Малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и его кристаллические формы

Малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и его кристаллические формы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соли малеиновой кислоты и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, предпочтительно в соотношении 1:1, к стабильным кристаллическим формам этой соли, а также к способу ее получения, к фармацевтической композиции и к применению этой соли в качестве фармацевтического действующего вещества в составе фармацевтической композиции.

В заявке ЕР 0753506 А1 описаны 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенолы с обезболивающим (аналгетическим) действием. В этой заявке говорится, что из таких свободных оснований можно также получать соли, однако малеиновая кислота в качестве возможного аниона при этом не упоминается. В приведенных в этой заявке примерах получают исключительно гидрохлориды, т.е. соль с одновалентным анионом. В ЕР 0753506 А1 не содержится никаких сведений о том, в каком стехиометрическом соотношении 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенолы могут присутствовать с двухвалентными анионами, например, в виде гемисолей или солей с соотношением между катионом и анионом 1:1. По результатам более детального исследования гидрохлорида 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола было установлено, что это кристаллическое твердое вещество обладает выраженным полиморфизмом и образует несколько кристаллических, в том числе и метастабильных форм. Кроме того, этот гидрохлорид проявляет высокую склонность к образованию гидратов и сольватов, что является существенным недостатком при необходимости целенаправленного получения какой-либо конкретной кристаллической формы. Помимо этого кристаллический гидрохлорид 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола проявил себя как исключительно гигроскопичное вещество. Из наличия у гидрохлорида 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола подобного набора свойств со всей очевидностью вытекает, что из такого действующего вещества исключительно сложно приготавливать фармацевтические композиции с воспроизводимыми свойствами, которые сохранялись бы и в течение всего срока хранения. Для достижения этих целей по меньшей мере потребовалось бы принятие сложных и дорогостоящих защитных мер.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол способен образовывать с малеиновой кислотой малеат в виде кристаллического твердого вещества, предпочтительно в соотношении 1:1 между малеиновой кислотой в качестве аниона и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенолом. Помимо этого при создании изобретения неожиданно было установлено, что указанный малеат негигроскопичен, стабилен на воздухе и не образует гидраты, соответственно сольваты. Кроме того, при создании изобретения неожиданно было установлено, что малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола способен образовывать лишь несколько, а именно: две, кристаллические формы, стабильные при меньшей, соответственно при большей температуре, и что его обнаруживаемые метастабильные формы превращаются в стабильную при комнатной температуре форму А. Стабильная при большей температуре форма Б также может превращаться в форму А, а при меньшей температуре обе эти формы могут присутствовать в смеси между собой. Кристаллическая форма А характеризуется также высокой химической стойкостью при температурах ниже 100°С. Помимо этого малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола обладает также ценными биологическими свойствами, например, хорошей растворимостью особенно в полярных и протонных растворителях, включая воду, и хорошей биодоступностью. Малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола благодаря своему набору свойств особенно пригоден для приготовления на его основе фармацевтических композиций.

В соответствии с этим первым объектом изобретения являются соли малеиновой кислоты с 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенолом, среди которых предпочтительны малеаты 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I

Предлагаемые в изобретении соединения, как, например, соединения формулы I, содержат в 1-м и 2-м положениях циклогексанового кольца по хиральному С-атому. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены все возможные стереоизомеры и смеси стереоизомеров предлагаемых в изобретении соединений, в частности соединений формулы I. Предпочтительны при этом диастереомеры или смеси энантиомерных диастереомеров с трансконфигурацией фенильного кольца и диметиламинометильной группы (1R,2R-, соответственно 1S,2S-конфигурация), при этом особенно предпочтителен энантиомер с абсолютной конфигурацией (1R,2R).

(1R,2R)-энантиомер3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола имеет следующую структуру:

.

Соединения формулы I можно получать из свободного основания его взаимодействием с малеиновой кислотой или малеиновым ангидридом в присутствии воды аналогично описанному в ЕР 0753506 А1 способу получения солей этого основания как таковых. Свободное основание 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол можно, например, выделять из гидрохлорида, описанного в примерах 9 и 10 в ЕР 0753506 А1. Для этого гидрохлорид растворяют в органическом растворителе, полученный раствор смешивают с водным неорганическим основанием, например основаниями (гидроксидами) или же гидрокарбонатами щелочных металлов (такими как LiOH, NaOH, КОН, NaHCO₃ и KНСО₃), и отделяют органическую фазу. После этого органическую фазу можно сушить и затем полученное основание можно либо выделять обычным путем, либо при необходимости после концентрирования путем выпаривания растворителя непосредственно использовать для солеобразования.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что получение только одной кристаллической формы в результате солеобразования возможно при условии контроля реакционной температуры, которая не должна превышать 100°С.

Еще одним объектом изобретения является способ получения малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола формулы I, заключающийся в объединении 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и малеиновой кислоты, при этом в предпочтительном варианте по меньшей мере один из этих компонентов должен быть представлен в растворенном или суспендированном виде.

Еще одним объектом изобретения является способ получения малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, заключающийся в том, что

а) 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол растворяют или суспендируют в соответствующем растворителе,

б) полученный раствор или полученную суспензию смешивают с малеиновой кислотой или раствором малеиновой кислоты и

в) выделяют соединение формулы I, при этом в предпочтительном варианте ни на одной из указанных стадий температура не превышает 100°С, а стадии а) и б) можно также поменять местами.

При получении малеата описанным выше способом температуру реакции предпочтительно поддерживать ниже 80°С, более предпочтительно ниже 70°С, особенно предпочтительно ниже 60°С. При растворении на стадии а) температура в целом превышает температуру при смешении на стадии б).

Свободное основание и малеиновую кислоту можно использовать в молярном соотношении между ними 1:1 или же малеиновую кислоту можно также использовать в избытке, например, в молярном соотношении вплоть до 1,3, предпочтительно вплоть до 1,1. При применении свободного основания в избытке гемималеаты не образуются, даже при использовании основания и малеиновой кислоты в молярном соотношении 2:1.

Количество 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в растворе может составлять, например, от 5 до 70 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.%, более предпочтительно от 10 до 50 мас.%, особенно предпочтительно от 15 до 40 мас.%, в пересчете на массу раствора. Раствор 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола можно нагревать и затем при необходимости охлаждать до температуры, необходимой для смешения с малеиновой кислотой.

При получении малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола предлагаемым в изобретении и описанным выше способом малеиновую кислоту можно также использовать в виде ее ангидрида.

В качестве примера инертных (совместимых) растворителей 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и малеиновой кислоты, соответственно малеинового ангидрида можно назвать алифатические, циклоалифатические и ароматические углеводороды (гексан, гептан, петролейный эфир, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол), алифатические галогенуглеводороды (метиленхлорид, хлороформ, ди- и тетрахлорэтан), нитрилы (ацетонитрил, пропионирил, бензонитрил), простые эфиры (диэтиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан), кетоны (ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон), карбоксилаты и лактоны (этил- или метилацетат, валеролактон), N-замещенные лактамы (N-метилпирролидон), карбоксамиды (диметилацетамид, диметилформамид), ациклические мочевины (диметилимидазолин), сульфоксиды и сульфоны (диметилсульфоксид, диметилсульфон, тетраметиленсульфоксид, тетраметиленсульфон) и спирты (метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, н-, изо- и трет-бутанол, 1-пентанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), а также воду. Подобные растворители можно использовать индивидуально либо в смеси из по меньшей мере двух растворителей. Предпочтительно использовать физиологически безвредные растворители, которые известны специалистам в данной области.

Смешивать компоненты на стадии б) можно путем медленного или быстрого добавления одного раствора к другому. Один или оба раствора можно предварительно нагревать. Вместе с тем один или оба раствора можно также использовать на стадии смешения с комнатной температурой или в охлажденном состоянии, например, вплоть до температуры -20°С, более предпочтительно до температуры в пределах от -10 до +10°С, особенно предпочтительно от -5 до +5°С. После смешения полученную смесь можно нагревать и вновь охлаждать, а затем можно вновь перемешивать в течение определенного периода времени. Ускорить кристаллообразование можно также введением затравки.

Обычно уже в процессе перемешивания образуется белый кристаллический осадок, обладающий хорошей фильтруемостью. Отделять полученные кристаллы от жидкой фазы можно путем декантации, фильтрования или центрифугирования. Затем кристаллический остаток можно дополнительно подвергать сушке, например, путем нагрева, вакуумной сушки или нагрева в вакууме либо путем продувки при необходимости нагретым потоком инертного газа (воздуха, азота, благородных газов). Соединения формулы I получают таким путем с высоким выходом и с высокой степенью чистоты. Обычно полученный продукт не требует никакой его дополнительной очистки или в крайнем случае требует проведения лишь небольшого количества дополнительных стадий его очистки, таких, например, как перекристаллизация, и может непосредственно использоваться для приготовления фармацевтический композиций.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соль малеиновой кислоты и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, прежде всего соль формулы I, получаемая одним из описанных выше способов.

Соединения формулы I и предлагаемый в изобретении способ их получения обладают целым рядов значительных и отчасти неожиданных преимуществ перед соответствующими гидрохлоридами. Так, в частности, при получении предлагаемых в изобретении соединений описанным выше способом не наблюдается образование гидратов и сольватов, и поэтому для получения предлагаемых в изобретении соединений можно использовать широкий спектр растворителей, на выбор которых не накладывается никаких особо существенных ограничений. Стабильность предлагаемых в изобретении соединений на воздухе и их стойкость к воздействию влаги позволяют оперировать с ними на открытом воздухе без необходимости принятия особых мер по их защите от воздействия внешних факторов. Спонтанное солеобразование и образование кристаллических осадков, а также хорошая их фильтруемость позволяют получать предлагаемые в изобретении соединения описанным выше способом в промышленном масштабе.

Соединения формулы I при их получении предлагаемым в изобретении способом солеобразования образуются в виде кристаллического твердого вещества преимущественно в одной полиморфной форме, обозначаемой ниже как форма А. Аморфные формы соединений формулы I можно получать простым путем, например, сушкой вымораживанием, соответственно быстрым охлаждением растворов. Аморфные соединения формулы I не обладают достаточно высокой стабильностью и в присутствии влаги проявляют склонность к кристаллизации. Поэтому они наиболее пригодны в качестве исходного материала для целенаправленного получения кристаллических форм.

При создании изобретения было установлено, что соединения формулы I в виде кристаллического твердого вещества образуют полиморфные формы, которые можно целенаправленно получать из малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола и которые благодаря их стабильности наиболее пригодны в качестве действующего вещества для приготовления на их основе фармацевтических композиций. Известно (см., например, Z. Jane Li и др., J. Pharm. Sci., т.88(3), 1999, с. 337-346), что энантиомеры дают идентичные рентгеновские дифрактограммы и рамановские спектры (спектры комбинационного рассеяния) и тем самым образуют одинаковые полиморфные формы. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены полиморфные формы всех энантиомеров.

Еще одним объектом изобретения является кристаллическая форма малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой в интервале углов 2θ от 2° до 35° присутствуют выраженные характеристические линии, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å):9,4(vs), 6,8(m), 5,56(s), 5,30(s), 5,22(s), 4.71(s), 4,66(s), 4,24(m), 4,12(m), 4,03(m), 3,98(s), 3,76(m) и 3,27(m), и которая ниже обозначена как форма А.

Выше и в последующем описании сокращения в скобках имеют следующие значения: (vs) - очень высокая интенсивность, (s) - высокая интенсивность, (m) - умеренная или средняя интенсивность, (w) - низкая интенсивность, (vw) - очень низкая интенсивность.

Еще одним объектом изобретения является кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой присутствуют следующие выраженные рефлексы:

2θ	Относительная интенсивность
9,38	100
9,94	5
10,35	8
12,76	6
13,07	20
13,49	7
15,94	43
16,72	52
16,98	40
17,54	15
18,86	61
19,04	48
19,28	8
20,01	5
20,57	6
20,96	24
21,57	23
22,03	20
22,33	30
23,69	15
24,84	8
25,01	9
25,71	11
26,35	7
26,75	13
27,24	16
27,66	9
27,95	6
28,40	5
28,68	9
29,87	6
30,76	8
31,37	4
31,67	4
31,99	6
32,53	4
32,80	5
33,55	7
35,20	5
36,93	5
37,58	5
44,54	6
45,70	4

В приведенной выше таблице указаны положения пиков (выраженные через угол 2θ), а также значения их относительной интенсивности. Пик с наибольшей интенсивностью нормирован при этом на относительную интенсивность, равную 100.

Объектом изобретения является далее кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I (полиморф А), характеризующаяся порошковой дифрактограммой, на которой присутствует один или несколько следующих рефлексов: 9,38 (100), 9,94 (5) и 10,35 (8) (в каждом случае с точностью угла 2θ±0,5°, в скобках указана относительная интенсивность). В предпочтительном варианте на порошковой дифрактограмме дополнительно может присутствовать один или несколько следующих рефлексов: 12,76(6), 15,94(43), 17,54(15), 19,28(8), 28,68(9) и 31,99(6) (в каждом случае с точностью угла 2θ±0,2°, в скобках указана относительная интенсивность).

Другим объектом изобретения является кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, в характеристическом рамановском спектре которой присутствуют следующие характеристические линии, выраженные в волновых числах (см):

Положение (см-1)	Интенсивность
3060	m
3040	m
3021	m
2986	m
2966	s
2933	s
2920	s
2895	m
2879	m
2856	s
2812	w
1690	m
1616	m
1601	m
1569	vw
1467	m
1443	m
1412	w
1389	m
1361	w
1351	m
1332	w
1322	w
1306	w
1295	w
1289	w
1273	m
1247	m
1227	w
1211	m
1177	w
1167	w
1122	vw
1106	w
1081	w
1076	w
1055	m
1047	m
1025	w
999	vs
971	vw
957	m
929	w
901	w
855	m
843	m
817	w
796	w
754	m
707	vw
676	vw
635	m
614	w
572	vw
536	m
514	vw
486	vw
468	vw
454	w
425	vw
400	w
359	w
345	w
328	m
292	m
272	m
247	s
188	w
118	vs
105	vs
81	vs

Следующим объектом изобретения является кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, в рамановском спектре которой присутствует одна или несколько следующих полос, в каждом случае выраженных в волновых числах (см^-1): 118(vs), 188(w), 400(w), 676(w), 2812(w) и 2879(m), предпочтительно одна или несколько следующих полос: 118(vs), 188(w), 292(m), 328(m), 359(w), 400(w), 486(vw), 676(w), 901(w),1025(w), 1273(m), 1351(m), 1412(w), 1569(vw), 1601(m),1690(m), 2812(w), 2879(m), 2986(m) и 3060(m).

Следующим объектом изобретения является также кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, имеющая показанную на фиг.1 рентгеновскую дифрактограмму.

Следующим объектом изобретения является также кристаллическая форма А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, имеющая показанный на фиг.2 рамановский спектр.

Кристаллическая форма А представляет собой форму, термодинамически наиболее стабильную при меньшей температуре, например, при температуре вплоть до примерно 100°С, и дополнительно обладает высокой химической и физической стойкостью. Полиморф А нечувствителен к воздействию атмосферной влаги даже при высокой относительной влажности воздуха, достигающей 90%, и остается стабильным даже на протяжении сравнительно длительного периода времени. Эта полиморфная модификация при нормальных условиях не поглощает воду, не образует гидраты и не превращается в другие кристаллические формы. Помимо этого полиморф А не претерпевает также никаких фазовых превращений на воздухе и в присутствии влаги. Полиморф А не претерпевает также никаких изменений при повышенном давлении или при размалывании, а также не претерпевает никаких превращений в другие кристаллические формы под воздействием повышенного давления. Кроме того, полиморф А не гигроскопичен и абсорбирует лишь незначительные количества поверхностной воды. В подобных условиях полиморф А не образует также сольваты и не превращается в них при контакте с растворителями. Подобная полиморфная модификация обладает далее исключительно высокой растворимостью в полярных растворителях. Температура плавления этой кристаллической формы составляет примерно 167°С, а ее энтальпия плавления составляет примерно 135 Дж/г. Полиморф А можно получать в виде твердого порошка с требуемым средним размером частиц, крупность которых обычно составляет от 1 до примерно 500 мкм. Благодаря подобным своим свойствам кристаллическая форма А наиболее пригодна для приготовления на ее основе фармацевтических композиций.

Соединение формулы I образует еще одну, термодинамически стабильную при больших температурах кристаллическую форму Б, которая также стабильна при нормальных условиях на воздухе и в отсутствие атмосферной влаги. Помимо этого кристаллическая форма Б благодаря простоте оперирования с ней также пригодна для приготовления на ее основе фармацевтических композиций.

Еще одним объектом изобретения является кристаллическая форма малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой в интервале углов 2θ от 2° до 35° присутствуют выраженные характеристические линии, соответствующие следующим значениям межплоскостного расстояния d(Å): 10,6(m), 7,5(m), 7,3(m), 6,1(s), 5,29(s) 4,88(m), 4,72(m), 4,47(vs), 4,43(m), 4,26(m), 4,24(m), 3,99(s), 3,71(m), 3,52 8(m) и 3,30(s), и которая ниже обозначена как форма Б.

Еще одним объектом изобретения является кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, на характеристической рентгеновской дифрактограмме которой присутствуют следующие выраженные рефлексы:

2θ	Относительная интенсивность
8,36	18
11,85	20
12,19	20
13,41	12
14,50	49
14,83	11
16,77	58
18,16	17
18,78	28
19,84	100
20,00	17
20,84	19
20,97	16
21,19	12
22,27	33
22,64	7
22,85	11
23,95	18
24,53	7
24,85	8
25,26	16
25,97	8
26,66	12
27,00	29
27,18	13
27,48	8
28,21	4
29,10	6
29,41	9
29,90	8
30,49	10
31,32	6
33,14	6
33,88	5
34,32	4
34,99	10
36,32	3
36,88	4
37,86	4
38,35	10
42,11	5
42,78	3
43,05	3
43,62	6
44,35	4
46,83	6
47,80	3
48,35	3

В приведенной выше таблице указаны положения пиков (выраженные через угол 2θ), а также значения их относительной интенсивности. Пик с наибольшей интенсивностью нормирован при этом на относительную интенсивность, равную 100.

Еще одним объектом изобретения является полиморф Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, характеризующийся порошковой дифрактограммой, на которой присутствует один или несколько следующих рефлексов: 8,36(18), 14,5(49) и 14,83(11) (в каждом случае с точностью угла 2θ±0,5°, в скобках указана относительная интенсивность). В предпочтительном варианте на порошковой дифрактограмме дополнительно может присутствовать один или несколько следующих рефлексов: 11,85(20), 12,19(20), 18,16(17), 22,85(11), 29,1(6) и 29,41(6) (в каждом случае с точностью угла 2θ±0,2°, в скобках указана относительная интенсивность).

Другим объектом изобретения является кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, в характеристическом рамановском спектре которой присутствуют следующие характеристические линии, выраженные в волновых числах (см^-1):

Положение (см-1)	Интенсивность
3045	vs
3028	m
2974	s
2953	s
2928	vs
2896	s
2856	s
2829	m
1703	s
1621	m
1612	m
1583	m
1480	vw
1459	m
1446	m
1401	vw
1385	m
1360	s
1227	vw
1324	w
1313	m
1309	m
1295	m
1282	m
1253	w
1220	w
1211	m
1197	m
1178	w
1162	m
1124	w
1104	w
1081	w
1076	w
1052	m
1010	w
999	vs
971	vw
956	w
933	w
890	w
875	m
858	m
841	s
816	m
794	m
750	m
708	vw
628	w
620	w
605	vw
578	w
573	w
538	m
507	vw
472	w
455	w
449	w
418	w
372	w
340	m
307	w
272	m
246	s
229	m
101	vs
83	vs

Следующим объектом изобретения является кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, в рамановском спектре которой присутствует одна или несколько следующих полос, в каждом случае выраженных в волновых числах (см^-1): 229(m), 875(m) и 2829(m), предпочтительно одна или несколько следующих полос: 229(m), 307(w), 372(w), 605(vw), 875(m), 890(w), 1010(w), 1197(m), 1401(vw), 1480(vw), 1583(m), 1703(s), 2829(m) и 2953(s).

Объектом изобретения является также кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, имеющая показанную на фиг.3 рентгеновскую дифрактограмму.

Объектом изобретения является далее кристаллическая форма Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I, имеющая показанный на фиг.4 рамановский спектр.

Полиморфная форма Б способна превращаться в кристаллическую форму А. Формы А и Б образуют энантиотропную систему с точкой, соответственно интервалом фазового перехода примерно 100-120°С. В соответствии с этим объектом изобретения являются также смеси кристаллических форм А и Б в любых количественных соотношениях между ними.

Кристаллическая форма Б представляет собой форму, термодинамически наиболее стабильную при большей температуре, например, при температуре примерно по меньшей мере 100°С и выше. Полиморф Б дополнительно обладает высокой химической стойкостью при повышенных температурах даже в присутствии атмосферной влаги. Физическая же стойкость это формы ниже, чем у формы А, поскольку при повышенном давлении, а также при повышенных температурах она под воздействием влаги или без воздействия влаги превращается в полиморф А. Однако полиморфная модификация Б не поглощает воду и не образует гидраты. Помимо этого полиморф Б не образует также сольваты. При контакте с растворителями может происходить превращение в кристаллическую форму А. Полиморфная модификация Б обладает далее исключительно высокой растворимостью в полярных растворителях, сопоставимой с растворимостью в них полиморфа А. Температура плавления этой кристаллической формы составляет примерно 178°С, а ее энтальпия плавления составляет примерно 125 Дж/г. Полиморф Б можно получать в виде твердого порошка с требуемым средним размером частиц, крупность которых обычно составляет от 1 до примерно 500 мкм. Кристаллическую форму Б рекомендуется хранить в атмосфере сухого защитного газа (азота).

Полиморфные формы можно получать известными способами кристаллизации из малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, например, перемешиванием суспензий (установление фазового равновесия), осаждением, перекристаллизацией или выпариванием растворителей. При этом можно использовать разбавленные, насыщенные или перенасыщенные растворы с введением или без введения затравочных кристаллов. Температуры, при которых можно приготавливать растворы, могут достигать 100°С. Кристаллизацию можно инициировать непрерывным или ступенчатым охлаждением растворов до температуры в пределах от примерно -100 до +30°С, предпочтительно от -30 до +20°С. Для приготовления высококонцентрированных растворов или суспензий и получения других кристаллических форм можно использовать аморфные или кристаллические исходные материалы.

Объектом изобретения является также способ получения кристаллической формы А малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, отличающийся тем, что

а) порошкообразную твердую аморфную форму малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола обрабатывают содержащим водяной пар инертным газом, либо

б) приготавливают суспензию аморфной формы малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в растворителе в качестве носителя и перемешивают ее до полного образования кристаллической формы А, либо

в) малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола растворяют в растворителе и затем осаждают, либо

г) объединяют 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенол и малеиновую кислоту, используя при этом в предпочтительном варианте по меньшей мере один из этих компонентов в растворенном или суспендированном виде, и выделяют полученный продукт, при условии, что температура не превышает 100°С.

Температура в вариантах а) и б) предпочтительно должна составлять максимум 40°С, а особенно предпочтительно осуществлять рассмотренный выше способ при комнатной температуре. В качестве инертных газов можно использовать, например, воздух, азот и благородные газы, среди которых уже по одним только экономическим причинам особенно предпочтителен воздух. Относительная влажность газов может составлять, например, от 40 до 90%, а предпочтительно должна составлять от 60 до 90%. Продолжительность обработки в варианте а) зависит в основном от размера частиц и относительной влажности и может составлять, например, от 5 до 100 часов. В варианте а) при слишком низкой относительной влажности воздуха и/или при слишком короткой продолжительности обработки наряду с формой А может также образовываться полиморф Б. После выделения кристаллический остаток можно обычным путем подвергать сушке, при которой при этом целесообразно избегать нагрева высушиваемого материала до температур, превышающих 100°С.

Процесс в варианте б) предпочтительно проводить при температуре в пределах от примерно -20 до +40°С, особенно предпочтительно от -5 до 25°С (верхний предел примерно соответствует комнатной температуре). В качестве растворителей в этом варианте можно использовать указанные выше. Продолжительность обработки в варианте б) может составлять от 5 до 100 часов. После выделения продукта используемый растворитель, соответственно используемую смесь растворителей можно удалять обычным путем известными методами сушки.

В варианте в) для приготовления растворов можно использовать кристаллическую форму А, кристаллическую форму Б или аморфную форму малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола. Концентрация малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в растворе зависит от выбранной температуры и используемого растворителя. Растворенное количество может составлять, например, от 0,5 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 20 мас.%, особенно предпочтительно от 1 до 15 мас.%, в пересчете на массу растворителя. Температура при растворении может достигать 100°С, предпочтительно 60°С. При использовании растворителей с высокой растворяющей способностью, таких, например, как вода, ацетон, диметилформамид, диметилсульфоксид, метанол, этанол, N-метилпирролидон и пропиленгликоль, раствор можно также приготавливать при комнатной температуре. Осаждать продукт можно охлаждением раствора, частичным или полным удалением растворителя, добавлением осадителя (нерастворителя, например, гептана или метил-трет-бутилового эфира) или использованием двух или более этих способов в их сочетании. Охлаждать раствор можно путем медленного или же резкого охлаждения до температуры вплоть до -20°С, предпочтительно вплоть до 0°С. Растворитель можно удалять нагреванием раствора, пропусканием потока газа, созданием вакуума либо использованием двух или более этих способов в их сочетании. Нагревание для удаления растворителя в варианте в) означает нагревание раствора до температуры максимум 70°С, предпочтительно максимум 50°С. Для получения полиморфной формы А предпочтительно использовать методы осаждения согласно варианту в).

В варианте г) температура предпочтительно не должна превышать 80°С, более предпочтительно не должна превышать 70°С, особенно предпочтительно не должна превышать 60°С. При растворении, соответственно суспендировании по меньшей мере одного из компонентов температура обычно превышает температуру при смешении компонентов.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соответствующая формуле I соль малеиновой кислоты и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в кристаллической форме А (в виде полиморфа А), получаемая одним из описанных выше способов.

В то время как конкретный способ получения полиморфной формы А имеет не столь важное значение, полиморфную форму Б можно получать только особым способом. При создании изобретения неожиданно было установлено, что воспроизводимое получение формы Б возможно выпарным методом, заключающимся в использовании особой комбинации растворителей и высоких температур их выпаривания.

В соответствии с этим другим объектом изобретения является способ получения кристаллической формы Б малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола, отличающийся тем, что малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола растворяют в смеси из тетрагидрофурана и воды, взятых в объемном соотношении между ними в пределах от 0,8:1,2 до 1,2:0,8, и затем при температуре по меньшей мере 80°С полностью удаляют смесь растворителей. Смесь растворителей можно выпаривать и при температуре, ниже указанной, в открытой атмосфере, например, при комнатной температуре в открытом сосуде (в контакте с атмосферной влагой).

Тетрагидрофуран (ТГФ) и воду предпочтительно использовать в объемном соотношении между ними, равном 1:1. Перед удалением смеси растворителей раствор можно в течение определенного периода времени продолжительностью, например, до 24 ч перемешивать при повышенной температуре (примерно 80-100°С). Для удаления смеси растворителей дополнительно можно использовать газовый поток и/или создавать вакуум. Нагревание для удаления растворителей означает нагревание раствора до температуры по меньшей мере 80°С, предпочтительно до температуры примерно 120°С, особенно предпочтительно до температуры в пределах от 90 до 100°С. Растворитель особенно предпочтительно удалять на роторном испарителе. Количество малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в смеси из ТГФ и воды может составлять прежде всего от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.%, в пересчете на массу смеси ТГФ с водой.

При создании изобретения было установлено также, что установление фазовых равновесий путем перемешивания суспензий при температуре по меньшей мере 120°С приводит к образованию кристаллической формы Б.

Еще одним объектом настоящего изобретения является соответствующая формуле I соль малеиновой кислоты и 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола в кристаллической форме Б (в виде полиморфа Б), получаемая одним из описанных выше способов.

Малеат 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)] фенола обладает оптимальной совокупностью свойств и благодаря этому особо пригоден для применения в качестве действующего вещества в фармацевтических композициях, прежде всего в болеутоляющих медикаментах. В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является применение малеата 3-[2-(диметиламино)метил-(циклогекс-1-ил)]фенола формулы I в качестве действующего вещества в лекарственных средст