Аминное соединение и его применение в медицинских целях

Аминное соединение и его применение в медицинских целях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к аминным соединениям и их применению в качестве фармацевтических средств.

Предшествующий уровень техники

В последние годы ингибиторы кальцинейрина, такие как циклоспорин и FK506, применяются для подавления отторжения у пациентов, подвергнутых трансплантации, органов. Однако определенный вид ингибитора кальцинейрина, такой как циклоспорин, иногда вызывает неблагоприятные побочные эффекты, такие как токсическое воздействие на почки, токсическое воздействие на печень, нейротоксичность и им подобные. Поэтому продолжается разработка более безопасного и высокоэффективного фармацевтического средства для подавления отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию.

В патентных ссылках 1-3 раскрыты соединения 2-аминопропан-1,3-диола, которые можно применять в качестве суппрессантов (острого или хронического) отторжения при трансплантации органа или костного мозга, а также в качестве терапевтических лекарственных препаратов по поводу различных аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, болезнь Бехчета и им подобные, и ревматические заболевания.

Одно из этих соединений, 2-амино-2[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид (далее иногда именуемый FTY720) в настоящее время проходит клиническую разработку в качестве суппрессанта отторжения при трансплантации почек. FTY720 быстро превращается в фосфо-FTY720 (далее иногда именуемый FTY720-P, например, 2-амино-2-(фосфорилоксиметил-4-(4-октилфенил)бутанол) сфингозин-киназу in vivo. FTY720-P действует в качестве агониста 4 видов рецепторов S1P (отличных от S1P2) из 5 видов рецепторов сфингозин-1-фосфата (далее иногда именуемого S1P) (далее иногда именуемых соответственно S1P1-5) (не патентная ссылка 1).

Недавно было высказано предположение, что рецепторы S1P1 и S1P существенны для миграции зрелых лимфоцитов из тимуса и вторичных лимфоидных тканей. FTY720-P действует в качестве агониста S1P1 для подавляющей регуляции S1P1 на лимфоцитах. В результате, ингибируется миграция зрелых лимфоцитов из тимуса и вторичных лимфоидных тканей, и циркулирующие зрелые лимфоциты в крови секвестрируются во вторичных лимфоидных тканях, посредством чего проявляется иммуносуппрессивное действие (не патентная ссылка 2).

С другой стороны, существует опасение, что обычные соединения 2-аминопрапан-1,3-диола в качестве побочных эффектов вызовут транзиторную брадикардию, и для разрешения этой проблемы сообщалось о ряде новых соединений, полученных модифицированием химических структур соединений 2-аминопрапан-1,3-диола. Среди них в качестве соединения, имеющего заместитель на бензольном кольце PTY720, в патентной ссылке 4 раскрывается производное аминопропанола в качестве модулятора рецепторов S1P с фосфорной группой, и обе патентные ссылки 5 и 6 раскрывают производные аминопропанола в качестве медиаторов рецепторов S1P. Однако в этом документе не раскрыта тригалоидалкильная группа, например трифторметильная группа, в качестве заместителя на бензольном кольце. В итоге, в настоящее время уровень безопасности в качестве фармацевтического продукта не достиг удовлетворительного уровня.

Патентная ссылка 1: WO94/08943

Патентная ссылка 2: WO96/06068

Патентная ссылка 3: WO98/45429

Патентная ссылка 4: WO02/076995

Патентная ссылка 5: WO2004/096752

Патентная ссылка 6: WO2004/110979

Не патентная ссылка 1: Science, 2002, vol. 296, pages 346 - 349

Не патентная ссылка 2: Nature, 2004, vol. 427, pages 355 - 360

Описание изобретения

Проблемы, которые предстоит разрешить изобретением

Целью изобретения является предоставление нового аминного соединения, оказывающего превосходящее иммуносуппрессивное действие, подавляющее отторжение действие и ему подобное, которое проявляет сниженные побочные эффекты, такие как брадикардия и ей подобные.

Средства разрешения проблем

Заявители провели дальнейшие исследования в связи с указанной выше ситуацией и обнаружили, что аминное соединение, имеющее указанную ниже конкретную структурную формулу, может достичь цели, что привело к созданию настоящего изобретения.

Соответственно, сущность настоящего изобретения состоит в следующем.

1. Соединение, представленное следующей формулой (I)

где R представляет собой атом водорода или P(=O)(OH)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

2. Соединение по п.1, где каждый из R₃ и R₄ каждый представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

3. Соединение по п.1 или 2, имеющее следующую формулу (Ia) или (Ib)

где R представляет собой атом водорода или P(=O)(OH)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой атом кислорода, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

5. Соединение по любому из пп-1-4, где Y представляет собой СН₂СН₂ или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R₁ представляет собой метил, замещенный атомом (атомами) галогена, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R₁ представляет собой трифторметил или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R₂ представляет собой метил, необязательно замещенный гидроксильной группой (группами), или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R₂ представляет собой гидроксиметил или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R представляет собой атом водорода или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

11. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение формулы (I) представляет собой любое соединение следующих подпунктов а-е или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

а) 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

b) (Е)-2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)винил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

с) 2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

d) (R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

e) 2-амино-2-[2-(3-циано-4-гептилоксифенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

12. Соединение по любому из пп.1-4, где соединение формулы (I) представляет собой любое соединение следующих подпунктов f-j или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

f) 2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

g) (E)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-(фосфорилоксиметил)-3-бутен-1-ол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

h) сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир фосфорной кислоты или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

i) сложный моно[2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутиловый] эфир (R)-фосфорной кислоты или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват;

j) 2-амино-4-(3-циано-4-гептилоксифенил)-2-(фосфорилоксиметил)бутанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, гидрат или сольват.

13. 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его гидрохлорид.

14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая применяется для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний; профилактики или подавления устойчивости или острого отторжения или хронического отторжения трансплантата органа или ткани; лечения или профилактики болезни трансплантат против хозяина (GvH) вследствие трансплантации костного мозга; или лечения или профилактики аллергических заболеваний.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, где аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, энцефаломиелит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, нефротический синдром, псориаз или сахарный диабет типа I.

17. Фармацевтическая композиция по п.14, где аллергическое заболевание представляет собой атопический дерматит, аллергический ринит или астму.

Эффект изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предоставляется новое соединение, оказывающее более выраженное, чем средства предшествующего уровня техники, действие, уменьшающее количество лимфоцитов в периферической крови и уменьшающее побочные эффекты, такие как брадикардия и ей подобные.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже детально объясняется настоящее изобретение.

Соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное следующей формулой (I)

где R представляет собой атом водорода или P(=O)(OH)₂, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН₂СН₂ или СН=СН, R₁ представляет собой циано или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, гидрат или сольват.

В настоящем изобретении, атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, причем предпочтительным примером является атом фтора.

Алкил, имеющий 1-4 атома углерода, означает линейный или разветвленный алкил, имеющий 1-4 атома углерода. Его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил (далее «третичный» иногда обозначен как трет- или трет-) и им подобные. Предпочтительные примеры включают метил, этил, н-пропил и изопропил, а более предпочтительные примеры включают метил и этил.

Предпочтительные примеры R в указанной выше формуле (I) включают атом водорода.

Предпочтительные примеры Х включают атом кислорода, а предпочтительные примеры Y включают СН₂СН₂.

Предпочтительно, n = 6 или 7, а предпочтительнее, n = 6.

Предпочтительные примеры R₁ включают фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и циано, а более предпочтительные примеры включают трифторметил и циано, а еще более предпочтительным примером является трифторметил.

Предпочтительные примеры R₂ включают метил, этил, гидроксиметил, гидроксиэтил, фторметил, хлорметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и трихлорэтил, более предпочтительные примеры включают метил, этил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 2-фторэтил, еще более предпочтительные примеры включают метил и гидроксиметил, а наиболее предпочтительным является гидроксиметил.

Предпочтительные примеры R₃ и R₄ включают атом водорода, метил и этил, которые могут быть одинаковыми или различными, более предпочтительные примеры включают атом водорода и метил, а наиболее предпочтительным является атом водорода.

Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединения по настоящему изобретению включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла и им подобные. Соединение по настоящему изобретению охватывает указанное выше соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, а также его геометрический изомер, оптически активную форму, гидрат и сольват.

Определенные примеры соединения по настоящему изобретению включают следующие.

2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол и его гидрохлорид,

(Е)-2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)винил]пропан-1,3-диол и его гидрохлорид,

(R)-2-амино-4-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)-2-метилбутанол и его гидрохлорид.

Из соединений по настоящему изобретению, предпочтительным соединением является 2-амино-2-[2-(4-гептилокси-3-трифторметилфенил)этил]пропан-1,3-диол и его гидрохлорид.

Например, используется следующий способ синтеза соединения по настоящему изобретению.

1) Из соединений по настоящему изобретению синтезируется соединение (I-1), представленное формулой (Ia), где R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода и R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, по следующей схеме (II).

Схема (II)

где R^a, R^b, R^c и R^d представляют защитные группы, X^a и X^b представляют уходящие группы, R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и замещенный атомом (атомами) галогена, и R₂ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и необязательно замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена.

R^a в формуле представляет собой атом водорода или разнообразную защитную карбоксильную группу. Например, алкил (в частности, метил, этил и им подобный), такой же заместитель как для R^b, и им подобные. R^b в формуле конкретно не ограничен, пока он защищает фенольную гидроксильную группу. Например, алкил (в частности, метил, гептил и им подобные), аралкил (бензил и ему подобные) и им подобные. Когда гептил используется в качестве R^b, соединение по изобретению (I-1) можно получить без удаления R^b. R^c в формуле не ограничивается, пока он защищает гидроксильную группу. Например, ацил (предпочтительно, ацил, имеющий 2-4 атома углерода, в частности, ацетил и ему подобные), триалкилсилил (в частности, триметилсилил и ему подобные), бензил и заместитель, образующий соединение ацеталя (в частности, метоксиметил, тетрагидропиранил и им подобные). Когда R₂ имеет гидроксильную группу, его защитные группы R^e (R^e, в частности, аналогичен R^c) и R^c могут также быть связаны для образования циклического ацеталя. Защитная группа, показанная в формуле R^d, не ограничивается, пока она защищает аминогруппу. Например, ацил (предпочтительно, ацил, имеющий примерно 2-4 атома углерода, в частности, ацетил и ему подобные), карбаматную группу (в частности, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и им подобные) и им подобные. Уходящая группа для Х^а не ограничивается, пока она диссоциируется во время реакции замещения ионом алкоксида (R^b-O^-). Например, атом галогена (в частности, атом фтора и ему подобные), толуолсульфонилокси и ему подобные. Уходящая группа для X^b не ограничивается, пока она диссоциируется во время конденсации промежуточного соединения (II-4) и трифенилфосфина, и не проявляет последующую реакцию Wittig. Например, атом галогена (в частности, атом йода, атом брома, атом хлора и им подобные), метансульфонилокси, толуолсульфонилокси и им подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (II-2) получают конденсацией производного бензойной кислоты (II-1), имеющего уходящую группу X^a в положении 4, со спиртом R^b-OH для введения кислородной функциональной группы, имеющей защитную группу R^b в положении 4. Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и им подобных, или эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. В качестве основания можно использовать неорганическое основание, такое как гидрид натрия, гидроксид калия и им подобные, или органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и ему подобные. Реакция выполняется, например, при температуре от охлаждения льдом до примерно 100°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и им подобными процедурами общим способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (II-3), имеющее гидроксильную группу, получают восстановлением карбоксильной группы промежуточного соединения (II-2). Реагент, подлежащий использованию для восстановления, не ограничивается, пока он является общепринятым. Его примеры включают щелочные металлы, такие как натрий и ему подобные, щелочноземельные металлы, гидриды металлов, такие как гидрид диизиобутилалюминия и ему подобные, металловодородные комплексные соединения, такие как гидрид литийаллюминия, боргидрид натрия и им подобные, соединения бора, такие как диборан и ему подобные; возможно каталитическое гидрирование с использованием катализатора гомогенного или гетерогенного типа и ему подобного. В качестве условий реакции выбирают температуру и время, целесообразные для подлежащего использованию восстанавливающего реагента. Его конкретные примеры включают восстановление с использованием диборана, гидрида литийаллюминия или боргидрида лития в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение от 10 мин до 12 ч, восстановление с использованием боргидрида натрия или боргидрида кальция в спиртовом растворителе, таком как этанол и им подобных или в смешанном растворителе спиртового растворителя и эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран и ему подобного, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение периода от 30 мин до 24 ч, и тому подобное. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и подобной процедурой общепринятым способом и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии гидроксильная группа промежуточного соединения (II-3) превращается в уходящую группу X^b. Реагент не ограничивается, пока он представляет собой реагент, способный превращать спиртовую гидроксильную группу в X^b. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой атом галогена, включают N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, тетрахлорид углерода и их комбинацию, и соединение, способствующее реакции, такое как трифенилфосфин, основание и им подобное, неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, трибромид фосфора, пентабромид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, йод, бром, хлор, галоидированный тионил и им подобные. Реакция выполняется, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном при температуре от -30°С до 130°С в течение периода от 10 мин до 6 ч. Когда используется неорганическая кислота, реакцию можно выполнять в водном растворе или в двухслойной системе органического растворителя, такого как толуол, и ему подобного, и воды. Примеры реагента, используемого, когда X^b представляет собой сульфонилокси, включают комбинацию сульфонилхлорида, такого как метансульфонилхлорид, толуолсульфонилхлорид и им подобные, органического основания, такого как триэтиламин, пиридин и им подобного. Реакцию выполняют, например, в органическом растворителе, таком как галогеновый растворитель (например, метиленхлорид и ему подобные), эфирный растворитель (например, тетрагидрофуран и ему подобные), и им подобном при температуре от -30°С до 50°С в течение периода примерно от 5 мин до 3 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии соль фосфония (II-5) получают взаимодействием промежуточного соединения (II-4), имеющего уходящую группу X^b, с трифенилфосфином. Реакцию выполняют, например, в неактивном растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, бензол, толуол и им подобные, при температуре от комнатной до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить выпариванием растворителя, охлаждением и добавлением плохо растворимого растворителя, такого как по необходимости простой диизопропиловый эфир, гексан и им подобный, после чего производят сбор осажденного твердого вещества фильтрацией.

На пятой стадии фенольное промежуточное соединение (II-7) получают конденсацией соли фосфония (II-5) с альдегидом (II-6), отдельно синтезированным с использованием реакции Виттига, восстановлением полученного олефинового соединения и удалением защитной группы R^b. Условия реакции Виттига представляют собой условия, в целом используемые для реакции Виттига. Например, реакцию выполняют, используя основание, такое как трет-бутоксид калия и ему подобные, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от -30°С до температуры кипения в течение периода примерно от 30 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить гашением реакции, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Реагент, подлежащий использованию при последующем восстановлении двойной связи, не ограничивается, пока он используется для общего восстановления олефина. Его примеры включают каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея и им подобных, гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол, и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан, и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол, и ему подобные, при 1-20 атмосферах давления водорода, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота, и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и тому подобных факторов. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Условия последующего удаления защитной группы R^b не ограничиваются, пока они используются для удаления R^b. Например, когда R^b представляет собой метил, то можно использовать способ применения кислоты Льюиса, такой как трибромид бора и ему подобное соединение, в растворителе метиленхлориде. Когда R^b представляет собой ацил, такой как ацетил и ему подобные, можно использовать способ применения неорганического основания, такого как гидроксид натрия и ему подобного, в смешанном растворителе спиртового растворителя и воды. Когда R^b представляет собой защитную группу типа простого эфира, такую как метоксиметил, тетрагидропиранил, трет-бутил, и им подобные, можно использовать способ применения кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота, и им подобной. Когда R^b представляет собой защитную группу, которую можно удалить каталитическим гидрированием (например, бензил, замещенный бензил, бензилоксиметил и им подобную), то снятие защиты R^b можно выполнять одновременно с указанным выше восстановлением двойной связи. Когда R^b представляет собой гептил, то нет необходимости в удалении R^b, и алкилирование фенола на следующей стадии также можно не включать.

На шестой стадии соединение по настоящему изобретению (I-1) получают алкилированием фенольной гидроксильной группы промежуточного соединения (II-7) и удалением R^c и R^d и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы). Примеры реагента, подлежащего использованию для алкилирования фенольной гидроксильной группы, которую имеет это промежуточное соединение (II-7), включают комбинацию алкилирующего агента, такого как гептилгалид и ему подобного, и неорганического основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия и им подобное. Реакцию проводят, например, в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и ему подобном, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобный, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение примерно от 30 мин до 12 ч. Для алкилирования фенольной гидроксильной группы, которую имеет промежуточное соединение (II-7), можно использовать реакцию Мицуноби конденсации гептилового спирта и используя фосфиновое соединение, такое как трифенилфлсфин и ему подобное, и производное азодикарбоновой кислоты, такое как диизопропилазодикарбоксилат, и ему подобное. Реакцию выполняют, например, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до 50°С в течение периода примерно от 10 мин до 6 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами. Последующее снятие защиты конкретно не ограничено, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, а R^d представляет собой трет-бутоксикарбонил, они могут быть одновременно лишены защиты использованием кислоты. Примеры кислоты для этого включают неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота и ей подобные, трифторуксусная кислота и ей подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, воде или растворителе, представляющем их смесь, при температуре от охлаждения льдом до 80°С в течение периода примерно от 10 мин до 12 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

2) Из соединений по настоящему изобретению, соединение (I-1), т.е. соединение, где в формуле (Ia), R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода и R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, замещенный атомом (атомами галогена, также синтезируется с использованием промежуточного соединения (III-1), которое синтезируется по следующей схеме (III) из промежуточного соединения (II-2, где R^a представляет собой Н) в схеме (II) или известного соединения, представленного формулой (III-2).

Схема (III)

где R^b представляет собой защитную группу, R^f-OH представляет собой спирт, используемый для реакции сольволиза, и R₁ представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, замещенный атомом (атомами) галогена.

R^b представляет собой, как определено в схеме формул (II). Примеры R^f включают метил, этил, бензил и ему подобные. Для синтеза из соединения (II-2) в указанной выше схеме можно использовать общие условия взаимодействия для реакции Arndt-Eistert. Кроме того, для восстановления полученного сложного эфира можно использовать реагент и условия, используемые для второй стадии на схеме (II). Для синтеза из соединения (III-2) в указанной выше схеме можно использовать общие условия взаимодействия для реакции Виттига. Для последующей обработки кислотой используется неорганическая кислота, такая как хлористо-водородная кислота и ей подобные, в воде или смешанный растворитель органического растворителя, такого как тетрагидрофуран и им подобные, и воды. Для последующего восстановления можно выполнять восстановление с использованием комплексного соединения металла с водородом, такого как гидрид литийалюминия, боргидрид натрия и им подобные, каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея и им подобные, или гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I), и ему подобные) и ему подобное, или их можно последовательно выполнять непрерывно. Полученное спиртовое промежуточное соединение (III-1) в схеме можно превратить в соединение по настоящему изобретению известным способом (см. например, Journal of Medicinal Chemistry vol.43 (2000) 2946-2961).

3) Соединение (I-2), т.е. соединение, где в формуле (Ia), R представляет собой атом водорода, Х представляет собой атом кислорода, и R₁ представляет собой трифторметил или циано, синтезируется по следующей схеме (IV).

Схема (IV)

где R^c, R^d представляет собой защитную группу, X^a и X^c представляют собой уходящую группу, R₁ представляет собой трифторметил или циано, и R₂ представляет собой, как определено выше.

R^c, R^d и X^a в формуле представляют собой как определено выше. Уходящая группа для X^c конкретно не ограничена, пока она активируется катализатором и диссоциируется во время реакции Соногашира. Их примеры включают атом галогена (предпочтительно, атом йода, атом брома и им подобного), трифторметансульфонилокси и ему подобные.

На первой стадии промежуточное соединение (IV-2) получают конденсацией соединения (IV-1), имеющего уходящую группу Х^а, с гептиловым спиртом. Эту стадию можно выполнять в полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, или в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран и ему подобные, в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид калия и им подобные, и органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и ему подобные. Реакцию выполняют, например, при температуре от охлаждения льдом примерно до 100°С в течение примерно от 10 мин до 10 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой перегонкой, хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На второй стадии промежуточное соединение (IV-4), имеющее тройную связь, получают конденсацией промежуточного соединения (IV-2) с промежуточным соединением (IV-3), которое синтезируется из промежуточного соединения (II-6), известным способом (например, Tetrahedron vol.57 (2001) 6531-6538, Chemical & Pharmaceutical Bulletin vol.53 (2005) 100-102), в условиях реакции Соногашира. Примеры катализатора включают соединение палладия, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлорбис(ацетонитрил)палладий(II) и им подобные. Для содействия реакции можно добавить органическое основание, такое как триэтиламин, и ему подобное, неорганическое основание, такое как аммиак и ему подобное, соединение меди, такое как йодид меди, бромид меди и ему подобное, фосфиновое соединение, такое как 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил, и ему подобное, и им подобные. Реакцию выполняют, например, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан и им подобном, полярном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, и им подобном, или углеводородном растворителе, таком как бензол, и ему подобном, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение примерно от 30 мин до 24 ч. После реакции целевой продукт можно получить экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На третьей стадии промежуточное соединение (IV-5) получают восстановлением тройной связи промежуточного соединения (IV-4). Подлежащий использованию реагент не ограничивается, пока он используется для общего восстановления ненасыщенной углеродной связи. Например, можно использовать каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, такого как палладий-углерод, никель Ренея, комплекса палладий-углерода-этилендиамина и им подобных, или гомогенного катализатора, такого как комплекс родия (хлортрис(трифенилфосфин)родий (I) и ему подобные) и им подобные. Реакцию выполняют, например, в спиртовом растворителе, таком как этанол и ему подобные, эфирном растворителе, таком как диоксан и ему подобные, или углеводородном растворителе, таком как толуол и ему подобные, при давлении водорода от 1 до 20 атмосфер, при температуре от охлаждения льдом до температуры кипения в течение от 30 мин до 1 недели. К реакционной смеси можно добавлять кислоту, такую как уксусная кислота и ей подобные, или основание, такое как триэтиламин и ему подобные, в зависимости от скорости реакции, устойчивости соединения и им подобных. После реакции целевой продукт можно получить фильтрацией, экстрагированием, промыванием, сушкой, удалением растворителя и тому подобными методами общим способом, и, при необходимости, очисткой хроматографией на колонке с силикагелем, перекристаллизацией и им подобными методами.

На четвертой стадии защиту промежуточного соединения (IV-5) удаляют для получения соединения по настоящему изобретению (I-2). Удаление R^c и R^d и защитной группы R^e (R^e представляет собой, как определено выше), которая защищает гидроксильную группу (группы), когда R₂ имеет такую гидроксильную группу (группы), не ограничивается, пока оно используется для общего удаления защитных групп, и все защитные группы можно удалить сразу или поэтапно. Например, когда R^c и R^e связаны для образования циклического ацеталя, и R^d представляет собой трет-бутилоксикарбонил, защита циклического ацеталя снимается катали