аралкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(g) аралкилокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

(h) C₃-C₁₄ карбоцикл, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, или

(i) -OR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой C₃-C₁₄ насыщенный или ненасыщенный карбоцикл, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, или насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

9) -NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

(a) водород,

(b) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, или

(c) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R¹⁴, R¹⁵ и смежный атом азота взяты вместе,

10) -CONR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ имеют такие же значения, как определенные выше,

11) -NR¹⁶COR¹³, где R¹³ имеет такое же значение, как определенное выше, и R¹⁶ представляет собой

(a) водород или

(b) C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

12) -NR¹⁶CONR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ имеют такие же значения, как определенные выше,

13) -SR¹⁷, где R¹⁷ представляет собой

(a) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, или

(b) циклоалкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

14) -SOR¹⁷, где R¹⁷ имеет такое же значение, как определенное выше,

15) -SO₂R¹⁷, где R¹⁷ имеет такое же значение, как определенное выше,

16) -SO₂NR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ имеют такие же значения, как определенные выше,

17) C₃-C₁₄ насыщенный или ненасыщенный карбоцикл, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

18) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A и -CO-аралкилокси (указанный -CO-аралкилокси является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A),

19) арилокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и

20) нитрил;

R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) C₁-C₆ алкил или 3) азотсодержащий насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R⁶, R⁷ и смежный атом азота взяты вместе (где C₁-C₆ алкил в пункте 2) является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A; и азотсодержащий насыщенный гетероцикл в пункте 3), содержащий моноцикл, может быть замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше, и C₁-C₆ алкила);

кольцо А, кольцо B и кольцо C являются одинаковыми или разными и представляют собой каждое 1) C₃-C₁₄ насыщенный или ненасыщенный карбоцикл или 2) насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;

-X- представляет собой 1) -(CH₂)_l- (где l представляет собой целое число от 1 до 4), 2) -(CH₂)_m-NR¹⁸-(CH₂)_n-, где R¹⁸ представляет собой C₁-C₆ алкил и m и n являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, целое число от 0 до 2 или 3)

где m и n имеют такие же значения, как определенные выше, причем указанная C₁-C₆ алкильная группа в пункте 2) является необязательно замещенной одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из группы A, определенной выше,

или его фармацевтически приемлемая соль,

<2> сложноэфирное соединение по пункту <1>, где положением замещения для -X- в бензольном кольце формулы [1] является h-положение, или его фармацевтически приемлемая соль,

<3> сложноэфирное соединение по пункту <1>, которое представлено формулой [2]:

где

R^1' представляет собой

1) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или

2) -CO-C₁-C₆ алкокси;

R^2' представляет собой

1) водород или

2) C₁-C₆ алкил,

R^3', R^4' и R^5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый,

1) водород,

2) галоген,

3) C₁-C₆ алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами,

4) C₁-C₆ алкокси,

5) -COR^13', где R^13' представляет собой

(a) гидрокси,

(b) C₁-C₆ алкил,

(c) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C₁-C₆ алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR^11'CO-C₁-C₆ алкила, где R^11' представляет собой водород