2431631 - 2,6-замещенные-4-монозамещенные аминопиримидины как антагонисты рецепторов простагландина d2

2,6-замещенные-4-монозамещенные аминопиримидины как антагонисты рецепторов простагландина d2

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым производным 2,6-замещенных-4-монозамещенных аминопиримидинов формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами антагониста рецептора простагландина D2. В формуле (I):

R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил или 4-трифторметоксифенил, и когда R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, тогда R² представляет собой 3-карбоксипирролидинил, 3,5-ди-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-аминопиперидин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-ацетамидпиперидин-1-ил, 1-метил-2-карбокси-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 3-(1-трет-бутилсульфониламинокарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-(1-диметиламиносульфониламинокарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-(1-тиоморфолин-4-илкарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-(1-аминокарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-(1-диметиламинокарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-карбоксиметилпиперидин-1-ил, 3-метилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-этилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-трет-бутилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-трифторметилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-[(1Н-тетразол-5-ил)аминокарбонил]пиперидин-1-ил, 3-аминокарбонилпиперидин-1-ил, 3-диметиламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-диметиламиносульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил или 2-карбокси-2,3-дигидробензофуран-5-ил, и когда R¹ представляет собой 4-трифторметоксифенил, тогда R² представляет собой 3-(1-метил-1-карбоксиэтил)пиперидинил, 3-карбоксипиперидинил, 3-метилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 5-карбокситиофен-2-ил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к 2,6-замещенным-4-монозамещенным соединениям аминопиримидина, их получению, содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и их фармацевтическому применению в лечении патологических состояний, которые можно контролировать ингибированием рецептора простагландина D2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Показано, что локальная стимуляция аллергеном пациентов с аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом и атопическим дерматитом приводит к быстрому росту уровня простагландина D2 «(PGD2)» в назальной и бронхиальной смывной жидкости, слезах и жидкости, собранной из кожного пузыря по методу «кожной камеры». PGD2 может оказывать ряд воспалительных воздействий, например, повышать проницаемость сосудов в конъюнктиве и коже, повышать сопротивление дыхательных путей носа, вызывать сужение дыхательных путей и проникновение эозинофилов в конъюнктиву и трахею.

PGD2 - основной циклооксигеназный продукт арахидоновой кислоты, продуцируемый мастоцитами при иммунологическом стимулировании [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Активированные мастоциты, один из главных источников PGD2, играют одну из ключевых ролей в возникновении аллергической реакции при таких состояниях, как астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит и другие заболевания [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003].

Многие воздействия PGD2 опосредуются его действием на рецептор простагландина D («DP») - рецептор, связанный с G-белком, экспрессируемый на эпителии и в гладких мышцах.

При астме респираторный эпителий уже давно считается главным источником воспалительных цитокинов и хемокинов, которые определяют развитие заболевания [Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitzation and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]. В экспериментальной модели астмы мышей при стимулировании антигеном происходит резкая активация рецептора DP на эпителии дыхательных путей [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. У нокаутных мышей с отсутствующим рецептором DP заметно снижается гиперактивность дыхательных путей и хроническое воспаление [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000] - два важнейших признака астмы человека.

Считается также, что рецептор DP задействован в аллергическом рините человека, распространенном аллергическом заболевании, характеризующемся такими симптомами, как чихание, зуд, ринорея и заложенность носа. Местное применение PGD2 в носовой полости вызывает зависимое от дозы увеличение заложенности носа [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].

Было показано, что антагонисты рецептора DP снижают воспаление дыхательных путей в экспериментальной модели астмы морских свинок [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001]. Таким образом, PGD2, по-видимому, действует на рецептор DP и играет важную роль в выявлении некоторых основных особенностей аллергической астмы.

Было показано, что антагонисты DP могут эффективно ослаблять симптомы аллергического ринита у многих видов, в частности было показано, что они могут подавлять индуцированную антигенами заложенность носа, наиболее явный симптом аллергического ринита [Jones, T.R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; and Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H., Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001].

Антагонисты DP также эффективны в экспериментальных моделях аллергического конъюнктивита и аллергического дерматита [Arimura A., Yasui K., Kishino J., Asanuma F., Hasegawa H., Kakudo S., Ohtani M., Arita H., Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J. Pharmacol. Exp. Ther. 298(2), 411-9, 2001; and Torisu K., Kobayashi K., Iwahashi M., Nakai Y., Onoda T., Nagase T., Sugimoto I., Okada Y., Matsumoto R., Nanbu F., Ohuchida S., Nakai H., Toda M., Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004].

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к соединению формулы (I):

где R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил или 4-трифторметоксифенил, и

когда R¹ представляет собой 2,4-дихлорфенил, тогда R² представляет собой 3-карбоксипирролидинил, 3,5-ди-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-аминопиперидин-1-ил, 4-аминопиперидин-1-ил, 4-ацетамидпиперидин-1-ил, 1-метил-2-карбокси-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, 3-(1-трет-бутилсульфониламинокарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-(1-диметиламиносульфониламинокарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-(1-тиоморфолин-4-илкарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-(1-аминокарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-(1-диметиламинокарбонил-1-метилэтил)фенил, 3-карбоксиметилпиперидин-1-ил, 3-метилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-этилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-трет-бутилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-трифторметилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-[(1H-тетразол-5-ил)аминокарбонил]пиперидин-1-ил, 3-аминокарбонилпиперидин-1-ил, 3-диметиламинокарбонилпиперидин-1-ил, 3-диметиламиносульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, или 2-карбокси-2,3-дигидробензофуран-5-ил, и

когда R¹ представляет собой 4-трифторметоксифенил, тогда R² представляет собой 3-(1-метил-1-карбоксиэтил)пиперидинил, 3-карбоксипепиридинил, 3-метилсульфониламинокарбонилпиперидин-1-ил, 5-карбокситиофен-2-ил,

или относится к его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату, его фармацевтически приемлемому пролекарству или фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату пролекарства.

Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, его фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата пролекарства в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего заболеванием, опосредованным PGD2, в том числе, не ограничиваясь указанным, аллергическим заболеванием (например, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системным мастоцитозом, нарушениями, сопровождающимися системной активацией мастоцитов, анафилактическим шоком, бронхоконстрикцией, бронхитом, крапивницей, экземой, заболеваниями, сопровождающимися зудом (например, атопический дерматит и крапивница), заболеваниями (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и нарушения сна), которые возникают в качестве вторичных заболеваний в результате поведения, сопровождающегося зудом (например, расчесывания и растирания), воспалением, хроническим обструктивным заболеванием легких, ишемическим реперфузионным повреждением, расстройством мозгового кровообращения, хроническим ревматоидным артритом, плевритом, неспецифическим язвенным колитом и подобными заболеваниями, включающий введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, его фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата пролекарства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определение терминов

Используемые выше и во всем тексте описания изобретения следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие принятые значения:

«Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения» и аналогичные выражения включают описанные в настоящем документе соединения формулы (I), а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты, например, гидраты, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты пролекарств, где это допускается контекстом. Точно так же ссылка на промежуточные соединения, независимо от того, включены ли они сами в формулу изобретения или нет, призвана включить их соли и сольваты в случаях, где это допускается контекстом.

Термин «пациент» означает человека и других млекопитающих.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает нетоксичные, неорганические и органические кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли соединений, являющихся объектом настоящего изобретения. Эти соли могут быть получены in situ на конечной стадии выделения и очистки соединений.

Термин «фармацевтически эффективное количество» означает количество соединения или соединений, которое согласно настоящему изобретению эффективно для создания желательного терапевтического эффекта, описанного в настоящем документе, например, снятия аллергической реакции или воспаления.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые пролекарства» означает пролекарства соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, которые в рамках здравого медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями пациента, при этом нежелательная токсичность, раздражение или аллергическая реакция находятся в пределах разумного соотношения пользы и риска, а также являются эффективными для применения по назначению соединений, являющихся объектом данного изобретения. Термин «пролекарство» означает соединения, которые «in vivo» трансформируются с образованием исходного соединения настоящего изобретения, например, посредством гидролиза в крови. Функциональные группы, которые могут подвергаться быстрым превращениям посредством метаболического распада in vivo, образуют класс групп, способных вступать в реакцию с карбоксильной группой соединений, являющихся объектом данного изобретения. К ним относятся, в частности, такие группы, как алканоил (например, ацетил, пропаноил, бутаноил и им подобные), незамещенный или замещенный ароил (например, бензоил или замещенный бензоил), алкоксикарбонил (например, этоксикарбонил), триалкилсилил (например, триметил- или триэтилсилил) и моноэфиры, образуемые дикарбоновыми кислотами (например, сукцинил). Вследствие легкости, с которой подверженные метаболическому распаду группы соединений, являющихся объектом данного изобретения, расщепляются in vivo, соединения с такими группами действуют как пролекарства. Соединения с подверженными метаболическому распаду группами обладают тем преимуществом, что они могут проявлять повышенную биодоступность в результате более высокой растворимости и/или скорости всасывания исходного соединения благодаря наличию подверженной метаболическому распаду группы. Подробное обсуждение приводится в работах Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые в силу ссылки на них включаются в настоящий документ.

«Сложноэфирное пролекарство» означает соединение, которое может превращаться «in vivo» в ходе метаболических процессов (например, посредством гидролиза) в соединение настоящего изобретения. Например, сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащего гидроксигруппу, может превращаться посредством гидролиза «in vivo» в исходную молекулу. В качестве альтернативы, сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащего карбоксигруппу, может превращаться посредством гидролиза «in vivo» в исходную молекулу. Примерами эфирных пролекарств являются:

этиловый эфир (1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-ил)уксусной кислоты; и

этиловый эфир 5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты.

Подходящими сложными эфирами соединений настоящего изобретения, содержащих гидроксильную группу, являются, например, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-пара-толуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, пара-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинаты.

Подходящими сложными эфирами соединений настоящего изобретения, содержащих карбоксильную группу, являются, например, эфиры, описанные в F.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379.

Особенно полезный класс сложных эфиров соединений настоящего изобретения, содержащих гидроксильную группу, может быть образован из кислотных групп из числа описанных в работе Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507, и включать в себя замещенные (аминометил)бензоаты, например, диалкиламинометилбензоаты, в которых две алкильные группы могут быть соединены и/или разделены атомом кислорода либо атомом азота с возможным заместителем, например, алкилированным атомом азота, а особенно (морфолинометил)бензоаты, например, 3- или 4-(морфолинометил)бензоаты, и (4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты, например, 3- или 4-(4-алкилпиперазин-1-ил)бензоаты.

«Сольват» означает соединение, являющееся объектом данного изобретения, физически связанное с одной или несколькими молекулами растворителя. К физическому связыванию относится, в частности, образование водородной связи. В определенных случаях сольват можно будет выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин «сольват» распространяется как на фазу раствора, так и на выделяемые сольваты. Типичными сольватами являются гидраты, этаноляты и метаноляты.

Некоторые из соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, являются основными, и такие соединения применимы в форме свободных оснований или в форме их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Кислотно-аддитивные соли могут быть более удобной формой для использования, и на практике использование солевой формы по существу означает применение формы свободного основания. К кислотам, которые могут использоваться для приготовления кислотно-аддитивных солей, относятся предпочтительно такие, которые при смешении со свободным основанием приводят к фармацевтически приемлемым солям, то есть солям, анионы которых являются нетоксичными для пациента в фармакологических дозах солей, так что полезные эффекты ингибирования, присущие свободному основанию, не искажаются побочными эффектами, приписываемыми анионам. Хотя фармацевтически приемлемые соли указанных основных соединений являются предпочтительными, все кислотно-аддитивные соли, представляют собой полезные источники формы свободного основания, даже если конкретная соль, сама по себе, нужна только лишь как промежуточный продукт, например, если соль получается исключительно в целях очистки и идентификации или если она используется как промежуточное соединение при получении фармацевтически приемлемой соли с помощью ионообменных процессов. В частности, кислотно-аддитивные соли, могут быть получены независимой реакцией очищенного соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением полученной таким образом соли. Фармацевтически приемлемые соли, которые относятся к сфере настоящего изобретения, включают соли, полученные из минеральных и органических кислот. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидробромиды, гидрохлориды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмитаты, хинаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, фосфаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, нафтилаты, мезилаты, глюкогептонаты, лактиобионаты, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-β-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-пара-толуоилтартраты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и лаурилсульфонаты. См., например, работу S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), которая включена в настоящий документ в виде ссылки.

Если соединение, являющееся объектом данного изобретения, замещено кислотной группой, могут получаться основно-аддитивные соли, которые являются просто более удобной формой применения, и на практике использование солевой формы по сути равносильно его использованию в форме свободной кислоты. К основаниям, которые могут использоваться для приготовления основно-аддитивных солей, относятся, предпочтительно, такие, которые при смешении со свободной кислотой приводят к фармацевтически приемлемым солям, то есть солям, катионы которых являются нетоксичными для пациента в фармакологических дозах солей, так что полезные эффекты ингибирования, присущие свободному основанию, не искажаются побочными эффектами, приписываемыми катионам. Основно-аддитивные соли можно также получить независимым образом в результате реакции очищенного соединения в его кислой форме с подходящим органическим или неорганическим основанием, образующимся из солей щелочных или щелочноземельных металлов, и выделением полученной таким образом соли. К основно-аддитивным солям относятся фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. К подходящим солям металлов относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. В конкретном примере солями являются натриевые и калиевые соли. Подходящие неорганические основно-аддитивные соли получают из оснований металлов, к которым относятся гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и им подобные. Подходящие аминные основно-аддитивные соли получают из аминов, основность которых достаточна для образования стабильной соли, и предпочтительно из аминов, часто используемых в медицинской химии по причине их низкой токсичности и пригодности для использования в медицинских целях, например, аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например, лизин и аргинин, и дициклогексиламин.

Являясь полезными сами по себе в качестве активных соединений, соли соединений, являющихся объектом данного изобретения, полезны для целей очистки соединений, например, за счет использования разницы в растворимости солей и исходных соединений, побочных продуктов и/или исходных материалов при помощи известных специалистам способов.

Очевидно, что соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, могут содержать асимметричные центры. Эти асимметричные центры могут независимо друг от друга быть в R- или в S-конфигурации. Для специалиста в данной области очевидно, что определенные соединения, являющиеся объектом данного изобретения, могут также проявлять геометрическую изомерию. Следует понимать, что настоящее изобретение распространяется на отдельные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси, в том числе рацемические смеси приведенных выше соединений настоящего изобретения. Такие изомеры можно выделить из их смесей при помощи известных методов или их модификаций, например, хроматографических методов или методов перекристаллизации либо получить отдельно из соответствующих изомеров промежуточных соединений. Кроме того, в ситуациях, где возможны таутомеры соединений настоящего изобретения, настоящее изобретение включает все таутомерные формы таких соединений.

Конкретные осуществления настоящего изобретения

Одним из конкретных осуществлений настоящего изобретения являются следующие соединения формулы (I):

1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-карбоновая кислота,

2-(1-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пиперидин-3-ил)-2-метилпропионовая кислота,

2-[3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-5-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропан-2-ол,

[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин,

[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-метоксипиримидин-4-ил]-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]амин,

N-(1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-4-ил)ацетамид,

5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-2-карбоновая кислота,

[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]амид 2-метилпропан-2-сульфоновой кислоты,

[2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метилпропионил]амид N,N-диметиламид-2-сульфоновой кислоты,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-2-метил-1-тиоморфолин-4-илпропан-1-он,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)изобутирамид,

2-(3-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}фенил)-N,N-диметилизобутирамид,

(1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-ил)уксусная кислота,

1-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоновая кислота,

N-(1-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбонил)метансульфонамид,

N-(1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбонил)метансульфонамид,

(1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбонил)амид этансульфоновой кислоты,

(1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбонил)амид 2-метилпропан-2-сульфоновой кислоты,

N-(1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбонил)-C,C,C-трифторметансульфонамид,

(1H-тетразол-5-ил)амид 1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

амид 1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

диметиламид 1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

1-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоксамид N,N-диметиламид-2-сульфоновой кислоты,

5-{2-метокси-6-[2-(4-трифторметоксифенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-тиофен-2-карбоновая кислота или

5-{6-[2-(2,4-дихлорфенил)этиламино]-2-метоксипиримидин-4-ил}-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновая кислота,

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, его фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват пролекарства.

Еще одним из конкретных осуществлений настоящего изобретения являются следующие соединения формулы (I) или его сложноэфирные пролекарства: