Производные хиназолина

Производные хиназолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, производным 4-(3-бензоиламинофенил)-6,7-диметокси-2-метиламинохиназолина.

Уровень техники

Для лечения зуда, вызванного атопическим заболеванием, таким как атопический дерматит, в качестве терапевтического агента применяют противовоспалительные лекарственные средства, такие как стероид, антигистаминный агент или тому подобное.

Однако стероидное лекарственное средство почти не оказывает непосредственного противозудного действия, и ослабление зуда указанным выше агентом является только побочным действием, полученным в результате ингибирующего кожное воспаление действия. Соответственно, требуется некоторый период времени, пока не будет достигнуто такое противозудное действие. Кроме того, эффективность антигистаминного агента является спорной, и нет сообщений, явно демонстрирующих его эффективность при зуде.

Зуд является типичным симптомом атопического дерматита. Постоянный зуд вызывает потерю сосредоточенности или бессонницу и, тем самым, значительно ухудшает качество жизни (QOL). Как описано выше, поскольку для стероидного лекарственного средства требуется некоторый период времени для проявления его противозудного действия и антигистаминный агент во многих случаях является неэффективным, зуд все же не полностью устраняется этими лекарственными средствами.

Кроме того, еще не открыт противозудный агент, эффективный не только для зуда, вызванного атопическим заболеванием, но также зуда, устойчивого к стероидному лекарственному средству и/или антигистаминному агенту (смотри непатентные документы 1-3).

Между прочим, соединение настоящего изобретения, которое представлено формулой (I), входит в объем соединений изобретения, описанного в патентном документе 1.

Однако соединение, представленное формулой (I), в частности, не описано в вышеуказанном патентном документе 1. Соединение, описанное в патентном документе 1, которое имеет структуру, аналогичную структуре соединения, представленного формулой (I), является соединением, представленным следующей структурной формулой:

Кроме того, описано, что соединение патентного документа 1 обладает ингибирующим PDE4 действием, и поэтому вышеуказанное соединение обладает противовоспалительным действием, основанным на ингибирующем PDE4 действии. Так, в патентном документе 1 описано, что вышеуказанное соединение является эффективным для лечения псориаза, основанного на противовоспалительном действии, но в указанной выше публикации не описано, не предложено применение вышеуказанного соединения для устранения зуда, вызванного атопическим заболеванием.

Далее, патентный документ 1 не описывает, не предполагает, что соединение, описанное в публикации 1, является эффективным для устранения зуда, для которого стероидное лекарственное средство или антигистаминный агент является неэффективным.

[Непатентный документ 1] Lancet 2003; 361: 690-694.

[Непатентный документ 2] Lancet 2003; 361: 151-160.

[Непатентный документ 3] Arch. Dermatol. 1999; 135: 1522-1525.

[Патентный документ 1] WO 99/37622.

Описание изобретения

Проблемы, которые разрешаются изобретением

Задачей настоящего изобретения является предоставление безопасного соединения, которое эффективно действует на зуд, вызванный атопическим заболеванием, или зуд, для которого с ранней стадии является неэффективным стероидное лекарственное средство или тому подобное.

Способ разрешения проблем

В результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения создали настоящее изобретение. То есть настоящее изобретение относится к:

(1) соединению, представленному формулой (I), его соли или его гидрату:

где R представляет собой гидроксил, С_1-6алкокси, необязательно замещенный С_1-6алкокси, или амино, необязательно замещенный С_1-6алкилом;

(2) соединению, его соли или его гидрату согласно указанному выше пункту (1), в котором R-C(=O)-, где R представляет собой гидроксил, С_1-6алкокси, необязательно замещенный С_1-6алкокси, или амино, необязательно замещенный С_1-6алкилом, находится в мета- или пара-положении;

(3) соединению, его соли или его гидрату согласно указанному выше пункту (1) или (2), где R представляет собой гидроксил, С_1-3алкокси, необязательно замещенный С_1-3алкокси, или амино, необязательно замещенный С_1-3алкилом;

(4) соединению, его соли или его гидрату согласно указанному выше пункту (1) или (2), где R представляет собой гидроксил, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, метоксиэтокси, амино, метиламино, диметиламино, этиламино или диэтиламино;

(5) метил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоте, ее соли или ее гидрату;

этил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоте, ее соли или ее гидрату;

N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]-N'-метилтерефталамиду, его соли или его гидрату;

изопропил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоте, ее соли или ее гидрату;

изопропил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]изофталевой кислоте, ее соли или ее гидрату;

2-метоксиэтиловому эфиру N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоты, его соли или его гидрату или

2-метоксиэтиловому эфиру N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]изофталамовой кислоты, его соли или его гидрату;

(6) метил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоте, ее соли или ее гидрату;

(7) этил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоте, ее соли или ее гидрату;

(8) N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]-N'-метилтерефталамиду, его соли или его гидрату;

(9) изопропил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоте, ее соли или ее гидрату;

(10) изопропил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]изофталевой кислоте, ее соли или ее гидрату;

(11) 2-метоксиэтиловому эфиру N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоты, его соли или его гидрату или

(12) 2-метоксиэтиловому эфиру N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]изофталамовой кислоты, его соли или его гидрату;

(13) фармацевтической композиции, включающей в себя в качестве активного ингредиента соединение, его соль или его гидрат согласно любому из указанных выше пунктов от (1) до (12);

(14) противозудному агенту для атопического заболевания, включающему в себя в качестве активного ингредиента соединение, его соль или его гидрат согласно любому из указанных выше пунктов от (1) до (12);

(15) противозудному агенту согласно указанному выше пункту (14), где атопическим заболеванием является атопический дерматит;

(16) противозудному агенту для зуда, для которого стероидное лекарственное средство и/или антигистаминный агент являются неэффективными, включающему в себя в качестве активного ингредиента соединение, его соль или его гидрат согласно любому из указанных выше пунктов от (1) до (12);

(17) противозудному агенту согласно любому из указанных выше пунктов от (14) до (16), где лекарственной формой является препарат для наружного применения.

Настоящее изобретение относится также к

(Р1) соединению, представленному формулой (II), его соли или его гидрату:

где R^P представляет собой гидроксил, С_1-6алкокси или амино, необязательно замещенный С_1-6алкилом;

(Р2) соединению, его соли или его гидрату согласно указанному выше пункту (Р1), в котором R^P-C(=O)-, где R^P представляет собой гидроксил, С_1-6алкокси или амино, необязательно замещенный С_1-6алкилом, находится в мета- или пара-положении;

(Р3) соединению, его соли или его гидрату согласно указанному выше пункту (Р1) или (Р2), где R^P представляет собой гидроксил, С_1-3алкокси или амино, необязательно замещенный С_1-3алкилом;

(Р4) соединению, его соли или его гидрату согласно указанному выше пункту (Р1) или (Р2), где R^P представляет собой гидроксил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, этиламино или диэтиламино;

(Р5) метил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоте, ее соли или ее гидрату;

этил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовой кислоте, ее соли или ее гидрату или

N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]-N'-метилтерефталамиду, его соли или его гидрату;

(Р6) фармацевтической композиции, включающей в себя в качестве активного ингредиента соединение, его соль или его гидрат согласно любому из указанных выше пунктов от (Р1) до (Р5);

(Р7) противозудному агенту для атопического заболевания, включающему в себя в качестве активного ингредиента соединение, его соль или его гидрат согласно любому из указанных выше пунктов от (Р1) до (Р5);

(Р8) противозудному агенту согласно указанному выше пункту (Р7), где атопическим заболеванием является атопический дерматит;

(Р9) противозудному агенту для зуда, для которого стероидное лекарственное средство и/или антигистаминный агент является неэффективным, включающему в себя в качестве активного ингредиента соединение, его соль или его гидрат согласно любому из указанных выше пунктов от (Р1) до (Р5);

(Р10) противозудному агенту согласно любому из указанных выше пунктов от (Р7) до (Р9), где лекарственной формой является препарат для наружного применения.

Действие изобретения

На основании результатов описываемых ниже испытаний обнаружено, что соединение настоящего изобретения обладает превосходным противозудным действием и обладает также превосходным действием в отношении метаболизма. Согласно этому соединение настоящего изобретения является полезным в качестве противозудного агента для зуда, вызванного атопическим заболеванием, inter alia, атопическим дерматитом, или зуда, для которого стероидное лекарственное средство и/или антигистаминный агент является неэффективным.

Краткое описание графических материалов

На фигуре 1 показано число почесываний (царапаний) у мышей, индуцированных оксазолоном (примеры 1, 4 и 5).

На фигуре 2 показаны оценки показателей кожных симптомов (через 1 день) мышей, индуцированных оксазолоном (примеры 1, 4 и 5).

На фигуре 3 показана порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных в примере 22.

На фигуре 4 показана порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных в примере 23.

На фигуре 5 показана порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных в примере 24.

На фигуре 6 показана порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных в примере 25.

На фигуре 7 показана порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных в примере 26.

На фигуре 8 показана порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных в примере 27.

На фигуре 9 показано число почесываний (царапаний) у мышей, индуцированных оксазолоном (примеры 7, 14 и 21).

На фигуре 10 показаны оценки показателей кожных симптомов (через 1 день) мышей, индуцированных оксазолоном (примеры 7, 14 и 21).

На фигуре 11 показаны оценки показателей кожных симптомов (через 4 дня) мышей, индуцированных оксазолоном (примеры 7, 14 и 21).

На фигуре 12 показано число почесываний (царапаний) у мышей, индуцированных оксазолоном (пример 20).

На фигуре 13 показаны оценки показателей кожных симптомов (через 1 день) мышей, индуцированных оксазолоном (пример 20).

На фигуре 14 показаны оценки показателей кожных симптомов (через 4 дня) мышей, индуцированных оксазолоном (пример 20).

На фигуре 15 показана эффективность соединения Е6005 примера 1 по сравнению с соединением бетаметазона.

Лучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение будет описано подробно ниже.

В настоящем описании структурная формула соединения может означать для удобства определенный тип изомера. Настоящее изобретение включает в себя все изомеры, образованные на основании структуры соединения, такие как геометрический изомер, оптический изомер, стереоизомер или таутомер, и изомерную смесь. Таким образом, соединение настоящего изобретения не ограничивается описаниями формулы, представленной для удобства, но оно может быть любым из таких изомеров или их смесью. Согласно этому соединение настоящего изобретения может существовать в виде оптически активной формы и рацемической формы. Настоящее изобретение включает любую из таких оптически активных форм и рацемических форм и не ограничивается какой-либо из них. Кроме того, в соединении настоящего изобретения может также существовать полиморфизм. Такой кристаллический полиморфизм не ограничивается любым из полиморфов, и соединение настоящего изобретения может быть либо индивидуальной кристаллической формой, либо их смесью. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя также аморфную форму, и соединение настоящего изобретения включает в себя ангидрат (безводную форму) и гидрат. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя также так называемый метаболит, который образуется в результате метаболизма in vivo (окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и т.д.) соединения (I) настоящего изобретения. Далее в настоящее изобретение включено также соединение (так называемое пролекарство), которое образует соединение (I) настоящего изобретения в результате метаболизма in vivo (окисления, восстановления, гидролиза, конъюгации и т.д.).

Определения терминов, символов и других значений, применяемых в настоящем описании, будут объясняться ниже, и настоящее изобретение будет описано подробно ниже.

Термин «С_1-6алкил» применяют в настоящем описании для обозначения алкильной группы с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Конкретные примеры С_1-6алкила могут включать в себя метил, этил, 1-пропил (н-пропил), 2-пропил (изопропил), 2-метил-1-пропил (изобутил), 2-метил-2-пропил (трет-бутил), 1-бутил (н-бутил), 2-бутил (втор-бутил), 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2-метил-3-пентил, 3-метил-3-пентил, 2,3-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2,2-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, 3,3-диметил-2-бутил и 2,3-диметил-2-бутил.

Предпочтительные примеры могут включать в себя С_1-3алкил, такой как метил, этил, 1-пропил (н-пропил), 2-пропил (изопропил), 2-метил-1-пропил (изобутил), 2-метил-2-пропил (трет-бутил), 1-бутил (н-бутил) или 2-бутил (втор-бутил). Более предпочтительные примеры могут включать в себя метил и этил.

Термин «С_1-6алкокси» применяют в настоящем описании для обозначения оксигруппы, с которой связан указанный выше «С_1-6алкил». Конкретные примеры С_1-6алкокси могут включать в себя метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, 2-метил-1-пропокси, 2-метил-2-пропокси, 1-бутокси, 2-бутокси, 1-пентокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, 2-метил-1-бутокси, 3-метил-1-бутокси, 2-метил-2-бутокси, 3-метил-2-бутокси, 2,2-диметил-1-пропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, 2-метил-1-пентокси, 3-метил-1-пентилокси, 4-метил-1-пентокси, 2-метил-2-пентокси, 3-метил-2-пентокси, 4-метил-2-пентокси, 2-метил-3-пентилокси, 3-метил-3-пентилокси, 2,3-диметил-1-бутокси, 3,3-диметил-1-бутокси, 2,2-диметил-1-бутокси, 2-этил-1-бутокси, 3,3-диметил-2-бутокси и 2,3-диметил-2-бутокси.

Предпочтительные примеры могут включать в себя С_1-3алкокси, такие как метокси, этокси, 1-пропокси и 2-пропокси. Более предпочтительным примером является метокси.

Кроме того, примеры «С_1-6алкокси, необязательно замещенного С_1-6алкокси» или «С_1-3алкокси, необязательно замещенного С_1-3алкокси» в определениях R могут включать в себя метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси и этоксиэтокси.

Примеры «амино, необязательно замещенного С_1-6алкилом» в настоящем описании могут включать в себя амино, моно-С_1-6алкиламино, который замещен указанным выше С_1-6алкилом (например, метиламино, этиламино, трет-бутиламино и т.д.) и ди-С_1-6алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино и т.д.).

Предпочтительные примеры могут включать в себя амино, моно-С_1-3алкиламино и ди-С_1-3алкиламино. Более предпочтительные примеры могут включать в себя амино и монометиламино.

Тип «соли», применяемой в настоящем описании, конкретно не ограничивается, если она является солью, образованной с соединением настоящего изобретения, и является фармакологически приемлемой. Примеры такой соли могут включать в себя соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль неорганического основания, соль органического основания и соль кислотной или основной аминокислоты.

Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты могут включать в себя гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат и фосфат. Предпочтительные примеры соли органической кислоты могут включать в себя ацетат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, лактат, стеарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, п-толуолсульфонат и бензолсульфонат.

Предпочтительные примеры соли неорганического основания включают в себя соли щелочных металлов, такие как соль натрия или соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция или соль магния; соли алюминия и соли аммония. Предпочтительные примеры соли органического основания могут включать в себя соль диэтиламина, соль диэтаноламина, соль меглумина и соль N,N'дибензилэтилендиамина.

Предпочтительные примеры соли кислотной аминокислоты могут включать в себя аспартат и глутамат. Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты могут включать в себя соль аргинина, соль лизина и соль орнитина.

В настоящем описании R-C(=O) в формуле (I) (где R представляет собой гидроксил, С_1-6алкокси, необязательно замещенный С_1-6алкокси, или амино, необязательно замещенный С_1-6алкилом) может быть связан с любым из положений замещения, а именно орто-, мета- или пара-положением кольца бензола, с которым он связан. Он предпочтительно связан в мета- или пара-положении. Таким образом, соединение, представленное нижеследующей формулой (I') или (I”), является предпочтительным

[где R имеет такие же значения, как значения, описанные выше]. Более предпочтительные примеры такого соединения могут включать в себя

метил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовую кислоту, ее соль или ее гидрат;

этил-N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]терефталамовую кислоту, ее соль или ее гидрат и

N-[3-(6,7-диметокси-2-метиламинохиназолин-4-ил)фенил]-N'-метилтерефталамид, его соль или его гидрат.

Термин «атопическое заболевание» применяют в настоящем описании для обозначения атопического дерматита, крапивницы, бронхиальной астмы, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита и т.д.

Когда соединение данного изобретения нужно применять в качестве лекарственного средства, его обычно смешивают с подходящими фармацевтическими ингредиентами для получения фармацевтических продуктов для использования. Тем не менее, не следует отвергать применение лекарственного вещества соединения изобретения в виде формы лекарственного средства.

Фармацевтические ингредиенты могут включать в себя эксципиенты, связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, красящие агенты, агенты, корректирующие вкус, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, агенты, содействующие растворению, изотонизирующие агенты, буферные агенты, консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, агенты, усиливающие адсорбцию, и тому подобное, все из которых обычно применяют в лекарственных средствах. При желании для применения эти агенты можно комбинировать.

Эксципиенты могут включать в себя, например, лактозу, белый нетвердый сахар, глюкозу, кукурузный крахмал, маннит, сорбит, крахмал, альфа-крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, тонкоизмельченный кремниевый ангидрид, силикат алюминия, силикат кальция, алюминометасиликат магния, гидрофосфат кальция и тому подобное.

Связывающие вещества могут включать в себя, например, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, аравийскую камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, макрогол и тому подобное.

Смазывающие вещества могут включать в себя, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, полиэтиленгликоль, коллоидальный оксид кремния и тому подобное.

Дезинтегрирующие агенты могут включать в себя, например, кристаллическую целлюлозу, агар, желатин, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, слабозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармеллозы, карбоксиметилкрахмал, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и тому подобное.

Красящие агенты могут включать в себя полуторный оксид железа, желтый полуторный оксид железа, кармин, жженый сахар, бета-каротен, оксид титана, тальк, натриевую соль фосфата рибофлавина, желтый алюминиевый лак и тому подобное, которые были разрешены в качестве добавок для лекарственных средств.

Агенты, корректирующие вкус, могут включать в себя какао-порошок, ментол, ароматический порошок, масло мяты, борнеол, порошкообразную кору коричного дерева и тому подобное.

Эмульгаторы или поверхностно-активные вещества могут включать в себя стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, моностеарат глицерина, эфир сахарозы и жирной кислоты, эфир глицерина и жирной кислоты и тому подобное.

Агенты, содействующие растворению, могут включать в себя полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бензилбензоат, этанол, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, полисорбат 80, никотинамид и тому подобное.

Суспендирующие агенты могут включать в себя помимо поверхностно-активных веществ гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу.

Изотонизирующие агенты могут включать в себя глюкозу, хлорид натрия, маннит, сорбит и тому подобное.

Буферные агенты могут включать в себя фосфатные, ацетатные, карбонатные, цитратные буферы и тому подобное.

Консерванты могут включать в себя метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и тому подобное.

Антиоксиданты могут включать в себя сульфит, аскорбиновую кислоту, альфа-токоферол и тому подобное.

Стабилизаторы могут включать в себя стабилизаторы, обычно применяемые в лекарственных средствах.

Агенты, усиливающие адсорбцию, могут включать в себя усиливающие адсорбцию агенты, обычно применяемые в лекарственных средствах.

Фармацевтические продукты, описанные выше, могут включать в себя пероральные агенты, такие как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, сиропы, пастилки и лекарственные формы для ингаляции; препараты для наружного применения, такие как суппозитории, мази, глазные мази, пластыри, глазные растворы, назальные капли, глазные капли, примочки и лосьоны и инъекции. Предпочтительным препаратом является препарат для наружного применения, который непосредственно действует на пораженный участок.

Пероральные агенты можно подходящим образом комбинировать с описанными выше вспомогательными средствами для получения препаратов. Кроме того, на поверхности таких агентов, если необходимо, можно нанести покрытия.

Агенты для наружного применения можно подходящим образом комбинировать с вспомогательными средствами, в частности эксципиентами, связывающими веществами, агентами, корректирующими вкус, эмульгаторами, поверхностно-активными веществами, агентами, содействующими растворению, суспендирующими агентами, изотонизирующими агентами, консервантами, антиоксидантами, стабилизаторами или агентами, усиливающими абсорбцию, с образованием препаратов.

Инъекции можно подходящим образом комбинировать с вспомогательными средствами, в частности, эмульгаторами, поверхностно-активными веществами, агентами, содействующими растворению, суспендирующими агентами, изотонизирующими агентами, консервантами, антиоксидантами, стабилизаторами или агентами, усиливающими абсорбцию, с образованием препаратов.

Дозы фармацевтического препарата настоящего изобретения различаются в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, массы тела, лекарственной формы, типа солей, различий в чувствительности к агенту, определенного типа заболевания или тому подобного. В общем в случае перорального введения доза фармацевтического препарата настоящего изобретения составляет приблизительно между 30 мкг и 10 г (предпочтительно между 0,1 мг и 100 мг) для взрослого человека в день. В случае препарата для наружного применения она составляет между 30 мкг и 20 г (предпочтительно между 100 мкг и 10 г) для взрослого человека в день. В случае инъекции она составляет между 30 мкг и 1 г (предпочтительно между 100 мкг и 500 мг) для взрослого человека в день. Указанную выше дозу применяют в виде одного введения или ее разделяют на 2-6 введений в день.

Неочищенные соединения и различные типы реагентов, применяемые при получении соединения настоящего изобретения, могут быть в форме соли, гидрата или сольвата. Такие неочищенные соединения и реагенты различаются в зависимости от исходного соединения, применяемого растворителя или тому подобного. Типы таких неочищенных соединений и реагентов, в частности, не ограничивают, если они не ингибируют реакцию. Применяемые растворители также являются различными в зависимости от исходных неочищенных соединений, реагентов или тому подобного. Очевидно, что тип такого растворителя конкретно не ограничивают, если он не ингибирует реакцию и растворяет исходные вещества до определенной степени. Когда соединение (I) настоящего изобретения получают в свободной форме, такую свободную форму можно превратить в соль, которая может быть образована указанным выше соединением (I), или его гидрат согласно обычным методам.

Соединение (I) настоящего изобретения получают в форме соли или гидрата соединения (I), эти компоненты можно превратить в свободную форму указанного выше соединения (I) обычными методами.

Кроме того, полученные различные изомеры (например, геометрический изомер, оптический изомер, поворотный изомер, стереоизомер, таутомер и т.д.) соединения (I) настоящего изобретения можно очистить и выделить обычным методом разделения, таким как перекристаллизация, метод диастереомерной соли, ферментативный метод разделения, различные типы хроматографии (например, тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, газовая хроматография и т.д.).

Далее будет описан способ получения соединения настоящего изобретения, которое представлено формулой (I).

Соединение, представленное формулой (I), можно получить способом А, способом В или способом С, как описано ниже. Кроме того, соединение можно также получить способом D, который описан в WO 99/37622.

Способ А, способ В и способ С будут описаны подробно ниже. Однако способ получения соединения настоящего изобретения не ограничивается ими.

(Способ А)

[где R¹ представляет собой С_1-6алкил].

Способом А является способ, по которому соединению (А-3) дают возможность взаимодействовать с соединением (В-2), которое является хлорангидридом кислоты, в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания, так чтобы получить соединение (I-1) настоящего изобретения.

В качестве такого соединения (В-2) можно применять известное соединение, коммерчески доступное соединение или соединение, которое можно легко получить из коммерчески доступного соединения способом, который обычно применяют специалисты в данной области. Примеры такого соединения (В-2) могут включать в себя метиловый эфир 4-хлоркарбонилбензойной кислоты и тому подобное.

Соединение (В-2) можно применять в количестве, в 1-10 раз, предпочтительно в 1-2 раза превышающем молярный эквивалент соединения (А-3).

Тип применяемого растворителя специально не ограничивают, если он растворяет исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию в данной стадии. Примеры растворителя могут включать в себя ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; органические основания, такие как пиридин, 2-, 3- или 4-пиколин; воду и смеси указанных растворителей. Предпочтительными примерами являются тетрагидрофуран или пиридин.

Тип применяемого здесь основания специально не ограничивают, если может быть получено представляющее интерес соединение и не образуются неотделяемые побочные продукты. Примеры основания могут включать в себя неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или карбонат цезия; и органические основания, такие как пиридин или триэтиламин. Предпочтительным примером является пиридин.

Вышеуказанное основание можно применять в количестве, в 1-10 раз, предпочтительно в 1-4 раза превышающем молярный эквивалент соединения (А-3).

Температура реакции зависит от применяемого растворителя и реагента. Обычно она находится между -30°С и 180°С и предпочтительно между 0°С и 100°С.

Время реакции зависит от применяемого растворителя и температуры реакции. Оно обычно составляет между 0,5 и 200 часами и предпочтительно между 1 и 100 часами.

(Способ В)

[где R¹ имеет такие же значения, как значения, описанные выше, и R' представляет собой С_1-6алкокси, необязательно замещенный С_1-6алкокси, или амино, необязательно замещенный С_1-6алкилом].

Способ В является способом, который включает в себя стадию 1 получения карбоновой кислоты, соединения (I-2), в результате реакции гидролиза сложного эфира, соединения (I-1), и стадию 2 этерификации или амидирования указанной выше карбоновой кислоты, соединения (I-2), так чтобы получить соединение (I-3) настоящего изобретения.

<Стадия 1: реакция гидролиза>

Соединение (I-2) получают в результате реакции основного гидролиза соединения (I-1) в инертном растворителе.

Тип применяемого растворителя специально не ограничивают, если он растворяет исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию в данной стадии. Примеры растворителя могут включать в себя ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол или этиленгликоль; воду и смеси указанных растворителей. Предпочтительными примерами являются метанол или тетрагидрофуран.

Тип применяемого здесь основания специально не ограничивают, если может быть получено представляющее интерес соединение и не образуются неотделяемые побочные продукты. Примеры основания могут включать в себя неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия или их водный раствор; и органические основания, такие как пиридин или триэтиламин. Предпочтительным примером является водный раствор гидроксида натрия.

Вышеуказанное основание можно применять в количестве, в 1-100 раз, предпочтительно в 1-20 раз превышающем молярный эквивалент соединения (I-1).

Температура реакции зависит от применяемого растворителя и реагента. Обычно она находится между -30°С и 180°С и предпочтительно между 0°С и 100°С.

Время реакции зависит от применяемого растворителя и температуры реакции. Оно обычно составляет между 0,5 и 200 часами и предпочтительно между 1 и 100 часами.

<Стадия 2: этерификация или амидирование соединения (I-2)>

Соединение (I-3) получают в результате реакции конденсации соединения (I-2) с соответствующим спиртом или амином с применением агента конденсации в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания.

В качестве такого соответствующего спирта или амина можно применять известное соединение, коммерчески доступное соединение или соединение, которое можно легко получить из коммерчески доступного соединения способом, который обычно применяют специалисты в данной области. Примеры такого соединения могут включать в себя метанол, этанол и метиламин.

Указанный выше спирт или амин можно применять в количестве, в 1-10 раз, предпочтительно в 1-3 раза превышающем молярный эквивалент соединения (I-2).

Тип применяемого растворителя специально не ограничивают, если он растворяет исходные вещества до определенной степени и не ингибирует реакцию в данной стадии. Примеры растворителя могут включать в себя ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол или ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диоксан; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфорамид или N-метилпирролидон, и смесь указанных растворителей. Предпочтительным примером является диметилформамид.

Тип применяемого здесь агента конденсации специально не ограничивают, если может быть получено представляющее интерес соединение и не образуются неотделяемые побочные продукты. Примеры агента конденсации могут включать в себя карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (EDC:WSC); и фосфиновые агенты конденсации, такие как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР) или диэтилцианофосфонат (DEPC). Предпочтительным примером применяемого здесь агента конденсации является WSC.

Вышеуказанный агент конденсации можно применять в количестве, в 1-10 раз, предпочтительно в 1-3 раза превышающем молярный эквивалент соединения (I-2).

Тип применяемого здесь основания специально не ограничивают, если может быть получено представляющее интерес соединение и не образуются неотделяемые побочные продукты. Примеры основания могут включать в себя водные растворы неорганических оснований, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или карбонат цезия; и органические основания, такие как пиридин или триэтиламин. Предпочтительным примером является триэтиламин.

Вышеуказанное основание можно применять в количестве, в 1-10 раз, предпочтительно в 1-3 раза превышающем молярный эквивалент соединения (I-2).

При желании в качестве добавки для ускорения реакции можно применять 4-диметиламинопиридин или 1-гидроксибензотриазол.

Вышеуказанную добавку можно применять в количестве, в 0,1-10 раз, предпочтительно в 0,1-3 раза превышающем молярный эквивалент соединения (I-2).

Температуру реакции специально не ограничивают. Обычно она находится между -30°С и 180°С и предпочтительно между 0°С и 80°С.

Время реакции специально не ограничивают. Оно обычно составляет между 0,5 и 200 часами и предпочтительно между 1 и 100 часами.

Следует отметить, что настоящую стадию можно также проводить методом смешанного ангидрида с применением этилхлорформиата, этилацетата или тому подобного.

(Способ С)

[где R имеет такие же значения, как значения, описанные выше].

Данный способ является способом, по которому соединение (А-3) подвергают реакции конденсации с соответствующей карбоновой кислотой (В-3) с применением агента конденсации в инертном растворителе в пр