Производные азабицикло [3.1.0]гексана, применимые в качестве модуляторов допаминовых рецепторов d3

Производные азабицикло [3.1.0]гексана, применимые в качестве модуляторов допаминовых рецепторов d3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, промежуточным соединениям, используемым при их получении, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению при лечении в качестве модуляторов допаминовых рецепторов D₃.

В WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) раскрываются некоторые бензазепины, обладающие активностью в отношении допаминового рецептора D₃.

Найден новый класс соединений, обладающих аффинностью в отношении допаминовых рецепторов, в частности рецептора D₃. Указанные соединения потенциально применимы при лечении состояний, при которых благоприятна модуляция, в частности антигонизм/ингибирование, рецептора D₃, например, для лечения лекарственной зависимости или в качестве антипсихотических средств.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

или его соли,

где в указанной формуле

- G выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридила, бензотиазолила, индазолила;

- р равен целому числу от 0 до 5;

- R₁ выбирают независимо из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, галонен-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; или R₁ соответствует группе R₅;

- R₂ представляет собой водород или С_1-4-алкил;

- R₃ представляет собой С_1-4-алкил;

- R₄ представляет собой водород или фенильную группу, гетероциклильную группу, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 8-11-членную бициклическую группу, любая из которых необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила;

- R₅ представляет собой фрагмент, выбранный из группы, состоящей из изоксазолила, -CH₂-N-пирролила, 1,1-диоксидо-2-изотиазолидинила, тиенила, тиазолила, пиридила, 2-пирролидинонила, и такая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из числа галогена, циано, С_1-4-алкила, галоген-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила;

и когда R₁ представляет собой хлор, и р равен 1, тогда R₁ не находится в положении относительно связи с остальной частью молекулы; и когда R₁ соответствует R₅, р равен 1.

Предполагается, что в силу присутствия конденсированного циклопропана соединения формулы (I) имеют расположение заместителей "цис" (обе группы, связанные с бициклической системой, находятся в одной и той же плоскости такой бициклической системы).

В другом воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)', соответствующим соединениям формулы (I) с расположением "цис", характеризующимся отчетливым просветом между связями

где G, p, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I).

Следует иметь в виду, что соединения формулы (I)' обладают, по меньшей мере, двумя хиральными центрами, а именно в положениях 1 и 5 в 3-азабицикло[3.1.0]гексановой части молекулы. В силу фиксированного цисположения соединения могут существовать в виде двух стереоизомеров, которые являются энантиомерами относительно хиральных центров в циклопропане. Также следует иметь в виду, что подобно большинству биологически активных молекул, уровень биологической активности отдельных стереоизомеров данной молекулы может изменяться. Кроме того, объем изобретения включает отдельные стереоизомеры (диастереоизомеры и энантиомеры) и все их смеси, в том числе рацемические смеси и другие, которые демонстрируют подходящую биологическую активность в связи с процедурами, описанными в данном описании.

В соединениях формулы (I)' имеются, по меньшей мере, два хиральных центра, расположенных в циклопропановой части, как отображено ниже (отчетливый просвет между связями означает "цис"-конфигурацию).

Когда G представляет собой 2-пиридильное производное,

конфигурация становится (1R,5R) в силу приоритетов

номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IA), которые соответствуют стереохимическим изомерам соединений формулы (I)', обогащенным конфигурацией (1S,5R) или (1R,5R)

где G, p, R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемым солям.

В контексте настоящего изобретения подразумевается, что стереохимические изомеры, обогащенные конфигурацией (1S,5R) или (1R,5R) формулы (IA), соответствуют, в одном воплощении, по меньшей мере 90% э.и. (е.е.). В другом воплощении изомеры соответствуют по меньшей мере 95% э.и. В другом воплощении изомеры соответствуют по меньшей мере 99% э.и.

В другом воплощении настоящее изобретение относится к стереохимическим изомерам, обогащенным конфигурацией (1S,5R), к которым относятся

- 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-метоксифенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}тио)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метилхинолин - энантиомер 2;

- 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-бромфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}тио)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метилхинолин - энантиомер 1;

- 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-трет-бутилфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]пропил}тио)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метилхинолин - энантиомер 1;

- (1R,5S)-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан - энантиомер 2;

- (1R,5S)-1-(3-хлорфенил)-5-метил-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан - энантиомер 2;

- 1-[5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-2-(метилокси)фенил]-1-пропанон - энантиомер 2;

- 2-метил-5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]тио}пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]-1,3-бензотиазол - энантиомер 2; или их фармацевтически приемлемым солям.

Термин "5- или 6-членная гетероароматическая группа" относится к моноциклической 5- или 6-членной гетероциклической группе, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, например, 1-3 гетероатома, выбранных из числа атомов O, N и S. Когда группа содержит 2-4 гетероатома, их можно выбрать из числа атомов O, N и S, а остальные гетероатомы могут являться атомами N. Примерами 5- или 6-членной гетероароматической группы являются пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, фурил, тиенил, тиадиазолил, пиридил, триазолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.

Термин "С_1-4-алкил" относится к алкильной группе с одним-четырьмя атомами углерода во всех изомерных формах, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин "н-С_1-4-алкил" относится к линейным алкилам, имеющим указанные выше значения.

Термин "С_1-4-алкокси" относится к линейной или разветвленной алкокси(или "алкилокси")группе с одним-четырьмя атомами углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин "галоген" и его сокращение "гало" относятся к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I). Когда термин "галоген" используют перед другой группой, это указывает, что группа замещена одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена. Например, термин "галоген-С_1-4-алкил" относится к группам, таким как трифторметил, бромэтил, трифторпропил и другим группам, образованным от С_1-4-алкильных групп, имеющих значения, указанные выше; и термин "галоген-С_1-4-алкокси" относится к группам, таким как трифторметокси, бромэтокси, трифторпропокси и другим группам, образованным от С_1-4-алкоксигрупп, имеющих значения, указанные выше.

Термин "8-11-членная бициклическая группа" относится к двухатомной циклической системе, содержащей в целом 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, где 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, необязательно, заменены на гетероатомы, выбранные независимо из числа атомов О, S и N. Термин включает бициклические системы, где оба цикла являются ароматическими, а также бициклические системы, где один из циклов является частично или полностью насыщенным. Примеры 8-11-членных бициклических групп, где оба цикла являются ароматическими, включают инденил, нафтил и азуленил. Примеры 8-11-членных бициклических групп, содержащих 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в которых оба цикла являются ароматическими, включают 6Н-тиено[2,3-b]пирролил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, имидазо[5,1-b][1,3]тиазолил, [1,3]тиазоло[3,2-b][1,2,3]тиазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, например, бензимиазол-2-ил, бензоксазолил, например, бензоксазол-2-ил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиенил, бензофуранил, нафтиридинил, хинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил и изохинолил. Примеры 8-11-членных бициклических групп, содержащих 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, в которых один из циклов является частично или полностью насыщенным, включают дигидробензофуранил, инданил, тетрагидронафтил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолил, бензоксазинил и бензоазепинил.

Термин "гетероциклил" относится к 5- или 6-членной моноциклической или 8-11-членной бициклической группе, где 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода заменены на гетероатомы, выбранные, независимо, из числа атомов О, S и N и которая является частично или полностью насыщенной. Примеры "гетероциклила", который представляет собой полностью насыщенный 5- или 6-членный одноатомный цикл, включают пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, диоксанил, тетерагидро-2Н-пиранил и дитианил. Примеры "гетероциклильных" групп, которые представляют собой частично насыщенные 5- или 6-членные одноатомные циклы, включают оксазолинил, изоксазолинил, имидазолинил, пиразолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил и 3,6-дигидро-2Н-пиранил. Примеры "гетероциклильных" групп, которые представляют собой полностью насыщенные 8-11-членные двухатомные циклы, включают декагидрохинолинил, октагидро-2Н-1,4-бензоксазинил и октагидро-1Н-циклопента[b]пиридинил. Примеры "гетероциклильных" групп, которые представляют собой частично насыщенные 8-11-членные двухатомные циклы, включают 2,3-дигидро-1Н-индолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепинил.

Любые из указанных групп могут присоединяться к остальной части молекулы в любом подходящем положении.

Используемый в данном описании термин "соль" относится к любой соли соединения по настоящему изобретению, полученной с неорганическими или органическими кислотой или основанием, соли четвертичных аммониевых оснований и внутренние соли. Физиологически приемлемые соли, в частности, подходят для применения в медицинских целях из-за их большей водорастворимости относительно исходных соединений. Такие соли должны непременно содержать физиологически приемлемый анион или катион. Подходящие физиологически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная, бромоводородная, йодоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и с органическими кислотами, такими как винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, муравьиная, пропионовая, гликолевая, глюконовая, малеиновая, янтарная, камфорсульфоновая, изотионовая, слизевая, гентизиновая, изоникотиновая, сахарная, глюкуроновая, фуроиновая, глутаминовая, аскорбиновая, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, стеариновая, сульфиниловая, альгиновая, галактуроновая и арилсульфновая, например, бензолсульфоновая и п-толуолсульфновая, кислоты; основно-аддитивные соли, образованные с щелочными металлами и щелочноземельными металлами и органическими основаниями, такими как N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумаин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин; и внутренние соли. Соли с физиологически неприемлемым анионом или катионом входят в объем изобретения как промежуточные соединения, применимые для получения физиологически приемлемых солей и/или для применения не для лечебных целей, например, ситуациях in vitro.

В одном воплощении R₁ представляет собой галоген, циано, ацетил, трифторметил, трифторметокси.

В одном воплощении R₂ представляет собой водород. В другом воплощении R₂ представляет собой С_1-4-алкил (например, метил).

В одном воплощении R₅ представляет собой группу, выбранную из изоксазолила, 2-пирролидинонила, 1,1-диоксидо-2-изотиазолидинила, которая необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, С_1-2-алкила (например, метила), галоген-С_1-2-алкила (например, трифторметила), С_1-2-алкокси (например, метокси), С_1-2-алканоила (например, ацетила).

Соответственно R₁ представляет собой бром, фтор, трифторметокси, циано, гидрокси, хлор, метокси, трет-бутил, трифторметил.

Соответственно R₂ представляет собой изоксазолил, 2-пирролидинонил, -CH₂-N-пирролил, 1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил, 2-тиенил, 2-пиридил, 2-тиазолил.

В одном воплощении р равен 1 или 2.

В другом воплощении р равен 0.

В одном воплощении R₄ может представлять собой необязательно замещенный фенил (например, фенил, 4-трифторметилфенил, 3,4-дифторфенил), необязательно замещенную бициклическую группу, такую как хинолинил (например, 2-метилхинолин, 8-фтор-2-метилхинолин), необязательно замещенный пиранил (например, 4-тетрагидро-2Н-пиранил), необязательно замещенный пиридинил (например, 3-метил-2-пиридинил, 2-метил-3-пиридинил, 3-пиридинил, 2-метил-6-трифторметил-3-пиридинил), необязательно замещенный пиразолил (например, 5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил, 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил), необязательно замещенный пиримидил (например, 5-пиримидинил), необязательно замещенный пиридазинил (например, 4-пиридазинил), необязательно замещенный пиразинил (например, 5-метил-2-пиразинил), необязательно замещенный фуранил (например, 3-метил-2-фуранил, 2,5-диметил-3-фуранил), необязательно замещенный тиенил (например, 5-хлор-2-тиенил), необязательно замещенный оксазолил (например, 4-метил-1,3-оксазол-5-ил, 2-метил-5-трифторметил-1,3-оксазол-4-ил), необязательно замещенный изоксазолил (например, 3-метил-5-изоксазолил), необязательно замещенный тиазолил (например, 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил), необязательно замещенный триазолил (например, 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил).

В одном воплощении R₃ представляет собой метил.

Одно воплощение относится к соединению формулы (IB) или его соли, где R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (IB) в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых, необязательно, замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы.

Примеры R₄ включают необязательно замещенный фенил (например, фенил, 4-трифторметилфенил, 3,4-дифторфенил), необязательно замещенную бициклическую группу, такую как хинолинил (например, 2-метилхинолинил, 8-фтор-2-метилхинолинил), необязательно замещенный пиранил (например, 4-тетрагидро-2Н-пиранил), необязательно замещенный пиридинил (например, 3-метил-2-пиридинил, 2-метил-3-пиридинил, 3-пиридинил, 2-метил-6-трифторметил-3-пиридинил), необязательно замещенный пиразолил (например, 5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-3-тритформетил-1Н-пиразол-4-ил, 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил), необязательно замещенный пиримидил (например, 5-пиримидинил), необязательно замещенный пиридазинил (например, 4-пиридазинил), необязательно замещенный пиразинил (например, 5-метил-2-пиразинил), необязательно замещенный фуранил (например, 3-метил-2-фуранил, 2,5-диметил-3-фуранил), необязательно замещенный тиенил (например, 5-хлор-2-тиенил), необязательно замещенный оксазолил (например, 4-метил-1,3-оксазол-5-ил, 2-метил-5-трифторметил-1,3-оксазол-4-ил), необязательно замещенный изоксазолил (например, 3-метил-5-изоксазолил), необязательно замещенный тиазолил (например, 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил), необязательно замещенный триазолил (например, 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил).

Другое воплощение относится к соединению формулы (IC) или его соли, где R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (IC) в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых, необязательно, замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы. Примерами R₄ являются группы, указанные ранее для соединений (IB).

Другое воплощение относится к соединению формулы (ID) или его соли, где R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (ID) в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых, необязательно, замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы.

Примерами R₄ являются группы, указанные ранее для соединений (IB).

Другое воплощение относится к соединению формулы (IE) или его соли, где G представляет собой 2-пиридил или 3-пиридил, и R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (IE) в одном воплощении G соответствует 2-пиридилу (соединения (IE₁)), а в другом воплощении 3-пиридилу (соединения (IE₂)), что иллюстрируется ниже

В формулах (IE), (IE₁) и (IE₂) в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых, необязательно, замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы.

Примерами R₄ являются группы, указанные ранее для соединений (IB).

Другое воплощение относится к соединению формулы (IF) или его соли, где R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (IF) в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых, необязательно, замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы.

Примерами R₄ являются группы, указанные ранее для соединений (IB).

Стратегия определения абсолютной конфигурации соединений настоящего изобретения включает в качестве первой стадии получение хирального промежуточного соединения (1S,5R)-1-[4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана

(препаративный пример 18) с использованием в качестве расщепляющего агента (S)-(+)-ацетилминдальной кислоты.

Абсолютная конфигурация ряда соединений, подобных такому хиральному промежуточному соединению, известна из литературы, см. J. Med. Chem., 1981, 24(5), 481-90. Для некоторых соединений, раскрытых в указанной ссылке, абсолютная конфигурация установлена обычным рентгеноструктурным анализом монокристалла.

В числе таких соединений раскрыт 1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан.

Абсолютную конфигурацию оптических изомеров соединений настоящего изобретения устанавливают с использованием сравнительных анализов методом VCD (колебательного кругового дихроизма) и OR (оптического вращения).

Конфигурацию (1S,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана установили, сравнивая его экспериментальный спектр VCD и наблюдаемое удельное вращение с ab initio полученными вычисленными данными для (1S,5R)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана (см. препаративный пример 48) как ссылочного образца.

Определение абсолютной конфигурации названного в заголовке соединения подтверждают рентгеновской структурой монокристалла, полученной для кристалла соли (S)-(+)-ацетилминдальной кислоты (1S,5R)-1-[4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана. Как анализ, основанный на известной конфигурации (S)-(+)-ацетилминдальной кислоты, так и анализ на основе эффектов аномальной дисперсии подтверждает определение названного в заголовке соединения как (1S,5R)-1-[4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана.

Для тех соединений, которые подвергали детальному анализу (VCD; OR, включены в экспериментальные данные), выявлена общая взаимосвязь между абсолютной конфигурацией 3-азабицикло[3.1.0]гексановой группы и измеренной активностью связывания с допаминовым рецептором D3 для каждой пары энантиомеров. Для остальных соединений настоящего изобретения, где стереоизомеры оценивали по отдельности, абсолютную конфигурацию устанавливали на основе разумного предположения специалиста в данной области техники, т.е. абсолютную конфигурацию оценивали, основываясь на измеренной активности связывания с допаминовым рецептором D3 для обоих энантиомеров и сравнении с данными для тех соединений, которые подвергали детальному анализу.

Хиральные молекулы показывают колебательный круговой дихроизм (VCD). Колебательный круговой дихроизм (VCD) представляет собой различное взаимодействие хиральной молекулы с инфракрасным излучением с левой и правой круговой поляризацией во время колебательного возмущения.

Спектр VCD хиральной молекулы зависит от ее трехмерной структуры. Наиболее важно, что спектр VCD хиральной молекулы является чувствительной функцией ее абсолютной конфигурации и, в случае гибких молекул, ее конформации. Поэтому в принципе VCD дает возможность определить структуру хиральной молекулы. Спектры VCD впервые измерили в 1970-е годы. В дальнейшем приборы для измерения VCD разрабатывались строго с учетом области спектра и чувствительности. В настоящее время спектры VCD жидкостей и растворов можно измерить в большей части фундаментальной инфракрасной (ИК) области спектра (v ≥ 650 см^-1) с высокой чувствительностью при приемлемом разрешении (1-5 см^-1) с использованием приборов VCD как c рассеиванием, так и с преобразованием Фурье (FT). Совсем недавно стали доступны коммерческие приборы FT VCD, что значительно расширило доступность спектров VCD.

Использование VCD как надежного метода определения абсолютной конфигурации хиральных молекул теперь вполне признано (см., например, Shan R.D. et al., Curr. Opin. Drug Disc. Dev., 2001, 4:764-774; Freedman T.B. et al., Helv. Chim. Acta, 2002, 85:1160-1165; Dyatkin A.B. et al., Chirality, 2002, 14:215-219; Solladie'-Cavallo A., Balaz. M. et al., Tetrahedron Assym., 2001, 12:2605-2611; Nafie L.A. et al., Circular dichroism, principles and applications, 2^nd ed., New York, John Wiley & Sons, 2000, p.97-131; Nafie L.A. et al., в Yan B., Gremlish H-U., editors, Infrared and Raman spectroscopy of biological materials, New York, Marcel Dekker, 2001, p.15-54; Polavarapu P.L. et al., J. Anal. Chem., 2000, 366:727-734; Stephens P.J. et al., Chirality, 2000, 12:172-179; Solladie'-Cavallo A. et al., Eur. J. Org. chem., 2002:1788-1796).

Способ включает сравнение наблюдаемых ИК- и VCD-спектров с расчетами спектров для определенной конфигурации и дает информацию как об абсолютной конфигурации, так и о конформации в растворе.

С учетом экспериментального спектра хиральной молекулы, абсолютная конфигурация и/или конформация которой неизвестна и должна быть определена, общая процедура выглядит следующим образом: 1) определяют все возможные структуры; 2) прогнозируют спектры таких структур и 3) предсказанные спектры сравнивают с экспериментальным спектром. Правильная структура будет давать спектр, согласующийся с экспериментом; неправильные структуры будут давать спектры, расходящиеся с экспериментом.

Спектры VCD всегда измеряют одновременно с колебательными неполяризованными спектрами поглощения ("инфракрасные (ИК) спектры"), и два колебательных спектра вместе дают больше информации, чем один спектр VCD. Кроме того, колебательные неполяризованные спектры поглощения автоматически прогнозируют одновременно со спектрами VCD.

Для определений ab initio спектры VCD и неполяризованные ИК рассчитывают с использованием пакета программ Gaussian 98.

Когда синтезируют хиральные молекулы (или, если это природные продукты, выделяют), их оптическое вращение обычно измеряют при одной частоте или при небольшом числе дискретных частот в видимой области спектра или вблизи ультрафиолетовой области. Чаще всего удельное вращение измеряют при одной частоте - частоте линии D натрия ([α]_D). Используемые частоты лежат ниже порога поглощения электронов, т.е. они находятся в области "пропускания" спектра. Оптическое вращение является отражением энантиомерного избытка (эи) образца и абсолютной конфигурации (АС) преобладающего энантиомера.

Когда имеется оптическое вращение при данной частоте для 100% эи, измеренное оптическое вращение при той же частоте дает возможность определить эи образца. Определение эи является основным применением дискретной частоты, оптического вращения в области пропускания спектра. В принципе также можно определить АС преобладающего энантиомера, если она неизвестна. Однако определение АС из оптического вращения требует алгоритма, который легко предскажет оптическое вращение молекул неизвестной АС, и предложено несколько методологий для прогнозирования дискретной частоты, оптического вращения в области пропускания спектра (Eliel E.L., Wilen S.H., Stereochemistry of organic compounds, New York, John Wiley & Sons, 1994, Chapter 13).

Совсем недавно разработки в области функциональной теории плотности ab initio (DFT) радикально улучшили точность вычисления оптического вращения. В результате впервые стало возможным простое получение АС из оптического вращения.

Для установления ab initio OR используют программу Dalton Quantum Chemistry.

Другими воплощениями настоящего изобретения являются соединения формулы (IB)', (IC)', (ID)' и (IF)', которые соответственно соответствуют стереохимическим изомерам соединений формул (IB), (IC), (ID) и (IF), определение которых дано выше, обогащенных конфигурацией (1S,5R).

Соединения формулы (IE)' соответствуют стереохимическим изомерам соединений формулы (IE), определение которых дано выше, обогащенным конфигурацией (1R,5R) или (1S,5R) в зависимости от наличия 2-пиридинового цикла.

Одно воплощение относится к обогащенному конфигурацией (1S,5R) стереохимическому изомеру формулы (IB)' или его соли, где R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (IB)' в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы.

Примеры R₄ включают необязательно замещенный фенил (например, фенил, 4-трифторметилфенил, 3,4-дифторфенил), необязательно замещенную бициклическую группу, такую как хинолинил (например, 2-метилхинолинил, 8-фтор-2-метилхинолинил), необязательно замещенный пиранил (например, 4-тетрагидро-2Н-пиранил), необязательно замещенный пиридинил (например, 3-метил-2-пиридинил, 2-метил-3-пиридинил, 3-пиридинил, 2-метил-6-трифторметил-3-пиридинил), необязательно замещенный пиразолил (например, 5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил, 1-метил-3-тритформетил-1Н-пиразол-4-ил, 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил), необязательно замещенный пиримидил (например, 5-пиримидинил), необязательно замещенный пиридазинил (например, 4-пиридазинил), необязательно замещенный пиразинил (например, 5-метил-2-пиразинил), необязательно замещенный фуранил (например, 3-метил-2-фуранил, 2,5-диметил-3-фуранил), необязательно замещенный тиенил (например, 5-хлор-2-тиенил), необязательно замещенный оксазолил (например, 4-метил-1,3-оксазол-5-ил, 2-метил-5-трифторметил-1,3-оксазол-4-ил), необязательно замещенный изоксазолил (например, 3-метил-5-изоксазолил), необязательно замещенный тиазолил (например, 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил), необязательно замещенный триазолил (например, 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил).

Другое воплощение относится к обогащенному конфигурацией (1S,5R) стереохимическому изомеру формулы (IC)' или его соли, где R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (IC)' в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых, необязательно, замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы. Примерами R₄ являются группы, указанные ранее для соединений (IB)'.

Другое воплощение относится к обогащенному конфигурацией (1S,5R) стереохимическому изомеру формулы (ID)' или его соли, где R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (ID)' в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы. Примерами R₄ являются группы, указанные ранее для соединений (IB)'.

Другое воплощение относится к обогащенному конфигурацией (1S,5R) или конфигурацией (1R,5R) стереохимическому изомеру формулы (IE)' или его соли, где G представляет собой 2-пиридил или 3-пиридил, и R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (IE)' в одном воплощении G соответствует 2-пиридилу (соединения (IE)₁'), и в другом воплощении G соответствует 3-пиридилу (соединения (IE)₂'), как показано ниже

Итак, конфигурация изменяется в зависимости от типа пиридинового цикла, как указано выше.

В формулах (IE)', (IE)₁') и (IE)₂' в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы. Примерами R₄ являются группы, указанные ранее для соединений (IB)'.

Другое воплощение относится к обогащенному конфигурацией (1S,5R) стереохимическому изомеру формулы (IF)' или его соли, где R₁, p, R₃ и R₄ имеют значения, указанные для формулы (I)

В формуле (IF)' в одном воплощении R₃ представляет собой метил. R₄ может представлять собой фенил, гетероциклил, 5- или 6-членную гетероароматическую группу или 9-11-членную бициклическую группу, любая из которых необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, оксо, циано, нитро, С_1-4-алкила, фтор-С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, фтор-С_1-4-алкокси, С_1-4-алканоила; и когда R₁ представляет собой хлор и р равен 1, тогда R₁ не присутствует в положении относительно связи с остальной частью молекулы. Примерами R₄ являются группы, указанные ранее для соединений (IB)'.

Некоторые соединения изобретения могут образовывать кислотно-аддитивные соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты. Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы.

Фармацевтически приемлемые соли можно получить из других солей, в том числе других фармацевтически приемлемых солей, соединений формулы (I) с использованием обычных способов.

Специалистам в области органической химии будет понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они вступают в реакции или из которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Такие комплексы известны как "сольваты". Например, комплекс с водой известен как "гидрат". Сольваты соединений изобретения входят в объем изобретения. Соединения формулы (I) можно легко извлечь в сочетании с молекулами растворителя кристаллизацией или выпариванием соответствующего растворителя и получить соответствующие сольваты.

Кроме того, в контекст данного изобретения также входят пролекарства. Используемый в данном описании термин "пролекарство" обозначает соединение, которое превращается в организме, например, гидролизом в крови, в его активную форму, которая обладает лечебным действием. Фармацевтически приемлемые пролекарства описаны в работе T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; и в работе D. Fleisher, S. Ramon and H. Barba, "Improved oral drug delivary: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130, включенных в данное описание в качестве ссылок.

Пролекарства являются ковалентно-связанными носителями, которые высвобождают соединение структуры (I) in vivo, когда такое пролекарство вводят пациенту. Пролекарства, как правило, получают модификацией функциональных групп таким образом, что модификация расщепляется, или обычными манипуляциями или in vivo с образованием исхо