Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение

Новое гетероциклическое соединение или его соль и его промежуточное соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям или их солям, которые имеют высокую противомикробную активность против грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и резистентных бактерий, и относится к противомикробным агентам, содержащим такие соединения или соли. Настоящее изобретение, кроме того, относится к промежуточным соединениям, пригодным для получения таких соединений.

Уровень техники

В клинической практике используются различные типы антибиотиков и синтетических противомикробных агентов для лечения инфекционных заболеваний. Однако в последнее время сообщается о таких резистентных бактериях, как метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA), ванкомицин-резистентные Enterococcus (VRE) и пенициллин-резистентные Streptococcus pneumoniae (PRSP), и терапевтическое лечение пациентов, инфицированных такими резистентными бактериями, представляет собой критически важную задачу. В дополнение к этому появились резистентные к множеству лекарственных средств бактерии, которые развили резистентность к ряду лекарственных средств. Инфекционные заболевания, связанные с бактериями, резистентными к множеству лекарственных средств, не лечатся и представляют собой серьезную проблему во всем мире.

Разработка антибиотиков, эффективных в отношении резистентных бактерий, является очень желательной, и, например, публикация заявки на Международный патент № WO 99/07682 (Патентный документ 1) описывает хинолоновые соединения, которые являются эффективными против MRSA. Публикация заявки на Международный патент № WO 2004/002490 (Патентный документ 2) и публикация заявки на Международный патент WO 2004/002992 (Патентный документ 3) описывают соединения, у которых механизмы действия отличаются от механизмов традиционных лекарственных средств.

Патентный документ 1: публикация заявки на Международный патент № WO 99/07682.

Патентный документ 2: публикация заявки на Международный патент № WO 2004/002490.

Патентный документ 3: публикация заявки на Международный патент № WO 2004/002992.

Описание изобретения

Является желательной разработка лекарственного средства, имеющего высокую противомикробную активность против грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и резистентных бактерий и имеющего высокую безопасность. Кроме того, промежуточное соединение, пригодное для получения этого лекарственного средства, является в высшей степени желательным.

В этих обстоятельствах, авторы настоящего изобретения осуществляли интенсивные исследования и в результате обнаружили, что соединение, представленное общей формулой [1]:

(где R¹ обозначает необязательно замещенную C₂-C₁₂ алкильную, арильную или гетероциклическую группу; X¹ обозначает необязательно замещенную C₂-C₄ алкиленовую группу; X² обозначает группу, представленную общей формулой NR² (где R² обозначает атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или имино-защитную группу), или связь; X³ обозначает группу, представленную общей формулой NR³ или CR⁴R⁵NR³ (где R³ обозначает атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную группу или имино-защитную группу; и R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода или необязательно замещенную низшую алкильную группу, или R⁴ и R⁵ вместе образуют оксо группу), или связь; X⁴ обозначает необязательно замещенную низшую алкиленовую, низшую алкениленовую или низшую алкиниленовую группу или связь; X⁵ обозначает атом кислорода, атом серы, сульфинильную группу, сульфонильную группу, группу, представленную общей формулой NR⁶ (где R⁶ обозначает атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную, низшую алкенильную или низшую алкинильную группу или имино-защитную группу), или связь; Y¹ обозначает необязательно замещенный двухвалентный алициклический углеводородный остаток или необязательно замещенный двухвалентный алициклический аминовый остаток; Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ и Z⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR⁷ (где R⁷ обозначает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, циано группу, нитро группу, формильную группу, необязательно защищенную или замещенную амино группу, необязательно замещенную низшую алкильную, циклоалкильную, арильную, низшую алкокси, циклоалкилокси, аралкилокси, алканоильную, уреидо или моноциклическую гетероциклическую группу, или группу, представленную общей формулой Q¹CONR⁸R⁹, Q¹CO₂R¹⁰ или Q¹CN (где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом водорода, необязательно замещенную низшую алкильную, циклоалкильную, аралкильную, арильную, низшую алкокси, алкансульфонильную или моноциклическую гетероциклическую группу, или они образуют вместе с атомом азота, с которым связаны R⁸ и R⁹, необязательно замещенную циклическую амино группу; R¹⁰ обозначает атом водорода или карбоксил-защитную группу; и Q¹ обозначает необязательно замещенную низшую алкиленовую или низшую алкениленовую группу или связь)), при условии, что, по меньшей мере, один из Z³, Z⁴, Z⁵ и Z⁶ представляет собой атом азота), или его соль, которая имеет высокую противомикробную активность и высокую безопасность; и что соединение, представленное общей формулой [2]:

(где X^1a обозначает необязательно замещенную C₁-C₃ алкиленовую группу; Y² обозначает необязательно защищенную карбонильную группу; Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵ и Z⁶ имеют такие же значения, как рассмотрено выше; и, по меньшей мере, один из Z³, Z⁴, Z⁵ и Z⁶ обозначает атом азота), и соединение, представленное общей формулой [3]:

(где R^7c обозначает атом галогена, гидроксильную группу, циано группу, нитро группу, формильную группу, необязательно защищенную или замещенную амино группу, необязательно замещенную низшую алкильную, циклоалкильную, арильную, низшую алкокси, циклоалкилокси, аралкилокси, алканоильную, уреидо или моноциклическую гетероциклическую группу, или группу, представленную общей формулой Q¹CONR⁸R⁹, Q¹CO₂R¹⁰ или Q¹CN (где R⁸, R⁹, R¹⁰ и Q¹ имеют такие же значения, как рассмотрено выше); Z^2a и Z^6a являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой атом азота или группу, представленную общей формулой CR⁷ (где R⁷ имеет такое же значение, как рассмотрено выше)), являются пригодными для использования в качестве промежуточных соединений для получения соединения общей формулы [1]. Настоящее изобретение завершается соответствующим образом.

Соединение общей формулы [1] или его соль имеет высокую противомикробную активность против грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и резистентных бактерий и имеет высокую безопасность, и по этой причине является пригодным в качестве превосходного противомикробного агента.

Соединения общих формул [2] и [3] являются пригодными в качестве промежуточных соединений для получения соединения общей формулы [1].

Наилучший способ осуществление изобретения

Соединение по настоящему изобретению будет описываться подробно.

В настоящем описании, если не указано иного, атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; алкильная группа обозначает, например, C_1-12 алкильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и октил; C₂-C₁₂ алкильная группа обозначает, например, C_2-12 алкильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью, такую как этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и октил; низшая алкильная группа обозначает, например, C_1-6 алкильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; алкенильная группа обозначает, например, C_2-12 алкенильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; низшая алкенильная группа обозначает, например, C_2-6 алкенильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и гексенил; низшая алкинильная группа обозначает, например, C_2-6 алкинильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как этинил, 2-пропинил и 2-бутинил.

Циклоалкильная группа обозначает, например, C_3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; арильная группа обозначает, например, такую группу, как фенил, нафтил, антраценил и фенантренил; аралкильная группа обозначает, например, ар-C_1-6 алкильную группу, такую как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил и нафтилметил.

Низшая алкокси группа обозначает, например, C_1-6 алкилокси группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как метокси, этокси, пропокси, изоропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; циклоалкилокси группа обозначает, например, C_3-8 циклоалкилокси группу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси; аралкилокси группа обозначает, например, ар-C_1-6 алкилокси группу, такую как бензилокси и фенэтилокси; алкоксиалкильная группа обозначает, например, C_1-6 алкилокси C_1-6 алкильную группу, такую как метоксиметил и 1-этоксиэтил; аралкилоксиалкильная группа обозначает, например, ар-C_1-6 алкилокси C_1-6 алкильную группу, такую как бензилоксиметил и фенэтилоксиметил.

Низшая алкиленовая группа обозначает, например, C_1-6 алкиленовую группу, такую как метилен, этилен, пропилен, бутилен и гексилен; C₂-C₄ алкиленовая группа обозначает, например, C_2-4 алкиленовую группу, такую как этилен, пропилен и бутилен; C₁-C₃ алкиленовая группа обозначает, например, C_1-3 алкиленовую группу, такую как метилен, этилен и пропилен; низшая алкениленовая группа обозначает, например, C_2-6 алкениленовую группу, такую как винилен, пропенилен, бутенилен и пентенилен; низшая алкиниленовая группа обозначает, например, C_2-6 алкиниленовую группу, такую как этинилен, пропинилен, бутинилен и пентинилен.

Алканоильная группа обозначает, например, C_2-12 алканоильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как ацетил, пропионил, бутирил, изовалерил и пивалоил; ацильная группа обозначает, например, формильную группу, C_2-12 алканоильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как ацетил, пропионил, бутирил, изовалерил и пивалоил, ар-C_1-6 алкилкарбонильную группу, такую как бензилкарбонил, циклическую углеводород-карбонильную группу, такую как бензоил и нафтоил, гетероциклическую карбонильную группу, такую как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил и фуроил, сукцинильную группу, глютарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу и α-аминоалканоильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющую необязательно защищенное N-окончание, которая получается из аминокислоты (аминокислота представляет собой, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, аспарагин, глютамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин).

Ацилалкильная группа обозначает, например, такую группу, как ацетилметил, бензоилметил, п-нитробензоилметил, п-бромбензоилметил, п-метоксибензоилметил и 1-бензоилэтил; ацилокси группа обозначает, например, C_2-6 алканоилокси группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как ацетилокси и пропионилокси, и ароилокси группу, такую как бензоилокси; ацилоксиалкильная группа обозначает, например, такую группу, как ацетоксиметил, пропионилоксиметил и пивалоилоксиметил.

Алкилоксикарбонильная группа обозначает, например, C_1-12 алкилоксикарбонильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 1,1-диметилпропоксикарбонил, изоропоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и трет-пентилоксикарбонил; аралкилоксикарбонильная группа обозначает, например, ар-C_1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил и фенэтилоксикарбонил; арилоксикарбонильная группа обозначает, например, фенилоксикарбонильную группу.

Алкилтио группа обозначает, например, C_1-6 алкилтио группу, такую как метилтио, этилтио и пропилтио; арилтио группа обозначает, например, фенилтио группу; алкилтиоалкильная группа обозначает, например, C_1-6 алкилтио C_1-6 алкильную группу, такую как метилтиометил, этилтиометил и пропилтиометил; арилтиоалкильная группа обозначает, например, такую группу, как (фенилтио)метил и 2-(п-нитрофенилтио)этил; алкансульфонильная группа обозначает, например, C_1-6 алкансульфонильную группу, такую как метансульфонил, трифторметансульфонил, этансульфонил и пропансульфонил; арилсульфонильная группа обозначает, например, такую группу, как бензолсульфонил, толуолсульфонил и нафталинсульфонил.

Арилсульфонилалкильная группа обозначает, например, п-толуолсульфонилэтильную группу; алкансульфонилокси группа обозначает C_1-6 алкансульфонилокси группу, такую как метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и этансульфонилокси; арилсульфонилокси группа обозначает, например, такую группу, как бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси.

Низшая алкиламино группа обозначает, например, моно-C_1-6 алкиламино группу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино и пентиламино, C_3-6 циклоалкиламино группу, такую как циклопропиламино, циклобутиламино и циклопентиламино, и ди-C_1-6 алкиламино группу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и дибутиламино; циклическая амино группа обозначает, например, такую группу, как пиперазинил, пиперидинил, морфолино и пирролидинил; кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает, например, такую группу, как 2-тетрагидропиранил и 2-тетрагидрофуранил; серосодержащая гетероциклическая группа обозначает, например, тетрагидротиопиранильную группу.

Кислородсодержащая гетероциклическая алкильная группа обозначает, например, 5-метил-2-оксо-2H-1,3-диоксол-4-илметильную группу; азотсодержащая гетероциклическая алкильная группа обозначает, например, такую группу, как фталимидометил и сукцинимидометил; гетероциклическоксикарбонильная группа обозначает, например, такую группу, как 2-фурфурилоксикарбонил и 8-хинолилоксикарбонил.

Циклоалкилиденовая группа обозначает, например, такую группу, как циклопентилиден и циклогексилиден; аралкилиденовая группа обозначает, например, такую группу, как бензилиден и нафтилметилен; диалкиламиноалкилиденовая группа обозначает, например, такую группу, как N,N-диметиламинометилен и N,N-диэтиламинометилен; азотсодержащая гетероциклическая алкилиденовая группа обозначает, например, 3-гидрокси-4-пиридилметиленовую группу.

Диарилфосфорильная группа обозначает, например, дифенилфосфорильную группу; ди(аралкил)фосфорильная группа обозначает, например, дибензилфосфорильную группу; замещенная силильная группа обозначает, например, такую группу, как триметилсилил, триэтилсилил и трибутилсилил; алкилсилилалкильная группа обозначает, например, 2-(триметилсилил)этильную группу.

Моноциклическая гетероциклическая группа обозначает, например, такую группу, как фурил, фурфурил, тиенил, 2-тиенил, 2-пирролил, имидазолил, 3-пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, фуразонил, пирролидинил, имидазолидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиперазинил, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 2-тиоморфолинил и пиранил; бициклическая гетероциклическая группа обозначает, например, такую группу, как бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, 1H-индазолил, пуринил, кумаринил, хроменил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, хинуклидинил, 1,3-бензодиоксанил, 1,4-бензодиоксанил, бензоморфолинил, бензоморфолонил, 2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил, 3,4-дигидро-2H-пиридо(4,3-b)(1,4)оксазин-7-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)оксазин-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-пиридо(3,2-b)(1,4)тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензотиазин-6-ил, 3,4-дигидро-2H-пирано(2,3-c)пиридин-6-ил, 3,4-дигидро-2H-(1,4)диоксепино(2,3-c)пиридин-8-ил, (1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6-ил, 6-оксид-2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-ил, 7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-2-ил; трициклическая гетероциклическая группа обозначает, например, такую группу, как тиантрен-2-ил, ксантен-2-ил, феноксатиин-2-ил, 4aH-карбазол-2-ил, карбазол-2-ил, фенантридин-3-ил, акридин-2-ил, перимидин-2-ил, фенантролин-3-ил, феназин-1-ил, фенотиазин-2-ил, феноксазин-2-ил и 2,3-дигидро-5-оксо-(1H,5H)-бензо(IJ)хинолин-6-ил; гетероциклическая группа обозначает, например, рассмотренную выше моноциклическую гетероциклическую, бициклическую гетероциклическую или трициклическую гетероциклическую группу.

Защищенная карбонильная группа обозначает, например, группу, состоящую из карбонильной группы и спирта, такую как (гидрокси)(метокси)метилен, (гидрокси)(этокси)метилен, (гидрокси)(пропокси)метилен, (гидрокси)(изоропокси)метилен, (гидрокси)(бутокси)метилен, (гидрокси)(пентилокси)метилен, (гидрокси)(гексилокси)метилен, (гидрокси)(гептилокси)метилен, (гидрокси)(октилокси)метилен, (гидрокси)(1,1-диметилпропокси)метилен, диметоксиметилен, диэтоксиметилен, дипропоксиметилен, диизоропоксиметилен, дибутоксиметилен, бис(бензилокси)метилен, 1,3-диоксолан-2-илиден и 1,3-диоксан-2-илиден, группу, состоящую из карбонильной группы и тиола, такую как бис(метилтио)метилен, бис(этилтио)метилен, бис(бензилтио)метилен, 1,3-дитиолан-2-илиден и 1,3-дитиан-2-илиден, и такую группу, как оксазолин-2-илиден, имидазолидин-2-илиден и тиазолидин-2-илиден.

Двухвалентный алициклический углеводородный остаток обозначает, например, C_3-8 циклоалкиленовый остаток, такой как 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,2-циклопентилен, 1,3-циклопентилен, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен и 1,4-циклогексилен, и поперечно-сшитый C_3-8 циклоалкиленовый остаток, такой как бицикло(3.2.1)октилен, бицикло(2.2.0)гексилен и бицикло(5.2.0)нонилен; двухвалентный 4-, 5- или 6-членный алициклический углеводородный остаток обозначает, например, C_4-6 циклоалкиленовый остаток, такой как 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,2-циклопентилен, 1,3-циклопентилен, 1,2-циклогексилен, 1,3-циклогексилен и 1,4-циклогексилен, и поперечно-сшитый C_4-6 циклоалкиленовый остаток, такой как бицикло(3.2.1)октилен и бицикло(2.2.0)гексилен.

Двухвалентный алициклический аминовый остаток обозначает, например, 4-членный алициклический аминовый остаток, такой как азетидин-1,2-диил и азетидин-1,3-диил, моноциклический 5-членный алициклический аминовый остаток, такой как пирролидин-1,2-диил и пирролидин-1,3-диил, поперечно-сшитый 5-членный алициклический аминовый остаток, такой как 3-азабицикло(3.1.0)гексан-3,5-диил, 3-азабицикло(3.1.0)гексан-3,6-диил, 8-азабицикло(3.2.1)октан-3,8-диил, октагидроциклопента(c)пиррол-2,4-диил, октагидроциклопента(c)пиррол-2,5-диил, октагидропирроло(3,4-c)пиррол-2,4-диил и октагидропирроло(3,4-c)пиррол-2,5-диил, моноциклический 6-членный алициклический аминовый остаток, такой как пиперидин-1,3-диил, пиперидин-1,4-диил, пиперазин-1,3-диил, пиперазин-1,4-диил, морфолин-2,4-диил и тиоморфолин-2,4-диил, поперечно-сшитый 6-членный алициклический аминовый остаток, такой как 3-азабицикло(4.1.0)гептан-3,6-диил и гексагидроимидазо(1,5-a)пиразин-2,7-диил, и гомопиперазин-1,4-диильную группу.

Двухвалентный 5-членный алициклический аминовый остаток обозначает, например, моноциклический 5-членный алициклический аминовый остаток, такой как пирролидин-1,2-диил и пирролидин-1,3-диил, и поперечно-сшитый 5-членный алициклический аминовый остаток, такой как 3-азабицикло(3.1.0)гексан-3,5-диил, 3-азабицикло(3.1.0)гексан-3,6-диил, 8-азабицикло(3.2.1)октан-3,8-диил, октагидроциклопента(c)пиррол-2,4-диил, октагидроциклопента(c)пиррол-2,5-диил, октагидропирроло(3,4-c)пиррол-2,4-диил и октагидропирроло(3,4-c)пиррол-2,5-диил; и двухвалентный 6-членный алициклический аминовый остаток обозначает, например, моноциклический 6-членный алициклический аминовый остаток, такой как пиперидин-1,3-диил, пиперидин-1,4-диил, пиперазин-1,3-диил, пиперазин-1,4-диил, морфолин-2,4-диил и тиоморфолин-2,4-диил, и поперечно-сшитый 6-членный алициклический аминовый остаток, такой как 3-азабицикло(4.1.0)гептан-3,6-диил и гексагидроимидазо(1,5-a)пиразин-2,7-диил.

Примеры имино-защитной группы включают в себя все группы, которые могут, в целом, использоваться как имино-защитная группа, например группы, описанные в W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 494-653, 1999, John Wiley & Sons, INC. Более конкретные примеры включают в себя ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтио группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу, диарилфосфорильную группу, ди(аралкил)фосфорильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.

Примеры амино-защитной группы включают в себя все группы, которые могут, в целом, использоваться в качестве амино-защитной группы, например группы, описанные в W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 494-653, 1999, John Wiley & Sons, INC. Более конкретные примеры включают в себя ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, аралкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, арилтио группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу, диалкиламиноалкилиденовую группу, аралкилиденовую группу, азотсодержащую гетероциклическую алкилиденовую группу, циклоалкилиденовую группу, диарилфосфорильную группу, ди(аралкил)фосфорильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую алкильную группу и замещенную силильную группу.

Примеры гидроксил-защитной группы включают в себя все группы, которые могут, в целом, использоваться в качестве гидроксил-защитной группы, например группы, описанные в W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC. Более конкретные примеры включают в себя ацильную группу, алкилоксикарбонильную группу, аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклоксикарбонильную группу, алкильную группу, алкенильную группу, аралкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, серосодержащую гетероциклическую группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкансульфонильную группу, арилсульфонильную группу и замещенную силильную группу.

Примеры карбоксил-защитной группы включают в себя все группы, которые могут, в целом, использоваться в качестве карбоксил-защитной группы, например группы, описанные в W. Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., pp. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, INC. Более конкретные примеры включают в себя алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу, ацилалкильную группу, арилтиоалкильную группу, арилсульфонилалкильную группу, кислородсодержащую гетероциклическую группу, алкилсилилалкильную группу, ацилоксиалкильную группу, азотсодержащую гетероциклическую алкильную группу, циклоалкильную группу, алкоксиалкильную группу, аралкилоксиалкильную группу, алкилтиоалкильную группу, алкенильную группу и замещенную силильную группу.

Уходящая группа представляет собой, например, атом галогена, алкансульфонилокси группу, арилсульфонилокси группу и ацилокси группу.

В целом, соль соединения общей формулы [1] включает в себя известные соли, образующиеся по основной группе, такой как амино группа, или по кислотной группе, такой как гидроксильная группа фенола или карбоксильная группа.

Примеры солей, образующихся по основной группе, включают в себя соли с такими минеральными кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота; соли с такими органическими карбоновыми кислотами, как винная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли с такими сульфоновыми кислотами, как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей, образующихся по кислотной группе, включают в себя соли с такими щелочными металлами, как натрий и калий; соли с такими щелочноземельными металлами, как кальций и магний; соли аммония и соли с азотсодержащими органическими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин и N,N'-дибензилэтилендиамин.

Кроме того, среди рассмотренных выше солей фармакологически приемлемые соли являются предпочтительными в качестве солей соединения общей формулы [1].

Например, 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-c)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1H)-он тригидрохлорид является негигроскопичным и представляет собой особенно предпочтительную соль.

Примеры заместителей для C₂-C₁₂ алкильной группы, арильной группы и гетероциклической группы R¹ включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидроксиимино группой, ацильной группой, защищенной амино группой, амино группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, оксо группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, низшей алкиламино группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой и оксо группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, этильной группы, трет-бутильной группы, трифторметильной группы, винильной группы, метокси группы, этокси группы, трифторметокси группы, диметиламино группы, фенильной группы, тиенильной группы, пирролидинильной группы и оксо группы. Примеры дополнительных предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, метильной группы, этильной группы, тиенильной группы и оксо группы.

Примеры заместителей для низших алкильных групп R², R³, R⁴ и R⁵ для низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы и низшей алкинильной группы R⁶ включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, низшими алкильными, низшими алкенильными и низшими алкинильными группами, которые могут быть замещенными одной или несколькими арильными группами, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низшей алкильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, и низшей алкинильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими арильными группами. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, этильной группы, трифторметильной группы, 2-фенилэтинильной группы и оксо группы. Примеры дополнительных предпочтительных заместителей включают в себя карбоксильную группу и 2-фенилэтинильную группу.

Примеры заместителей для низшей алкильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы, низшей алкокси группы, циклоалкилокси группы, аралкилокси группы, алканоильной группы, уреидо группы и моноциклической гетероциклической группы R⁷, для низшей алкильной группы и низшей алкокси группы R^7a, для низшей алкильной группы и низшей алкокси группы R^7b, для низшей алкильной группы, циклоалкильной группы, арильной группы, низшей алкокси группы, циклоалкилокси группы, аралкилокси группы, алканоильной группы, уреидо группы и моноциклической гетероциклической группы R^7c, для низшей алкильной группы и низшей алкокси группы R^7d, и для низшей алкильной группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, арильной группы, низшей алкокси группы, алкансульфонильной группы и моноциклической гетероциклической группы R⁸ и R⁹ включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидроксиимино группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена и моноциклической гетероциклической группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы и метокси группы.

Примеры заместителей для амино группы R⁷ включают в себя одну или несколько групп, выбранных из низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, ацильной группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из низших алкильных и низших алкенильных групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, ацильной группой и арильной группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из метильной группы, этильной группы, трифторметильной группы, винильной группы, формильной группы, ацетильной группы, бензоильной группы и фенильной группы. Примеры дополнительных предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из метильной группы, этильной группы, ацетильной группы и фенильной группы.

Примеры заместителей для циклической амино группы, сформированной R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидроксиимино группой, ацильной группой, амино группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, которые могут быть замещенными одной или несколькими аралкильными группами, оксо группой, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, алканоильной группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, которые могут быть замещенными одной или несколькими аралкильными группами и оксо группой. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, этильной группы, метокси группы, этокси группы, диметиламино группы, фенильной группы и оксо группы.

Примеры заместителей для низшей алкиленовой группы и низшей алкениленовой группы Q¹ включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, арильной группы, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низшей алкильной группы, низшей алкокси группы и арильной группы. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, метильной группы, метокси группы и фенильной группы.

Примеры заместителей для C₂-C₄ алкиленовой группы X¹, для C₁-C₃ алкиленовой группы X^1a и для низшей алкиленовой группы, низшей алкениленовой группы и низшей алкиниленовой группы X⁴ включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, низшей алкокси группы, арильной группы, и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы и низшей алкильной группы. Примеры более предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из оксо группы и метильной группы.

Примеры заместителей для двухвалентного алициклического углеводородного остатка и двухвалентного алициклического аминового остатка Y¹ включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкинильных и низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, гидроксиимино группой, ацильной группой, амино группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероциклической группой, которая может быть замещенной одной или несколькими аралкильными группами, оксо группой и тому подобное. Примеры предпочтительных заместителей включают в себя одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, необязательно защищенных гидроксильных и карбоксильных групп, низших алкильных, низших алкенильных, низших алкокси групп, которые могут быть замещенными одним или несколькими атомами галогена, алканоильной группой, низшей алкиламино группой, алкилтио группой, арильной группой, моноциклической гетероцик