Способы и промежуточные продукты

Способы и промежуточные продукты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В соответствии с §119(e) Свода законов США данная заявка заявляет приоритет заявки № 60/552480 от 12 марта 2004, полное содержание которой включено в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается способов получения ингибиторов каспаз и их производных промежуточных продуктов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Каспазы представляют семейство цистеинпротеазных ферментов, которые являются ключевыми медиаторами в сигнальных путях для апоптоза и разрушения клеток (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Апоптоз, или программируемая гибель клеток, является основным механизмом, по которому организмы устраняют нежелательные клетки. В результате прекращения регулирования апоптоза, чрезмерного или недостаточного апоптоза происходит ряд заболеваний, таких как рак, острые воспалительные и аутоиммунные нарушения и некоторые нейродегенеративные нарушения (общие положения см. в работе Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis и др., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663). Каспаза-1, первая идентифицированная каспаза, известна также как фермент, конвертирующий интерлейкин-1β, или "ICE". Каспаза-1 конвертирует предшественник интерлейкина-1β ("pIL-1β") в провоспалительно активную форму посредством специфического расщепления pIL-1β между Asp-116 и Ala-117. Кроме каспазы-1 существует еще одиннадцать других известных каспаз человека, которые классифицированы на семейства на основании их биологической функции.

Многие известные в настоящее время синтетические способы получения ингибиторов каспаз требуют дорогих исходных веществ, хроматографического разделения диастереомеров и/или невыгодных синтетических стадий.

Было бы желательно иметь способ синтеза ингибиторов каспаз или их пролекарств, который пригоден для крупномасштабного синтеза и преодолевает упомянутые выше недостатки или же обеспечивает улучшения по сравнению с имеющимися в настоящее время способами.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанные здесь способы и соединения пригодны для получения модифицированных производных аспарагиновой кислоты, таких как альдегидные фрагменты аспарагиновой кислоты. Производные аспарагиновой кислоты пригодны для получения ингибиторов каспаз и/или их пролекарств.

Один аспект данного изобретение характеризует способ получения соединения формулы GIA или GIB:

включающий следующие стадии:

(a) взаимодействие соединения формулы GIIA или GIIB:

и соединения формулы GIII:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда и основания в растворителе, необязательно включающем катализатор межфазного переноса и необязательно включающем воду;

где:

X обозначает уходящую группу;

R_a обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(O)-О-алкил или галоген;

R³ обозначает органическую часть;

R² обозначает необязательно замещенный алкил, гетероцикл, алкиларил или арил; и

R⁴ обозначает необязательно замещенный алифатический, гетероциклический или ароматический радикал; или

R² и R⁴ вместе с группами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно является замещенным. Варианты данного аспекта могут включать использование катализатора межфазного переноса.

Другие аспекты изобретения изложены здесь далее.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Используемый здесь в связи с палладиевым катализатором и палладиевым лигандом термин «основание» относится к "неорганическому основанию" или "органическому основанию".

Используемые здесь "неорганические основания", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают, но не ограничены этим: соль карбоната, соль бикарбоната и/или соль фосфата (и их смеси). В некоторых вариантах данного изобретения неорганическое основание может представлять собой соль карбоната, имеющую формулу MCO₃, в которой M обозначает подходящий противокатион. Примеры солей карбонатов включают, но не ограничены этим, K₂CO₃, K₂PO₄, Na₂CO₃, Li₂CO₃, Rb₂CO₃ и Cs₂CO₃. В некоторых частных вариантах неорганическое основание представляет собой K₂CO₃ или Cs₂CO₃.

Используемые здесь "органические основания", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают третичные органические основания, которые включают, но не ограничены этим, триалкиламины, например диэтилизопропиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и подобные, и гетероариламины, например пиридин, хинолин и подобные.

Используемые здесь "палладиевые катализаторы", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают, но не ограничены этим, соли палладия II, например Pd(OAc)₂ и Pd₂dba₃.

Используемые здесь выражения "палладиевый лиганд" и "палладиевый(II) лиганд" относятся к лиганду, который способен образовывать комплекс с палладиевым катализатором. Палладиевые лиганды включают, но не ограничены этим, фосфин, бисфосфин, XantPhos, бис(дифенилфосфино)ферроцен и DPEPhos (смотри каталог Aldrich). Смотри также WO 95/30680 и US 5817848.

Используемые здесь "растворители" включают, но не ограничены этим, толуол, диоксан, ТГФ и их смеси.

Выражение "уходящая группа" относится к фрагменту, который меняют на R₃CONH₂. Специфические группы включают, но не ограничены этим, атомы хлора, брома, йода, псевдогалогены, трифлат, тозилат, мезилат и нозилат.

Используемое здесь при определении варьируемых R³ выражение "органический фрагмент" относится к любому химическому фрагменту, при условии что данный фрагмент не содержит фрагмента, который будет взаимодействовать с палладиевыми катализаторами. Такие взаимодействующие фрагменты хорошо известны квалифицированным работникам и включают, например, свободную сульфгидрильную группу. Таким образом, в органическом фрагменте R³ не должна присутствовать такая группа, как сульфид или тиол. Кроме того, органический фрагмент R³ не должен содержать аминогруппу, такую как первичный или вторичный амин, который является более реакционноспособным, чем амид формулы GIIA или GIIB. R³ может содержать первичные и вторичные амины, которые имеют защитные группы, уменьшающие взаимодействие между защищенным амином и палладиевыми катализаторами.

Используемое здесь выражение "катализатор межфазного переноса" обозначает соединение, которое способно переносить водорастворимый анион в органическую фазу. Катализаторы межфазного переноса включают соли тетралкиламмония, соли фосфония и краун-эфиры. Примеры катализаторов межфазного переноса включают, но не ограничены этим, соли тетразамещенного аммония и тризамещенные амины, которые могут образовывать соли тетразамещенного аммония на месте. Соли тетразамещенного аммония включают, но не ограничены этим, соли тетрабутиламмония, бензилтриметиламмония, тетраэтиламмония, цетилтриметиламмония, в которых противоионами могут быть ионы бромида, хлорида или йодида. В некоторых примерах катализатор межфазного переноса представляет собой цетилтриметиламмоний бромид. Тризамещенные амины включают, но не ограничены этим, триэтиламин, трибутиламин, бензилдиэтиламин и диизопропилэтиламин.

Как понятно специалисту в данной области, используемые здесь термины "лактон" и "фуранон" можно использовать взаимозаменяемо.

Используемый здесь термин "алифатический" обозначает линейные, разветвленные или циклические C₁-C₁₂ углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, например (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

Термин "алкил" и "алкокси", используемый сам по себе или как часть большего фрагмента, обозначает линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. Термин "алкенил" и "алкинил", используемый сам по себе или как часть большего фрагмента, обозначает линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода.

Используемый здесь термин "арил", сам по себе или как часть большего фрагмента, как в "аралкиле", относится к ароматическим циклическим группам, имеющим от пяти до четырнадцати атомов углерода, таким как фенил, бензил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил, и гетероциклическим ароматическим группам или гетероарильным группам, таким как 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиадиазолил, 5-тиадиазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил или 3-тиенил. Выражение "арильный цикл" также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными. Арильные группы также включают конденсированные полициклические ароматические циклические системы, в которых карбоциклический ароматический цикл или гетероарильный цикл конденсирован с одним или большим количеством других циклов. Примеры включают тетрагидронафтил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, изоиндолил, акридинил, бензоизоксазолил и подобные. Область, охватываемая используемым здесь термином "арил", включает также группу, в которой один или более карбоциклических ароматических циклов и/или гетероарильных циклов конденсированы с циклоалкильным или неароматическим гетероциклическим кольцом, например инданилом или тетрагидробензопиранилом. Выражение "ароматический цикл" или "ароматическая группа" обозначает арильную группу.

Термин "гетероциклический" относится к насыщенным и частично ненасыщенным моноциклическим или полициклическим кольцевым системам, содержащим один или более гетероатомов и имеющим размер цикла от трех до восьми, таким как пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, морфолинил и подобные.

Используемое здесь выражение "бициклическая конденсированная кольцевая система" или "бициклическая кольцевая система" обозначает два цикла, которые имеют два общих атома. Любой цикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Каждый цикл также может включать от 1 до 3 гетероатомов.

Примеры бициклических конденсированных кольцевых систем включают, но не ограничены этим, соединения g, j, k, l и m, представленные в таблице 1, и соединения g-1 и j-1, l-1, l-2, k-1, m-1 и m-2, представленные в таблице 2.

Используемое здесь выражение "трициклическая конденсированная кольцевая система" или "трициклическая кольцевая система" относится к бициклической кольцевой системе, в которой с бициклической кольцевой системой конденсирован третий цикл таким образом, что третий цикл имеет, по меньшей мере, два общих атома с бициклической кольцевой системой. В некоторых вариантах все три цикла имеют, по меньшей мере, один общий атом. Любой из циклов в трициклической кольцевой системе может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Каждый из циклов может включать от 1 до 3 гетероатомов. Примеры трициклических кольцевых систем включают, но не ограничены этим, соединения e и q, представленные в таблице 1, и соединения e-1 и q-1, представленные в таблице 2.

Используемое здесь выражение "необязательно замещенный" после указания химического фрагмента (например, необязательно замещенный алифатический фрагмент) означает, что химический фрагмент может быть замещенным одним или несколькими (например, 1-4) заместителями. В некоторых вариантах алифатические группы, алкильные группы, арильные группы, гетероциклические группы, карбоциклические группы и бициклические или трициклические кольцевые системы содержат один или более заместителей. Заместители выбраны из таких заместителей, которые будут стабильны в условиях реакций настоящего способа, что обычно известно специалистам в данной области. Примеры заместителей включают галоген, -Q_l, -OQ₁, -OH, защищенный OH (например, ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -OPh, замещенный -OPh, -NO₂, -CN, -NHQ₁, -N(Q₁)₂, -NHCOQ₁, -NHCONHQ₁, -NQ₁CONHQ₁, -NHCON(Q₁)₂, -NQ₁CON(Q₁)₂, -NQ₁COQ₁, -NHCO₂Q₁, -NQ₁CO₂Q₁, -CO₂Q₁, -COQ₁, -CONHQ₁, -CON(Q₁)₂, -S(O)₂Q₁, -SONH₂, -S(O)Q₁, -SO₂NHQ_i, -SO₂N(Q₁)₂, -NHS(O)₂Q₁, -NQ_iS(O)₂Q_i, =О, =S, =NNHQ_l, =NN(Q₁)₂, =N-OQ₁, =NNHCOQ₁, =NNQ₁COQ₁, =NNHCO₂Q₁, =NNQ_iCO₂Q₁, =NNHSO₂Q₁, =NNQ₁SO₂Q₁ или =NQ₁, где Q₁ представляет собой алифатическую, арильную или аралкильную группу, и каждый из Q₁, замещенного фенила и замещенного -OPh может иметь 1-4 заместителя, выбранные из галогена, -Q₃, -ОQ₃, -OH, защищенного OH (например, ацилокси), фенила (Ph), -OPh, -NO₂, -CN, -NHQ₃, -N(Q₃)₂, -NHCОQ₃, -NHCONHQ₃, -NQ₃CONHQ₃, -NHCON(Q₃)₂, -NQ₃CON(Q₃)₂, -NQ₃COQ₃, -NHCO₂Q₃, -NQ₃CO₂Q₃, -CO₂Q₃, -COQ₃, -CONHQ₃, -CON(Q₃)₂, -S(O)₂Q₃, -SONH₂, -S(O)Q₃, -SO₂NHQ₃, -SO₂N(Q₃)₂, -NHS(O)₂Q₃, -NQ₁S(O)₂Q₃, =О, =S, =NNHQ₃, =NN(Q₃)₂, =N-OQ₃, =NNHCOQ₃, =NNQ₃COQ₃, =NNHCO₂Q₃, =NNQ₃CO₂Q₃, =NNHSO₂Q₃, =NNQ₃SO₂Q₃ или =NQ₃, где Q₃ является алифатическим радикалом или арилом.

Для целей настоящего изобретения атомы азота в гетероциклическом кольце необязательно могут быть замещенными. Подходящие заместители по атому азота включают Q₂, COQ₂, S(O)₂Q₂ и CO₂Q₂, где Q₂ обозначает алифатическую группу или замещенную алифатическую группу.

Если не утверждается иное, то предполагается также, что изображенные здесь структуры включают все стереохимические формы данного строения; то есть R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Таким образом, в область данного изобретения включены отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящего соединения.

Выражение "по существу чистый" обозначает стереохимическую чистоту соединения, которая составляет более 90%. В некоторых вариантах стереохимическая чистота соединения составляет более 95%. И в других вариантах стереохимическая чистота соединения составляет 99% или более.

Выражение "селективная кристаллизация" обозначает кристаллизацию по существу чистого изомера из растворителя, содержащего смесь изомеров.

Выражение "динамическая кристаллизация" обозначает кристаллизацию по существу чистого изомера из растворителя, содержащего смесь изомеров, в условиях, которые вызывают изомеризацию в смеси изомеров с образованием изомера, который селективно кристаллизуется.

Например, в случае разделения энантиомеров изомеризация лучше растворимого энантиомера в хуже растворимый изомер дает в результате кристаллизацию хуже растворимого изомера, так как равновесие между изомерами сдвигается при кристаллизации в сторону хуже растворимого энантиомера. Специфический пример динамической кристаллизации может включать эпимеризацию аномерного углерода в растворителе в условиях, при которых селективно кристаллизуется один по существу чистый энантиомер.

Если не утверждается иное, то предполагается также, что изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, в область данного изобретения включены соединения, имеющие данные структуры, кроме замены атомов водорода на дейтерий или тритий, или замены атомов углерода на углерод ¹³C или ¹⁴C.

В способах по данному изобретению можно использовать различные "защитные группы", "концевые группы" или "амино-концевые группы" (см., например, работу T.W. Greene & P.G.M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) и предыдущие и последующие издания данной книги). Примеры амино-концевых групп или защитных групп включают, но не ограничены этим, -R⁷, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, -SO₃R⁷, -SO₂N(R⁷)₂, -C(O)C(O)R⁷, -C(O)C(O)OR⁷, -C(O)CH₂C(O)R⁷, -C(O)N(R⁷)₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R⁷, -C(=NH)N(R⁷)₂, -C(О)N(OR⁷)R⁷, -C(=NOR⁷)R⁷, -P(O)(R⁷)₂ и -P(О)(OR⁷)₂; где R⁷ обозначает атом водорода, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу. Предпочтительно R⁷ обозначает (C₁-C₁₂)алифатический, (C₃-C₁₀)циклоалифатический, [(C₃-C₁₀)циклоалифатический радикал]-(C₁-C₁₂)алифатический-, (C₆-C₁₀)арильный, (C₆-C₁₀)арил-(C₁-C₁₂)алифатический, (C₃-C₁₀)гетероциклический, (C₆-C₁₀)гетероцикл-(C₁-C₁₂)алифатический, (C₅-C₁₀)гетероарильный или (C₅-C₁₀)гетероарил-(C₁-C₁₂)алифатический радикал.

Используемый здесь термин "кислота Льюиса" обозначает фрагмент, способный поделить или принять электронную пару. Примеры кислот Льюиса включают, но не ограничены этим, BF₃-эфираты и галогениды металлов, алкоголяты и смешанные галогенид/алкоголяты (например, Al(Оалкил)₂Cl, Al(Оалкил)Cl₂). Металл может представлять собой алюминий, титан, цирконий, магний, медь, цинк, железо, олово, бор, иттербий, лантан и самарий.

EDC обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. HOBt обозначает 1-гидроксибензотриазол. ТГФ обозначает тетрагидрофуран. TFA обозначает трифторуксусную кислоту. ДХМ обозначает дихлорметан. DMAP обозначает 4-диметиламинопиридин. DIPEA обозначает диизопропилэтиламин. ДМФА обозначает диметилформамид. CBZ обозначает бензилоксикарбонил. ¹H ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс. ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию.

II. СПОСОБЫ

Описанные здесь способы и соединения пригодны для получения ингибиторов каспаз и/или их пролекарств, которые включают модифицированные производные аспарагиновой кислоты, например такие фрагменты как альдегидные фрагменты аспарагиновой кислоты. Фрагмент альдегида аспарагиновой кислоты существует в равновесии со своей циклической полуацетальной формой, как показано ниже:

где W₂ представляет собой остаток молекулы ингибитора каспаз. На основе циклических полуацеталей разработаны пролекарства ингибиторов каспаз, пригодные для перорального приема. Например, ингибитор ICE 2, включающий циклический полуацеталь, представляет собой пролекарство, разрабатываемое как средство для лечения ревматоидного артрита (см. патент США 5716929)

Общая методика синтеза, показанная на схеме 1, пригодна для получения широкого набора химических классов веществ, которые можно применять в производстве фармацевтических соединений.

СХЕМА 1

Способ, показанный на схеме 1, включает взаимодействие соединения формулы GII с амидом GIII в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда и основания в растворителе, необязательно включающем катализатор межфазного переноса и необязательно включающем воду, с получением амидокарбонильного соединения GI.

Фрагменты X, R_a, R₂, R₃ и R₄ определены выше. Как показано, GII обозначает соединения, в которых X может быть цис или транс относительно R_a, что дает цис- и транс-соединения GI, например, R₂ может находиться в цис- или транс-положении относительно R_a.

В некоторых вариантах данный способ можно использовать для получения соединения формулы XIV, если фрагменты R² и R⁴, показанные на схеме I, образуют замещенное гетероциклическое кольцо:

где R³ и R_a определены выше и R⁵ обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или необязательно замещенный арил. Конкретно, соединение XIV можно получить взаимодействием соединения формулы XV:

и соединения формулы XIII:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого(II) лиганда, основания, растворителя и необязательно катализатора межфазного переноса; где X, R³ и R⁵ определены выше.

При проведении взаимодействия, показанного на схеме 1, реактивы и реагенты можно использовать в любом молекулярном количестве, которое обеспечивает требуемый продукт. В некоторых вариантах соотношение молярных количеств соли палладия II и палладиевого лиганда составляет от 1:1 примерно до 1:5. Соотношение молярных количеств соли палладия II и реагента GIII может составлять примерно от 1:200 до 1:1, примерно от 1:100 до 1:25 или примерно от 1:50 до 1:10. Соотношение молярных количеств основания и GIII составляет примерно от 1:2 до 10:1. Два реагента GII и GIII и основание можно использовать почти в эквимолекулярных количествах. В некоторых вариантах соотношение GII и GIII может составлять примерно от 1:3 до 3:1.

Взаимодействие, указанное на схеме I, можно проводить при температуре от 25°C до 120°C, например примерно при 50°C, в любом растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на палладиевый катализатор, палладиевый лиганд и реагенты. Примеры подходящих растворителей описаны здесь и могут включать толуол, диоксан, ТГФ и их смеси. В некоторых вариантах растворители могут включать воду.

После получения соединения XIV можно получить соединение формулы XVI:

восстановлением двойной связи фуранонового цикла.

Восстановление двойной связи фуранонового цикла можно выполнить при помощи восстановителя гидрида, главным образом, боргидрида. Примеры таких боргидридов включают боргидрид натрия или лития, триацетоксиборгидрид натрия или лития, цианборгидрид натрия или лития, цианборгидрид тетрабутиламмония, триалкилборгидрид натрия или лития, предпочтительно цианборгидрид натрия. Обычно реакционную смесь делают слабо кислой (предпочтителен pH от 3,0 до 6,0) при помощи кислоты, например HCl, HBr, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, BF₃·OEt₂, трихлорида алюминия, хлорида цинка или тетрахлорида титана. Необязательно в реакционную смесь можно добавить буфер (1,0-5,0 эквивалентов ацетата натрия). Необязательно можно катализировать взаимодействие, добавляя 1-5% CoCl₂/semicorrin, ZnCl₂ или 1-2 эквивалента хлортриметилсилана. Известно, что хиральные гидридные восстановители, такие как R- или S-Alpine Hydride® (литий B-изопинокамфеил-9-бора-бицикло[3,3,1]нонилгидрид), позволяют проводить асимметрическое восстановление.

Восстановление двойной связи цикла, например, в XIV можно также выполнить посредством гидрирования. Полезно, когда R⁵ стабилен к условиям гидрирования, например, когда R⁵ обозначает алкил.

Типичные условия гидрирования включают газообразный водород при давлении в диапазоне примерно от 1 до 100 атмосфер, обычно примерно от 1 до 20 или примерно от 1 до 10 атмосфер, и катализатор, присутствующий в количестве примерно от 0,01 до 0,5 эквивалента на эквивалент XIV (например). Подходящие катализаторы включают Pd/C, Pd(OH)₂, PdO, Pt/C, PtO₂, предпочтительно Pt/C или Pd/C. Подходящие растворители включают этилацетат; спирты, например метанол, этанол, изопропанол; ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; эфиры, например ТГФ, ДМЭ, диоксан; предпочтительно этанол или ТГФ. Если R⁵ обозначает алкил или аралкил, например бензил, то предпочтительным катализатором для стереоселективного восстановления является родий(I) или рутений(II). Такой катализатор получают взаимодействием металла в виде одного из различных комплексов с хиральными формами лигандов, таких как метил- или этил-DuPHOS (1,1-бис-2,5-диалкилфосфолано)бензол, DIOP (2,3-О-изопропилиден-2,3-дигидрокси-1,4-бис(дифенилфосфино)бутан), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), CHIRAPHOS (бис(дифенилфосфино)бутан), BPPM (N-трет-бутоксикарбонил-2-(дифенилфосфино)метил-4-(дифенилфосфино)пирролидин), BPPFA (N,N-диметил-1-[1',2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]этиламин), DEGPHOS (N-бензил-3,4-бис(дифенилфосфино)пирролидин) или алкил-BPE (бисфосфоланоэтан). В данной области известны многие другие подходящие лиганды. Предпочтительными катализаторами являются 1,2-бис(2,5-диалкилфосфолано)бензол (циклооктадиен)родий(I) трифторметансульфонат, где алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу из 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическим углеводородом, таким как фенил.

Использование (R,R) изомеров данных лигандов дает (S)-конфигурацию α-аминоуглерода в продукте, а использование (S,S)-изомера дает (R)-конфигурацию. Подходящие растворители включают этилацетат, спирты, например метанол, этанол или изопропанол; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, например ТГФ, ДМЭ или диоксан. Предпочтительными растворителями являются толуол или метанол. Реакционная концентрация XIV обычно составляет примерно от 0,01 до 1,0 M, предпочтительно примерно от 0,1 до 1,0 M. Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 60°C, предпочтительно примерно от 20 до 40°C. (Об использовании родиевых катализаторов см.: G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang; J. Org. Chem. (1999) 64, 6907-6910; M.J. Burk, J.G. Allen, W.F. Kiesman; J. Amer. Chem. Soc. (1998), 120, 657-663; M.J. Burk, J.E. Feaster, W.A. Nugent, R.L. Harlow; J. Amer. Chem. Soc. (1993), 115, 10125-10138; об использовании рутениевых катализаторов см.: J.M. Brown, M. Rose, F.I. Knight, A. Wienand; Recl Trav Chim Pays-Bas, (1995), 114, 242-251; M. Saburi, M. Ohnuki, M. Ogasawara, T. Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett. (1992), 33, 5783-5786; U. Matteoli, V. Beghetto, A. Scrivanti; J. Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999) 131-137.)

В некоторых вариантах, если часть R³ включает связь хирального атома углерода с карбонилом амида, то GIII имеет стереохимию, показанную в

как, например, в структуре

Взаимодействие GIV дает соединение формулы

Стереоизомеры GV можно очистить селективной кристаллизацией, динамической кристаллизацией или хроматографией.

Как здесь описано, R³ обозначает любой органический фрагмент. Конкретно говоря, понятно, что группу R³ можно выбрать из любых органических фрагментов, которые стабильны к условиям реакции взаимодействия, показанной на схеме I, таким как описанные здесь условия.

В конкретных вариантах общий способ, показанный на схеме 1, пригоден для получения ингибиторов каспаз, таких как пролекарства ингибиторов каспаз, например ингибиторов ICE и их промежуточных продуктов. В данных вариантах R³ предпочтительно представляет собой фрагмент, который, взятый целиком с остатком молекулы, дает такой ингибитор. Обычно для ингибиторов каспаз фрагмент R³ в данной области конкретно относится к P₂, P₃, P₄ или их комбинации, части или участку. Примеры фрагментов P₂, P₃, P₄ описаны подробнее ниже.

Выражение «фрагмент P_x» относится к аминокислотной последовательности, следующей после сайта расщепления аспартила конкретного каспазного субстрата. P₁ относится к аспартиловому остатку субстрата, где происходит индуцированное каспазой расщепление в природном субстрате. При изображении новых непептидных ингибиторов каспаз обозначение P_x часто сохраняют для того, чтобы показать, какая часть аминокислотной последовательности замещена непептидным фрагментом. Используемое здесь выражение "фрагмент P₂-P₄" относится либо к описанной выше аминокислотной последовательности, либо к химическому фрагменту, который, как известно, замещает такую последовательность, с целью получения каспазного субстрата и, в частности, субстрата ICE.

Примеры фрагментов P₂-P₄, которые являются непептидными, описаны в патентах США 5919790 (Allen и др.); 5874424 (Batchelor и др.); 5847135 (Bemis и др.); 5843904 (Bemis и др.); 5756466 (Bemis и др.); 5716929 (Bemis и др.); 5656627 (Bemis и др.); WO 99/36426 (Warner-Lambert); работе Dolle и др., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997); WO 98/10778 (Idun); WO 98/11109 (Idun); WO 98/11129 (Idun) и WO 98/16502 (Warner Lambert), которые все включены в виде ссылок.

Как понятно специалисту-практику, фрагмент P необязательно представляет собой аминокислотный остаток. Например, группа P₄ может относиться к амино-концевой группе (например, фенил-C(O)-). Здесь приведены примеры таких группы P₄.

В другом варианте данное изобретение касается способа получения соединения формулы XVI:

где R³ обозначает P₄-P₃-P₂ фрагмент ингибитора каспаз или его часть. Каждую группу P₂, P₃ и P₄ можно включить в XVI, индивидуально или вместе. Например, если R³ обозначает группу, отличную от группы P₂ (например, защитную), то группу R³C=O можно удалить, получая соединение со свободной аминогруппой. Эта аминогруппа и подходящий фрагмент P₂ могут взаимодействовать, например, при стандартных условиях взаимодействия, давая соединение, где R³ обозначает фрагмент P₂ ингибитора каспаз. Аналогичным образом можно добавить группы P₃ и P₄, вместе или индивидуально. Например, если фрагмент P₂ является защищенным, то защитную группу можно удалить и можно включить фрагмент P₃ или P₄-P₃- (необязательно защищенный). Если на каком-либо из терминальных остатков P₂, P₃ или P₄ требуется концевая группа, отличная от типичной защитной группы, то такую группу можно просто добавить способами, известными специалистам-практикам.

Таким образом, в одном варианте предлагается способ, в котором R³ обозначает фрагмент P₂- ингибитора каспаз.

В другом варианте предлагается способ, в котором R³ обозначает фрагмент P₃-P₂- ингибитора каспаз.

Еще в одном варианте предлагается способ, в котором R³ обозначает фрагмент P₄-P₃-P₂- ингибитора каспаз.

В другом варианте предлагается способ, в котором R³ обозначает фрагмент P₄-P₃-P₂- ингибитора каспаз и в котором указанный фрагмент представляет собой одну из групп, перечисленных ниже в таблице 1; или в котором указанный фрагмент представляет собой одну из групп, перечисленных ниже в таблице 2.

Согласно другому варианту R³ обозначает фрагмент P₄-P₃-P₂-, в котором его часть P₄ выбрана из R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O или RSO₂, и R представляет собой одну из групп, перечисленных в таблице 3.

Согласно еще одному варианту R³ обозначает фрагмент P₄-P₃-P₂-, выбранный из групп, перечисленных в таблице 4.

В любом из представленных здесь вариантов R⁵ альтернативно представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алифатической группы, аралкильной группы, гетероциклилалкильной группы и арильной группы. В более конкретных вариантах R⁵ обозначает метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, (d)-ментил, (l)-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-инданил, 2-инданил, борнил, 3-тетрагидрофуранил, бензил, α-метилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-метилбензил, 4-(2-пропил)бензил или 4-трифторметилбензил. Более конкретно R⁵ обозначает этил или необязательно замещенный бензил; или R⁵ обозначает этил или бензил.

В любом из представленных здесь вариантов X предпочтительно обозначает Br.

В конкретном варианте изобретения предлагается способ получения соединения формулы I:

включающий:

(a) взаимодействие соединения формулы II:

и соединения формулы III:

в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания, необязательно катализатора межфазного переноса и растворителя с получением соединения формулы I.

Согласно другому варианту в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы IV:

включающий восстановление и удаление защиты с соединения формулы I:

с получением соединения формулы V:

взаимодействие соединения формулы V с cbz-трет-лейцином в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы VI:

взаимодействие соединения формулы VI в условиях, подходящих для удаления cbz-группы; подходящими являются условия, которые дают амин (или соль амина) (то есть условия, подходящие для удаления защиты с cbz-защищенного амина трет-лейцина, например H₂, Pd/C, лимонная кислота ((CO₂H)₂)); после удаления защиты полученный амин взаимодействует с 4-амино-3-хлорбензойной кислотой или ее производным, которое подходит для взаимодействия с амином (например, 4-амино-3-хлорбензоилхлоридом), в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы IV.

Согласно другому варианту в изобретении предлагается способ получения соединения формулы IV:

включающий взаимодействие соединения формулы I:

в условиях удаления защиты, то есть в условиях, подходящих для удаления cbz-группы пролинового остатка, с получением соединения формулы VII:

взаимодействие соединения формулы VII c cbz-трет-лейцином в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы VIII:

восстановление и удаление защиты с соединения формулы VIII с получением соединения формулы IX:

взаимодействие соединения формулы IX и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты или ее производного, которое подходит для взаимодействия с амином (например, 4,6-диметокси-2-гидроксипиразинового эфира 4-амино-3-хлорбензойной кислоты), в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы IV.

В данном изобретении также предлагается соединение формулы X, где данное соединение получают согласно представленным здесь способам:

где:

R⁵ обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из алифатической группы, аралкильной группы, гетероциклилалкильной группы или арильной группы; и

R⁶ обозначает H или амино-концевую группу.

Описанные здесь способы пригодны для получения соединения формулы I:

Данный способ можно также применять для получения по существу чистых диастереомеров соединения I, представленных формулами IA, IB, IC и ID.

По схеме 1 можно также получить смесь диастереомеров IA и IC:

Согласно другому варианту в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы IA:

включающий стадию селективной кристаллизации соединения формулы:

из толуола.

Данная стадия селективной кристаллизации включает объединение соединения формулы IA/C (то есть см