Производные циклических алкиламинов в качестве ингибиторов взаимодействия между mdm2 и р53

Производные циклических алкиламинов в качестве ингибиторов взаимодействия между mdm2 и р53

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующие в качестве ингибиторов взаимодействия между MDM2 и p53. Более того, данное изобретение относится к способам получения описанных ингибиторов, композиций, содержащих их, и способам их применения, например, в качестве лекарственных средств.

р53 является белком-супрессором опухоли, который играет главную роль в регуляции баланса между клеточной пролиферацией и прекращением роста клеток/апоптозом. В нормальных условиях полупериод существования р53 очень короткий, и поэтому уровень содержания р53 в клетках очень низкий. Однако в ответ на повреждение клеточной ДНК или клеточный стресс (например, активация онкогена, эрозия теломера, гипоксия) уровни р53 повышаются. Это повышение уровней р53 ведет к активации транскрипции некоторых генов, что приводит клетку или к прекращению роста, или к процессам апоптоза. Таким образом, важной функцией р53 является предотвращение неконтролируемой пролиферации поврежденных клеток и, следовательно, защита организма от развития рака.

MDM2 является ключевым негативным регулятором функции р53. Он формирует негативную ауторегуляторную петлю путем связывания с аминоконцевым трансактивационным доменом р53, и, таким образом, MDM2 ингибирует способность р53 активировать транскрипцию и нацеливает р53 на протеолитическую деградацию. В нормальных условиях эта регуляторная петля ответственна за поддержание низких уровней р53. Однако в опухолях с р53 дикого типа равновесная концентрация активного р53 может быть повышена антагонизированием взаимодействия между MDM2 и р53. В результате будет иметь место восстановление опосредуемых р53 про-апоптотического и анти-пролиферативного эффектов в таких опухолевых клетках.

MDM2 является клеточным протоонкогеном. Сверхэкспрессия MDM2 наблюдается в ряде злокачественных заболеваний. MDM2 сверхэкспрессируется в разнообразных опухолях, благодаря генной амплификации или повышенной транскрипции или трансляции. Механизм, посредством которого амплификация MDM2 промотирует образование опухоли, по меньшей мере частично относится к его взаимодействию с р53. В клетках, сверхэкспрессирующих MDM2, защитная функция р53 блокирована, и поэтому клетки не способны реагировать на повреждение ДНК или клеточный стресс повышением уровней р53, приводящим к прекращению роста клеток и/или апоптозу. Таким образом, после повреждения ДНК и/или клеточного стресса клетки, сверхэкспрессирующие MDM2, являются свободными, чтобы продолжать пролиферировать и приобретать туморигенный фенотип. В таких условиях нарушение взаимодействия р53 и MDM2 способствовало бы высвобождению р53 и соответственно позволяло бы функционировать нормальным сигналам прекращения роста и/или апоптоза.

MDM2 может также иметь особые функции в дополнение к ингибированию р53. Например, было показано, что MDM2 взаимодействует непосредственно с pRb-регулируемым фактором транскрипции E2F1/DP1. Это взаимодействие могло бы быть решающим для р53-независимых онкогенных активностей MDM2. Домен E2F1 обнаруживает поразительное сходство с MDM2-связывающим доменом р53. Так как взаимодействия MDM2 и с р53, и с E2F1 имеют место на одном и том же сайте связывания на MDM2, можно предположить, что антагонисты MDM2/р53 будут не только активировать клеточный р53, но также модулировать активности E2F1, регулирование которых обычно прекращается в опухолевых клетках.

Кроме того, терапевтическая эффективность повреждающих ДНК агентов, используемых в настоящее время (химиотерапия и радиотерапия), может быть ограничена путем негативной регуляции р53 посредством MDM2. Так, если ингибирование р53 в ответ на MDM2 прерывается, повышение функциональных уровней р53 будет повышать терапевтическую эффективность таких агентов путем восстановления функции р53 дикого типа, что ведет к апоптозу и/или обратному развитию связанной с р53 лекарственной резистентности. Было продемонстрировано, что объединение ингибирования посредством MDM2 и обработок, повреждающих ДНК, in vivo приводит к синергическим противоопухолевым эффектам (Vousden K.H., Cell, Vol. 103, 691-694, 2000).

Таким образом, разрушение взаимодействия MDM2 и р53 представляет собой подход для терапевтического вмешательства в опухоли с р53 дикого типа, возможно даже выявляет антипролиферативные эффекты в опухолевых клетках, которые лишены функционального р53, и, более того, может сенсибилизировать туморигенные клетки к химиотерапии и радиотерапии.

Уровень техники

JP 11130750, опубликованный 18 мая 1999, описывает наряду с прочим замещенные фениламинокарбонилиндолил-производные в качестве антагонистов рецептора 5-НТ.

EP1129074, опубликованный 18 мая 2000, описывает амиды антраниловой кислоты в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR) и как применимые при лечении ангиогенных расстройств.

EP1317443, опубликованный 21 марта 2002, раскрывает производные трициклических трет-аминов, применимые в качестве модуляторов рецептора химокина CXCR4 или CCR5 против вируса иммунодефицита человека и кошачьего вируса иммунодефицита.

EP1379239, опубликованный 10 октября 2002, раскрывает N-(2-арилэтил)бензиламины в качестве антагонистов рецептора 5-HT₆.

WO00/15357, опубликованный 23 марта 2000, предлагает пиперазин-4-фенил производные в качестве ингибиторов взаимодействия между MDM2 и p53. EP1137418, опубликованный 8 июня 2000, предлагает трициклические соединения для восполнения конформационной стабильности белка семейства p53.

EP 1443937, опубликованный 22 мая 2003, описывает замещенные 1,4-бензодиазепины и их применения в качестве ингибиторов взаимодействий MDM2-p53.

EP1458380, опубликованный 26 июня 2003, предлагает цис-2,4,5-трифенил-имидазолоны, которые ингибируют взаимодействие белка MDM2 с p53-подобными пептидами и имеют антипролиферативную активность.

EP1519932, опубликованный 15 января 2004, раскрывает соединения бисарилсульфонамида, которые связываются с MDM2 и могут быть применимыми в терапии рака.

Однако остается потребность в эффективных и сильных малых молекулах, которые ингибируют взаимодействия между MDM2 и p53.

Соединения по данному изобретению отличаются от соединений предшествующего уровня техники по структуре, по их фармакологической активности и/или по фармакологической эффективности.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям, композициям и способам ингибирования взаимодействий между MDM2 и p53 для лечения рака. Кроме того, соединения и композиции по данному изобретению применимы для повышения эффективности химиотерапии и радиотерапии.

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)

к его N-оксидной форме, аддитивной соли или стереохимически изомерной форме, где

m равно 0, 1 или 2, и когда m равно 0, тогда подразумевается непосредственная связь;

n равно 0, 1, 2 или 3, и когда n равно 0, тогда подразумевается непосредственная связь;

p равно 0 или 1, и когда p равно 0, тогда подразумевается непосредственная связь;

t равно 0 или 1, и когда t равно 0, тогда подразумевается непосредственная связь;

означает -CR⁸=C<, и тогда пунктирная линия представляет связь, -C(=O)-CH<, -C(=O)-N<, -CHR⁸-CH< или -CHR⁸-N<; где

каждый R⁸ независимо представляет водород или С_1-6 алкил;

R¹ и R², каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 алкилокси, арил С_1-6 алкилокси, гетероарил С_1-6 алкилокси, фенилтио, гидрокси С_1-6 алкилкарбонила, С_1-6 алкила, замещенного заместителем, выбранным из амино, арила и гетероарила; или С_3-7 циклоалкила, замещенного заместителем, выбранным из амино, арила и гетероарила;

R³ и R⁴, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, С_1-6 алкила, полигалоген С_1-6 алкила, циано, циано С_1-6 алкила, гидрокси, амино или С_1-6 алкилокси; или

R⁴ и R⁵ вместе могут необязательно образовывать двухвалентный радикал, выбранный из метилендиокси или этилендиокси;

R⁵ представляет водород, С_1-6 алкилоксикарбонил или С_1-6 алкил;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, выбраны из водорода, С_1-6 алкилокси С_1-6 алкила или С_1-6 алкила; или

R⁶ и R⁷ вместе могут необязательно образовывать двухвалентный радикал, выбранный из

-(CH2)2-О-(CH2)2-

(b-1),

-(CH2)2-NR9-(CH2)2-

(b-2),

где R⁹ представляет водород, С_1-6 алкилокси-С_1-6 алкил или С_1-6 алкил;

Z представляет радикал, выбранный из

где

R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбраны из таких, как водород, галоген, гидрокси, амино, С_1-6 алкил, нитро, полигалоген С_1-6 алкил, циано, циано С_1-6 алкил, тетразоло С_1-6 алкил, арил, гетероарил, арил С_1-6 алкил, гетероарил С_1-6 алкил, арил(гидрокси) С_1-6 алкил, гетероарил(гидрокси) С_1-6 алкил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, С_1-6 алкилкарбонил, арил С_1-6 алкилкарбонил, гетероарил С_1-6 алкилкарбонил, С_1-6 алкилокси, С_3-7 циклоалкилкарбонил, С_3-7 циклоалкил (гидрокси) С_1-6 алкил, арил С_1-6 алкилокси С_1-6 алкил, С_1-6 алкилокси С_1-6 алкилокси С_1-6 алкил, С_1-6 алкилкарбонилокси С_1-6 алкил, С_1-6 алкилоксикарбонил С_1-6 алкилокси С_1-6 алкил, гидрокси С_1-6 алкилокси С_1-6 алкил, С_1-6 алкилоксикарбонил С_2-6 алкенил С_1-6 алкилокси С_1-6 алкил, С_1-6 алкилоксикарбонил, С_1-6 алкилкарбонилокси, аминокарбонил, гидрокси С_1-6 алкил, амино С_1-6 алкил, гидроксикарбонил, гидроксикарбонил С_1-6 алкил и -(CH₂)_v-(C(=O)_r)-(CHR^l7)_u-NR¹³R¹⁴; где

v равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда v равно 0, тогда подразумевается непосредственная связь;

r равно 0 или 1, и когда r равно 0, тогда подразумевается непосредственная связь;

u равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда u равно 0, тогда подразумевается непосредственная связь;

R¹⁷ представляет водород или С_1-6 алкил;

R¹² представляет водород, С_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, С_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, С_1-6 алкилокси и арила; или С_3-7 циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, амино, арила и С_1-6 алкилокси;

R¹³ и R¹⁴, каждый независимо, выбраны из таких, как водород, С_1-12 алкил, С_1-6 алкилкарбонил, С_1-6 алкилсульфонил, арил С_1-6 алкилкарбонил, C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкилкарбонил, -(CH₂)_k-NR¹⁵R¹⁶, С_1-12 алкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, гидроксикарбонила, циано, С_1-6 алкилоксикарбонила, С_1-6 алкилокси, арила или гетероарила; или С_3-7 циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6 алкилокси, арила, амино, арил С_1-6 алкила, гетероарила или гетероарил С_1-6 алкила; или

R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный заместителем, выбранным из С_1-6 алкила, арил С_1-6 алкила, арил С_1-6 алкилоксикарбонила, гетероарил С_1-6 алкила, С_3-7 циклоалкила и С_3-7 циклоалкил С_1-6 алкила; где

k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и когда k равно 0, тогда подразумевается непосредственная связь;

R¹⁵ и R¹⁶, каждый независимо, выбраны из таких, как водород, С_1-6 алкил, арил С_1-6 алкилоксикарбонил, С_3-7 циклоалкил, С_1-12 алкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6 алкилокси, арила и гетероарила; и С_3-7 циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из гидрокси, С_1-6 алкилокси, арила, арил С_1-6 алкила, гетероарила и гетероарил С_1-6 алкила; или

R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут образовывать морфолинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный С_1-6 алкилоксикарбонилом;

арил означает фенил или нафталинил;

каждый фенил или нафталинил необязательно может быть замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С_1-6 алкила, амино, полигалоген С_1-6 алкила и С_1-6 алкилокси; и

каждый фенил или нафталинил необязательно может быть замещенным двухвалентным радикалом, выбранным из метилендиокси и этилендиокси;

гетероарил означает пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, тетразолил, бензофуранил или тетрагидрофуранил;

каждый пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, тетразолил, бензофуранил или тетрагидрофуранил необязательно может быть замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С_1-6 алкила, амино, полигалоген С_1-6 алкила, арила, арил С_1-6 алкила или С_1-6 алкилокси; и

каждый пиридинил, индолил, хинолинил, имидазолил, фуранил, тиенил, бензофуранил или тетрагидрофуранил необязательно может быть замещенным двухвалентным радикалом, выбранным из метилендиокси или этилендиокси.

Соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерных формах. Такие формы, хотя и не показаны подробно в приведенной выше формуле, разумеется, должны быть включены в объем притязаний согласно данному изобретению.

Некоторые термины, используемые в предшествующих определениях, поясняются здесь далее. Эти термины используются иногда как таковые или в сложных терминах.

Используемый здесь в предшествующих определениях и далее термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и иода; С_1-6 алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил и тому подобное; гидрокси С_1-6 алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с гидрокси-заместителем на прямой или разветвленной цепи, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; тригалогенметил представляет метил, содержащий три одинаковых или разных галоген-заместителя, например трифторметил; С_3-7 циклоалкил включает циклические углеводородные группы, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и тому подобное.

Термин "аддитивная соль" содержит соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать с органическими или неорганическими основаниями, такими как амины, основания щелочных металлов и основания щелочноземельных металлов или четвертичные аммониевые основания, или с органическими или неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, сульфоновые кислоты, карбоновые кислоты или фосфорсодержащие кислоты.

Термин "аддитивная соль" дополнительно содержит фармацевтически приемлемые соли, комплексы металлов и сольваты и их соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой или основанием. Подразумевается, что указанные фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой или основанием содержат терапевтически активные аддитивные солевые формы с нетоксичной кислотой и нетоксичным основанием, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Соединения формулы (I), которые имеют свойства основания, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой обработкой указанной формы основания соответствующей кислотой. Подходящие кислоты содержат, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлорводородная или бромводородная кислота; серная; азотная; фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, виннокаменная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.

Соединения формулы (I), которые имеют кислотные свойства, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с основанием обработкой указанной кислотной формы соответствующим органическим или неорганическим основанием. Подходящие солевые формы с основанием содержат, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное.

Термины аддитивные соли с кислотой или основанием также содержат гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Термин "комплексы металлов" означает комплекс, образованный между соединением формулы (I) и одной или несколькими органическими или неорганическими солями металлов. Примеры указанных органических или неорганических солей содержат галогениды, нитраты, сульфаты, фосфаты, ацетаты, трифторацетаты, трихлорацетаты, пропионаты, тартраты, сульфонаты, например метилсульфонаты, 4-метилфенилсульфонаты, салицилаты, бензоаты и тому подобное металлов второй главной группы периодической системы, например соли магния или кальция, третьей или четвертой главной группы, например алюминия, олова, свинца, а также с первой по восьмую переходную группу периодической системы, такие как, например, хром, марганец, железо, кобальт, никель, медь, цинк и тому подобное.

Используемый здесь термин "стереохимически изомерные формы соединений формулы (I)" означает все возможные соединения, полученные из тех же атомов, связанных той же последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто и не указано иначе, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), будь то в чистой форме или в смеси друг с другом, считаются включенными в объем притязаний согласно данному изобретению.

Особый интерес представляют такие соединения формулы (I), которые являются стереохимически чистыми.

Упоминаемые здесь чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений характеризуются как изомеры по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин "стереоизомерно чистый" относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера при отсутствии других), более конкретно, соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерный избыток 90% вплоть до 100%, еще конкретнее, имеющие стереоизомерный избыток 94% вплоть до 100% и, наиболее конкретно, имеющие стереоизомерный избыток 97% вплоть до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" следует понимать подобным образом, но как имеющие отношение к энантиомерному избытку, соответственно к диастереомерному избытку в рассматриваемой смеси.

Таутомерные формы соединений формулы (I) относятся к соединениям формулы (I), где, например, енольная группа превращается в кетогруппу (кето-енольная таутомерия).

N-оксидные формы соединений формулы (I) относятся к соединениям формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида, особенно таких N-оксидов, где один или несколько атомов азота пиперидина, пиперазина или пиридазинила являются N-окисленными.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы следующими известными в технике процедурами превращения трехвалентного азота в его N-оксидные формы. Указанная реакция N-окисления, как правило, может быть проведена путем взаимодействия исходного соединения формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды содержат, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут содержать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или замещенная галогеном бензолкарбопероксикислота, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутил гидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Данное изобретение также относится к любым изотопам атомов, присутствующих в соединениях по изобретению. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий и изотопы углерода включают C-13 и C-14.

Где бы ни использовался здесь далее, термин "соединения формулы (I)" включает также N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами или основаниями и все стереоизомерные формы.

Первая группа представляющих интерес соединений состоит из таких соединений формулы (I), где применяется одно или несколько из следующих ограничений:

a) m равно 0;

b) n равно 2;

c) p равно 1;

d) t равно 0;

e) означает -CH=C<;

f) R¹ и R², каждый независимо, представляют водород;

g) R³ и R⁴, каждый независимо, представляют водород;

h) R⁵ представляет водород;

i) R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют водород или С_1-6 алкил;

j) Z представляет радикал, выбранный из (a-1), (a-2) или (a-4); или

k) R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, С_1-6 алкилоксикарбонила или гидрокси С_1-6 алкила.

Вторая группа представляющих интерес соединений состоит из таких соединений формулы (I) и тех соединений первой группы представляющих интерес соединений, где использованы одно или несколько следующих ограничений:

a) m равно 0;

b) n равно 2;

c) p равно 1;

d) t равно 0;

e) означает -CH=C<;

f) R¹ и R², каждый независимо, представляют водород;

g) R³ и R⁴, каждый независимо, представляют водород;

h) R⁵ представляет водород;

i) R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют водород,

j) Z представляет радикал, выбранный из (a-2) или (a-4); или

k) R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси или гидрокси С_1-6 алкила.

Группа предпочтительных соединений состоит из таких соединения формулы (I) или какой-либо их подруппы, где m равно 0; n равно 0; p равно 1; t равно 0; R¹ и R², каждый независимо, представляют водород; R³ и R⁴, каждый независимо, представляют водород; R⁵ представляет водород; R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют водород или С_1-6 алкил; Z представляет радикал, выбранный из (a-1), (a-2) или (a-4); или R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, С_1-6 алкилоксикарбонила или гидрокси С_1-6 алкила.

Группа более предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I) или какой-либо их подруппы, где m равно 0; n равно 0; p равно 1; t равно 0; R¹ и R², каждый независимо, представляют водород; R³ и R⁴, каждый независимо, представляют водород; R⁵ представляет водород; R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют водород; Z представляет радикал, выбранный из (a-2) или (a-4); или R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси или гидрокси С_1-6 алкила.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединение No. 1, соединение No. 4 и соединение No. 5.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды и их стереохимически изомерные формы могут быть получены традиционным образом. Исходные продукты и некоторые из промежуточных соединений являются известными соединениями и коммерчески доступны или могут быть получены согласно обычным процедурам реакции, которые обычно известны в технике.

Некоторые такие способы получения будут описаны здесь далее более подробно. Другие способы получения конечных соединений формулы (I) описаны в примерах.

Соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III), где W представляет соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, фтор, хлор, бром или иод, или сульфонилокси радикал, такой как метилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси и тому подобное. Реакция может быть осуществлена в инертном для реакции растворителе, таком как, например, спирт, например метанол, этанол, 2-метоксиэтанол, пропанол, бутанол и тому подобное; простой эфир, например 4,4-диоксан, 1,1'-оксибиспропан и тому подобное; кетон, например 4-метил-2-пентанон; или N,N-диметилформамид, нитробензол, ацетонитрил, уксусная кислота и тому подобное. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат или гидрокарбонат щелочного или щелочноземельного металла, например триэтиламин или карбонат натрия, может быть использовано для улавливания кислоты, которая высвобождается в течение реакции. Небольшое количество соответствующего иодида металла, например иодида натрия или калия, может быть добавлено для промотирования реакции. Перемешивание может улучшать скорость реакции. Реакция легко может быть проведена при температуре в пределах между комнатной температурой и температурой кипения с возвращением флегмы реакционной смеси и, если желательно, реакция может быть проведена при повышенном давлении.

Соединения формулы (I), где p равно 1, упоминаемые здесь как соединения формулы (I-a), могут быть получены превращением промежуточных соединений формулы (IV) с применением смешанного гидрида лития-алюминия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I-a) могут быть также получены путем взаимодействия соответствующего карбоксальдегида формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии соответствующего реагента, такого как боргидрид натрия, например тетрагидроборат натрия или цианотригидроборат на полимерном носителе, в подходящем растворителе, таком как спирт, например метанол.

Аналогичным образом соединения формулы (I), где t равно 1, упоминаемые здесь как соединения формулы (I-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с соответствующим карбоксальдегидом формулы (VII).

Соединения формулы (I) могут быть также превращены друг в друга путем известных в технике реакций или преобразований функциональных групп. Некоторые такие преобразования описаны здесь выше. Другими примерами являются гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот до соответствующей карбоновой кислоты или спирта; гидролиз амидов до соответствующих карбоновых кислот или аминов; гидролиз нитрилов до соответствующих амидов; аминогруппы на имидазоле или фениле могут быть замещены водородом известными в технике реакциями диазотирования и последующим замещением диазогрупп водородом; спирты могут быть превращены в сложные эфиры и простые эфиры; первичные амины могут быть превращены во вторичные или третичные амины; двойные связи могут быть гидрогенированы до соответствующей одинарной связи; иодный радикал на фенилгруппе может быть превращен в сложноэфирную группу введением монооксида углерода в присутствии подходящего палладиевого катализатора.

Промежуточные соединения формулы (V), где m равно 0, упоминаемые здесь как промежуточные соединения формулы (V-a), могут быть получены превращением промежуточного соединения формулы (VIII) с помощью гидразингидрата в подходящем растворителе, таком как метанол.

Промежуточные соединения формулы (V-a) могут быть также получены путем реакции восстановления нитрогруппы до амина, исходя из промежуточного соединения формулы (XVI), в присутствии металлического катализатора, такого как никель Ренея, и соответствующего восстановителя, такого как водород, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол.

Промежуточные соединения формулы (X) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XII) в присутствии соответствующих реагентов, таких как N'-(этилкарбонимидоил)-N,N-диметил-1,3-пропандиамин, моногидрохлорид (EDC) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (HOBT). Реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как смесь дихлорметана и тетрагидрофурана.

Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточных соединений формулы (XIII) со смешанным гидридом лития-алюминия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Промежуточные соединения формулы (VIII) (то же для промежуточных соединений формулы (XVI)), где t равно 0, упоминаемые здесь как промежуточные соединения формулы (VIII-a), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (XIV), где L представляет соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоген, например фтор, хлор, бром или иод, или

С_1-6 алкилокси, например метилокси, в присутствии раствора гидрохлорида в 2-пропаноле, в инертном для реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид.

Промежуточные соединения формулы (IX), где R⁶ и R⁷, оба, представлены водородом, упоминаемые здесь как промежуточные соединения формулы (IX-a), могут быть получены превращением промежуточного соединения формулы (XV) в присутствии цианоборгидрида натрия. Реакция может быть осуществлена в инертном для реакции растворителе, таком как, например, уксусная кислота.

Соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений могут иметь по меньшей мере один стереогенный центр в их структуре. Такой стереогенный центр может присутствовать в конфигурации R или S.

Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений по данному изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Стереохимически чистые изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с применением известных в технике процедур. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические методики, например распределение в противотоке, жидкостная хроматография и тому подобные методы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей вначале превращением указанных рацемических смесей соответствующими разрешающими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений путем, например, селективной кристаллизации, хроматографии с надкритической жидкостью или хроматографических приемов, например, жидкостной хроматографии, и подобных методов; и наконец превращением указанных отдельных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов при условии, что переходные реакции происходят стереохимически.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами и стереоизомерные формы имеют полезные фармакологические свойства, так как они ингибируют взаимодействие между р53 и MDM2.

Используемый здесь термин "MDM2" означает белок, получаемый в результате экспрессии гена mdm2. В рамках значения этого термина MDM2 охватывает все белки, кодируемые геном mdm2, их мутанты, их альтернативные части белков и их фосфорилированные белки. Дополнительно используемый здесь термин "MDM2" включает аналоги MDM2, например MDMX, известный также как MDM4, и гомологи и аналоги MDM2 других животных, например гомолог HDM2 человека или аналог НDMХ человека.

Термин "ингибирование взаимодействия" или "ингибитор взаимодействия" используется здесь для обозначения предотвращения или уменьшения непосредственной или иной ассоциации одной или нескольких молекул, пептидов, белков, ферментов или рецепторов, или предотвращения или уменьшения нормальной активности одной или нескольких молекул, пептидов, белков, ферментов или рецепторов.

Термин "ингибитор взаимодействия р53 с MDM2" или "ингибитор р53-MDM2" используется здесь для описания агента, который усиливает экспрессию р53 в анализе, описанном в разделе С.1. Это усиление может быть вызвано, но без ограничения перечисленным, одним или несколькими следующими механизмами действия:

- ингибирование взаимодействия р53 с MDM2,

- непосредственная ассоциация либо с белком MDM2, либо с белком р53,

- взаимодействия с мишенями выше по потоку или ниже по потоку, например киназами или энзимными активностями, вовлекаемыми в убихитинирование или модификацию SUMO,

- пассивирование или транспортирование MDM2 и р53 в различные клеточные отделения,

- модуляция белков, ассоциирующихся с MDM2, например (но без ограничения) р73, E2F-1, Rb, p21waf1 или cip1,

- понижающая регуляция или интерференция экспрессией MDM2 и/или активностью MDM2, например (но без ограничения) воздействие на его клеточную локализацию, пост-трансляционную модификацию, нуклеарный экспорт или активность убихитиновой лигазы,

- непосредственная или опосредованная стабилизация белка р53, например, путем сохранения его функциональной структурной формы или предотвращения мисфолдинга,

- усовершенствование экспрессии р53 или экспрессии членов семейства р53, например р63 и р73,

- усиление активности р53, например (но без ограничения) усовершенствованием его транскрипционной активности, и/или

- усиление экспрессии генов и белков р53-сигнального пути, например (но без ограничения) p21waf1, cip1, MIC-1 (GDF-15), PIG-3 и ATF-3.

Следовательно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, изобретение также относится к применению соединения для получения лекарственного средства для лечения расстройства, опосредуемого взаимодействием р53-MDM2, где указанным соединением является соединение формулы (I).

Используемый здесь термин "способ лечения" или "лечение" охватывает любые мероприятия против заболевания и/или состояния животного, в особенности человека, и включает: (i) предуп