Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких

Антагонисты рецептора эндотелина, предназначенные для ранней стадии идиопатического фиброза легких

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к применению антагонистов рецептора эндотелина (ниже в настоящем описании обозначены как ERA) для лечения ранней стадии идиопатического фиброза легких (ниже в настоящем описании обозначена как ранняя стадия ИФЛ или ранний ИФЛ).

Идиопатический фиброз легких (ИФЛ), известный также под названием криптогенный фиброзирующий альвеолит, представляет собой четко выраженное клиническое нарушение, относящееся к группе интерстициальных болезней легких (ИБЛ). ИФЛ представляет собой прогрессирующее заболевание, которое отличается наличием характерной для обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) гистологической картины, выявляемой при хирургической биопсии легкого. Название ИФЛ использовали потому, что заболевание рассматривали как хроническое воспалительное заболевание, приводящее к паренхимальному фиброзу. Однако полученные в последнее время данные позволяют предположить существование механизма аномального заживления ран, сопровождающегося прогрессирующим накоплением внеклеточного матрикса, пониженным уровнем гибели фибробластных-миобластных клеток, непрерывным апоптозом эпителиальных клеток и аномальной реэпителизацией. Прогрессирующее отложение фиброзной ткани в интерстициальных областях легкого приводит к пониженной растяжимости легкого и уменьшенному газообмену.

Симптомы, как правило, начинаются постепенно, и пациенты жалуются на непродуктивный кашель, учащенное дыхание, которое сначала возникает при физической нагрузке, а затем в состоянии покоя. На поздней стадии заболевания могут наблюдаться цианоз, Cor Pulmonale («Сердце Легочное» - увеличение правого желудочка сердца, возникающее в результате заболевания легкого) и периферический отек.

При наличии хирургической биопсии легкого, свидетельствующей о гистологических проявлениях ОИП, для установления точного диагноза ИФЛ согласно принятым нормативам (Американское Торакальное Общество (American Thoracic Society). Идиопатический фиброз легкого: диагноз и лечение. Международное согласованное решение (Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement). Американское Торакальное общество (ATS) и Европейское Дыхательное Общество (European Respiratory Society (ERS)). Am J Respir Crit Care Med; 161, 2000, cc.646-64) необходимо:

1) исключить другие причины ИБЛ,

2) провести исследования аномальной функции легких, которые включают выявление ограничения жизненной емкости легких и/или ухудшение газообмена или снижение диффузной способности легких для монооксида углерода (ДЛСО),

3) выявить аномалии на обычной рентгенограмме грудной клетки или путем сканирования с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР).

Критерии для установления диагноза ИФЛ при отсутствии хирургической биопсии легкого требуют корреляции между всеми клиническими и радиологическими данными.

Согласно отчету общества LeadDiscovery (2006 г.) идиопатический фиброз легких (ниже в настоящем описании ИФЛ) представляет собой разрушающее организм, постоянно прогрессирующее и приводящее к летальному исходу заболевание, для которого существующие в настоящее время методы лечения являются недостаточно эффективными.

Точные данные о распространенности и встречаемости ИФЛ отсутствуют. Предполагалось, что распространенность составляет от 3 до 6 случаев на 100000, однако она может составлять от 13 до 20 случаев на 100000. Распространенность является более высокой для пожилых людей (две трети пациентов находятся в возрасте свыше 60 лет) и для мужчин. Среднее выживание после установления подтвержденного результатами биопсии диагноза ИФЛ составляет мене 3 лет.

Было установлено, что ни одна из терапий не позволяет увеличивать выживаемость или качество жизни пациентов с ИФЛ. Существующий в настоящее время подход к лечению все еще основан на выдвинутом ранее предположении, что ИФЛ представляет собой воспалительный процесс, сопровождающийся одновременным ремоделированием легкого в результате фиброза. Поэтому указанный подход включает противовоспалительную терапию, предусматривающую применение кортикостероидов, иммунодепрессантных/цитотоксических средств (таких, например, как азатиоприн, циклофосфамид) или их комбинации. Однако поскольку применяемые в настоящее время терапии оказывают лишь незначительное благоприятное воздействие и сопровождаются побочными действиями, а также вследствие полной неизученности патогенеза ИФЛ существует выраженная потребность в новых терапевтических подходах. Противофиброзная терапия направлена на уменьшение отложения матрикса или усиление расщепления коллагена, и в настоящее время изучается возможность применения многочисленных агентов, включая колхицин, D-пеницилламин, интерферон-гамма и пирфенидон. Для некоторых пациентов с ИФЛ оказывается жизненно необходимой трансплантация легкого.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) принадлежит к семейству состоящих из 21 аминокислоты пептидов, высвобождаемых из эндотелия, и он представляет собой один из наиболее сильных известных сосудосуживающих агентов. ЕТ-1 может стимулировать также фиброз, пролиферацию клеток и ремоделирование, и он обладает также провоспалительным действием. ЕТ-1 может модулировать производство и обновление матрикса путем изменения метаболизма фибробластов, стимулируя синтез коллагена или снижая производство интерстициальной коллагеназы. На моделях фиброза легкого с использованием животных была подтверждена активация паракринной системы легочного ЕТ. Установлена связь ЕТ-1 с ИФЛ у человека. У пациентов с ИФЛ повышен уровень ЕТ-1 в эпителии дыхательных путей и пневмоцитах типа II по сравнению с контрольными индивидуумами и пациентами с неспецифическим фиброзом.

Таким образом, ЕТ-1 может играть основную роль в патогенезе ИФЛ. В настоящее время компьютерная томография высокого разрешения (КТВР), а также классическая компьютерная томография (КТ) наряду с легочной функциональной пробой представляют собой наилучшие неинвазивные средства для оценки степени заболевания и попытки определения стадии его развития. Как правило, на ранней стадии заболевания ИФЛ проявляется на КТ-«сканах» в основном в виде понижения прозрачности легкого по типу «матового стекла» со слабым изменением по типу «сотового легкого» или без него. Понижение прозрачности по типу «матового стекла» соответствует в гистологическом отношении «лоскутному» альвеолярному септальному фиброзу, т.е. заполненным макрофагами воздушным полостям с интерстициальным воспалением. На более поздней стадии «матовое стекло» заменяется более выраженными ретикулярными затемнениями, и изменения приобретают вид «сотового легкого». Последнее свидетельствует о разрушении легкого, которое сопровождается дилатацией бронхиол, соединяющихся с ближайшими дыхательными путями. Сотовидные повреждения имеют тенденцию к медленному увеличению с течением времени (King Jr. Т.Е.Idiopathic interstitial pneumonias in Interstitial Lung Disease, 4-е изд., под ред. Schwartz, King, изд-во ВС Decker Inc Hamilton-London, 2003, cc.701-786).

Изменения по типу «сотового легкого» можно полуколичественно оценивать с помощью КТВР на уровне долек или зон с использованием шкалы от 0 до 5 или от 0 до 100 с шагом 5 (Lynch D.A. и др., Am J Respir Crit Care Med, 172, 2005, cc. 488-493; Akira M. и др., Idiopatic pulmonary fibrosis: progression of honeycombing at thin-section CT Radiology, 189, 1993, cc.687-691).

Раннюю стадию ИФЛ можно охарактеризовать наилучшим образом (но не ограничиваясь только этими признаками) по отсутствию или присутствию небольших изменений по типу «сотового легкого» на КТВР- или СТ-«сканах», а также по присутствию изменений по типу «матового стекла» в одном или обоих легких. Более точно раннюю стадию ИФЛ можно охарактеризовать как ИФЛ, ассоциированный с отсутствием или присутствием небольших изменений по типу «сотового легкого» в момент установления диагноза. В редких случаях КТВР не позволяет выявить понижение прозрачности легкого по типу «матового стекла» и/или присутствие изменений по типу «сотового легкого» и/или ретикуляции (образование сеточки). Однако ранний ИФЛ можно диагностировать также с помощью обычных диагностических средств, включая (но не ограничиваясь только ими) визуализацию с помощью магнитного резонанса, бронхоальвеолярный лаваж, биопсию легкого с целью гистологического анализа (например, хирургическую, трансбронхиальную биопсию или осуществляемую посредством медиастиноскопии).

Кроме того, ранний ИФЛ можно диагностировать также с помощью сердечно-легочного нагрузочного теста.

Несмотря на то, что КТВР-«сканах» можно обнаружить лишь слабое изменение по типу «сотового легкого» или не выявить его совсем, изменение по типу «сотового легкого» можно обнаружить на гистологических срезах.

Понятие «слабое изменение по типу «сотового легкого»» или «небольшое изменение по типу «сотового легкого»» означает, что изменение по типу «сотового легкого» присутствует менее чем на 25% всех легочных полей. В другом варианте осуществления изобретения понятие «слабое изменение по типу «сотового легкого»» или «небольшое изменение по типу «сотового легкого»» означает, что изменение по типу «сотового легкого» присутствует менее чем на 10% всех легочных полей.

Согласно отчету общества LeadDiscovery (2006 г.) установление диагноза для пациентов с ранней стадией ИФЛ остается большой проблемой.

Бозентан (Tracleer®) представляет собой вводимое оральным путем лекарственное средство для легочной артериальной гипертензии ЛАГ (класс III и IV в Соединенных Штатах, класс III в Европе). Бозентан представляет собой антагонист рецептора эндотелина двойного действия, который обладает аффинностью к рецепторам как эндотелина ЕТ_A, так и ЕТ_B, что позволяет предотвращать вредные воздействия ЕТ-1. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 за связывание как с ЕТ_A-, так и с ЕТ_B-рецепторами, при этом он обладает несколько более высокой аффинностью к рецепторам ЕТ_A (константа ингибирования Ki=4,1-43нМ), чем к рецепторам ЕТ_B (Ki=38-730 нМ).

В 2003 г. была проведена оценка эффективности бозентана в клиническом исследовании (BUILD-1) на пациентах, страдающих идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ). В исследованиях не было выявлено влияния на основной конечный параметр, представляющий собой способность переносить физическую нагрузку. Однако было установлено, что бозентан обладал эффективностью в отношении вторичных параметров, связанных со смертью и ухудшением заболевания, что дало убедительное обоснование для проведения фазы III исследования смертности/заболеваемости, связанной с ИФЛ.

Полный анализ результатов BUILD-1-исследования, представленный на конференции Американского торакального общества (ATS) (23 мая 2006 г.), включал оценку воздействия лечения бозентаном пациентов (n=99), у которых с помощью биопсии легкого был подтвержден диагноз ИФЛ. Результаты, полученные при BUILD-1 для пациентов с подтвержденным с помощью биопсии ИФЛ, оказались неожиданными и дали право на дальнейшую клиническую оценку эффективности бозентана для этого показания. Фаза III исследования смертности и заболеваемости у пациентов с доказанным с помощью биопсии ИФЛ (BUILD-3-исследование) была начата в конце 2006 г. и продолжается в настоящее время.

В WO 2004/105684 описано применение комбинации NAC, SAPK и бозентана для лечения ИФЛ. Однако в публикации не упомянута ранняя стадия ИФЛ.

В WO 2005/110478 описано применение комбинации пирфенидона или аналога пирфенидона и бозентана для лечения ИФЛ. Кроме того, в WO 2005/110478 описано применение комбинации IFN-гамма и бозентана для лечения ИФЛ. Однако в публикации не упомянута ранняя стадия ИФЛ.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанная эффективность бозентана ограничена пациентами с ранней стадией ИФЛ. Таким образом, бозентан можно применять для лечения ранней стадии ИФЛ. Были проведены другие тесты, которые продемонстрировали, что и другие ERA также можно применять для лечения ранней стадии ИФЛ.

Настоящее изобретение относится к применению антагониста рецептора эндотелина или фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора эндотелина, либо пирфенидона, либо интерферона-гамма, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ранней стадии идиопатического фиброза легких.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором антагонист рецептора эндотелина представляет собой обладающий двойным действием антагонист рецептора эндотелина или антагонист рецептора эндотелина смешанного типа.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором антагонист рецептора эндотелина представляет собой селективный антагонист рецептора эндотелина, который избирательно связывается с ЕТ_A-рецептором.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором антагонист рецептора эндотелина представляет собой селективный антагонист рецептора эндотелина, который избирательно связывается с ЕТ_B-рецептором.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором антагонист рецептора эндотелина выбирают из числа соединений, представленных в таблице 1.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором антагонист рецептора эндотелина выбирают из группы, включающей дарусентан, амбрисентан, атрасентан, ситакссентан, авосентан, ТВС-3711, тезосентан, клазосентан, {5-(4-бромфенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}амид пропилсульфамовой кислоты и бозентан.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором антагонист рецептора эндотелина выбирают из группы, включающей дарусентан, амбрисентан, ситакссентан, авосентан, ТВС-3711, {5-(4-бромфенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}амид пропилсульфамовой кислоты и бозентан.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором антагонист рецептора эндотелина представляет собой бозентан.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором изменение по типу «сотового легкого» на КТВР- или КТ-«сканах» либо отсутствует, либо является минимальным.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором изменение по типу «сотового легкого» на КТВР- или КТ-«сканах» присутствует менее чем на 25% общей площади легочных полей.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором изменение по типу «сотового легкого» на КТВР- или КТ-«сканах» присутствует менее чем на 10% общей площади легочных полей.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором процент области легочных полей, характеризующейся понижением прозрачности легкого по типу «матового стекла», может представлять собой любую величину, превышающую ноль и составляющую до 80%.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором бозентан вводят пациенту в суточной дозе 125 мг с использованием более низкой начальной дозы или без ее использования.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к указанному выше применению, в котором бозентан вводят пациенту в суточной дозе 250 мг с использованием более низкой начальной дозы или без ее использования.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению антагониста рецептора эндотелина индивидуально или в комбинации с интерфероном-гамма (например, интерфероном-гамма-1b) или пирфенидоном для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения ранней стадии ИФЛ.

Пирфенидон и интерферон-гамма (например, интерферон-гамма-1b) можно покупать у коммерческих поставщиков или синтезировать согласно методам, известным в данной области.

Ранняя стадия ИФЛ может быть определена как стадия заболевания, на которой изменение по типу «сотового легкого» на КТВР- или КТ-«сканах» отсутствует или является минимальным. В одном из вариантов осуществления изобретения изменение по типу «сотового легкого» присутствует менее чем на 10% общей площади легочных полей. В предпочтительном варианте осуществления изобретения изменение по типу «сотового легкого» при оценке с использованием шкалы от 0 до 100% присутствует менее чем на 8% или менее чем на 5%, или менее чем на 3%, или менее чем на 2% общей площади легочных полей. Наиболее предпочтительно изменение по типу «сотового легкого» присутствует менее чем на 1% общей площади легочных полей. В другом варианте осуществления изобретения изменение по типу «сотового легкого» при оценке с использованием шкалы от 1 до 5 соответствует баллу менее 3, предпочтительно менее 2, наиболее предпочтительно менее 1.

Дополнительным признаком является наличие понижения прозрачности по типу «матового стекла» в одном или обоих легочных полях, однако эти признаки не являются исчерпывающими. Процент области легочных полей, характеризующейся картиной «матового стекла», при раннем ИФЛ может иметь любую величину, которая превышает ноль и составляет до 80%, предпочтительно от более чем 2% и вплоть до 80% (Akira М. и др., Idiopathic pulmonary fibrosis: progression of honeycombing at thin-section CT Radiology, 189, 1993, cc.687-691).

Когда оказывается невозможным с высокой достоверностью диагностировать ИФЛ с помощью клинических/радиологических признаков, указанных в согласованных руководствах ATS/ERS, то, как правило, осуществляют биопсию легких для исключения или подтверждения диагноза ранней стадии ИФЛ (ссылка: American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS) и the European Respiratory Society (ERS), Am J Respir Crit Care Med, 161, 2000, cc.646-64).

Антагонисты рецептора эндотелина (ERA):

Антагонисты рецептора эндотелина, как указано выше, охватывают широкий диапазон структур, и их можно применять индивидуально или в комбинациях и в способах, предлагаемых в настоящем изобретении. Примеры антагонистов рецептора эндотелина, которые можно применять согласно настоящему изобретению, включают (но не ограничиваясь только ими) указанные ниже антагонисты рецептора эндотелина. Указанные ниже ссылки на антагонисты рецептора эндотелина, включены в настоящее описание во всей их полноте.

Эндотелии-1 представляет собой сильный эндогенный сосудосуживающий агент и гладкомышечный митоген, который сверхэкспрессируется в плазме и ткани легкого пациентов с легочной артериальной гипертензией и легочным фиброзом. Существует два класса рецепторов эндотелина: ЕТ_A-рецепторы и ЕТ_B-рецепторы, которые играют в значительной степени различные роли в регулировании диаметра кровеносных сосудов. При хронических патологических ситуациях патологические воздействия ЕТ-1 могут опосредоваться как ЕТ_A-, так и ЕТ_B-рецепторами.

Были созданы два типа ERA: ERA двойного действия, которые блокируют как ЕТ_A-, так и ЕТ_B-рецепторы, и селективные ERA, которые блокируют только ЕТ_A-рецепторы.

Антагонист рецептора эндотелина двойного действия (который называют также антагонистом рецептора эндотелина смешанного типа) блокирует как ЕТ_A-, так и ЕТ_B-рецепторы. Бозентан (Tracleer®) представляет собой первый ERA, разрешенный для применения FDA (см. US 5292740 или US 5883254; которые включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей полноте).

Селективные ERA связываются в большей степени с ЕТ_A-рецептором по сравнению с ЕТ_B-рецептором. В настоящее время проводятся клинические испытания таких селективных ERA, как ситакссентан, атрасентан, авосентан, амбрисентан (BSF 208075) и ТВС 3711.

Синтез амбрисентана описан в US 5932730 и US 5969134.

Синтез {5-(4-бромфенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}амида пропилсульфамовой кислоты описан в WO 2002/53557.

Таблица 1
Антагонисты рецептора эндотелина
Соединения и классы соединений	Ссылка/производитель
бозентан	US 5883254; (CAS №157212-55-0); Roche Holding AG, Actellion, Genentech
ситакссентан	US 5594021; (CAS №184036-34-8); ICOS Texas Biotechnology, I.P.
дарусентан BMS-187308	WO 99/16446; (CAS №221176) Bristol-Meyer Squibb; Clin. Cardiol., том 236, октябрь 2000 г.
BMS-193884	Bristol-Meyer Squibb; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, ее. 54-65
BMS-20794	Bristol-Meyer Squibb; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, ее. 54-65
BSF-208075; амбрисентан	Abbott Laboratories, Myogen, Inc.
CGS-27830	Novartis; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
IRL-3630	Novartis; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
IRL-1038 энрасентан	SmithKline Beechem
FR-139317	Fujisawa Pharmaceutical Co,Ltd.; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
J-104121	Merck/Banyu; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
J-104132	Merck/Banyu;Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
L-744453	Merck;Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
L-749329	Merck;Pharmaeotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
L-753037	Merck;Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
L-754142	Merck;Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
LU135252	Knoll AG; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
LU208075	Knoll AG; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
LU302146	Knoll AG; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
LU224332	Knoll AG; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
LU302872	Knoll AG; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
PD-142893	Parke-Davis; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
PD-145065	Parke-Davis; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
PD-147953	Parke-Davis; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
PD-156123	WO 95/05376
RO 46-2005	Hoffmann-La Roche; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
RO 47-0203	Hoffmann-La Roche; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
RO 48-5695	Hoffmann-La Roche; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
RO 61-1790	Hoffmann-La Roche; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
RO 63-0612	Roche; Clin. Cardiol., том 23, октябрь 2000 г.
SB-209670	SmithKline Beecham; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
SB-217242	SmithKline Beecham; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
SB-234551	SmithKline Beecham; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
SB-247083	SmithKline Beecham; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
TA-0115	Tanabe Seiyaku Co.; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
TA-0201	Tanabe Seiyaku Co.; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
TBC11251	Texas Biotechnology Co.; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
TBC-3711	Texas Biotechnology Co.
TBC-11251	Texas Biotechnology Co.; Clin. Cardiol., том 23, октябрь 2000 г.
ZD 1611	Zeneca Group plc.; Pharmacotherapy, 22(1), 2002, cc.54-65
сульфизоксазол(4-амино-N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)бензолсульфонамид	(CAS №127-69-5); Biochem. Biophys. Res. Commun., 201 228
сульфонамидные производные	WO 01/049685; Texas Biotechnology Corp.
3-сульфамоилпиразольные производные	EP 1072597; Pfizer Ltd.
бифенилизоксазолсульфонамидные производные	US №6313308, WO 00/056685; Bristol Myers Squibb Co.
4-гетероциклилсульфонамидил-6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридилпиримидиновые производные и их соли	WO 00/052007; Hoffmann-La Roche & Co.
3-ациламинопропионовая кислота и производные 3-сульфониламинопропионовой кислоты	EP 1140867; BASF AG
фенилсульфонамидные производные и их соли	US №6107320; Bristol Myers Squibb Co.
пиррольные производные и их кислотно-аддитивные соли и соли с щелочными металлами	JP 2000063354; Sumitomo Seiyaku, KK

Антагонисты рецептора эндотелина
Соединения и классы соединений	Ссылка/производитель
фураноновые и тиофеноновые производные	US №6017916; Warner Lambert Co.
пиримидилсульфонамидные производные	EP 959072; Tanabe Seiyaku Co.
пиримидилсульфонамидные производные	EP 959072; Tanabe Seiyaku Co.
бензотиазиновые производные, их кислотно-аддитивные соли и соли присоединения оснований	GB 2337048; Warner Lambert Co.
фенилизоксазолсульфонамидные производные, их энантиомеры, диастереомеры и соли	US №5939446; Bristol Myers Squibb Co.
5-бензодиоксолилциклопентенпиридиновые производные, включая 5-(2,2-дифтор-1,3-бенздиоксол-5-ил)циклопентенпиридиновые производные и (5S,6R,7R)-6-карбокси-5-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-7-(2-(3-гидрокси-2-метилпропил)-4-метоксифенил)-2-N-изопропиламиноциклопентен-(1,2-b)пиридин	EP 1049691; Banyu Pharm. Co. Ltd.
производные аминокислот и их соли, включая (R-(R*,S*))-гамма-((3-(1Н-индол-3-ил)-2-метил-1-оксо-2-(((трицикло(3.3.1.13,7)дец-2-илокеи)карбонил)амино)пропил)амино)бензолпентановая кислота	US №5922681; Warner Lambert Co.
производное 1,5-кетопростагландина Е при условии, что оно не содержит альфа-связанный состоящий из 8 или более атомов углерода каркас, включая 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-18S-метилпростагландин Е1	US №6197821; EP 978284; R-Tech Ueno Ltd.
пиридилтиазольные производные	US №5891892;Warner Lambert Co.
пирролидиновые и пиперидиновые производные, их аналоги и соли	US №6162927; EP 1003740; Abbott Laboratories
производные пирролидинкарбоновой кислоты, их соли и стереоизомеры	US №6124341; EP 991620; Abbott Laboratories
бифенильные производные формулы (I), их энантиомеры, диастереомеры и соли	US №5846985; Bristol Myers Squibb Co.
соединение S-19777 формулы (I)	JP 10306087; Saukyo Co. Ltd
сульфонамидные производные формулы (I) и их соли	JP 10194972; Tanabe Seiyaku Co.
производные простановой кислоты с альфа-цепью, содержащей по меньшей мере 8 атомов С в каркасе	US №6242485; EP 857218; R-Tech Ueno Ltd.
аминоалкокси- или сульфоалкоксифуран-2-оны или тиофен-2-оны, все имеющие формулу (I), и их соли	US №6133263, WO 9737985; Warner Lambert Co.
аминоалкокси-5-гидрокеифуран-2-оны, их аналоги на основе аминоалкиламино- и алкилсульфоновой кислоты, все имеющие формулу (I), их таутомерные кетокислотные формы с открытой цепью и их соли	US №6297274; WO 9737985; Warner Lambert Co.
пирролидиновые производные	EP 888340; Abbott Laboratories
фенилаланшювые производные формулы (I)	US №5658943; Warner Lambert Co.
N-изоксазолилбифенилсульфонамидные производные формулы (I) и их соли, включая N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2'-(гидроксиметил)(1,1'-бифенил)-2-сульфонамид	US №6271248; US №6080774; Bristol Myers Squibb Co.
3-арил- (или циклоалкил-) 5Н-фуран-2-оны формулы (I) и их соли, сольваты и гидраты	US №5998468; WO 9708169; Warner Lambert Co.
N-(изоксазолил-4'-гетероциклилалкил)-1,1'-бифенил-2-сульфонамиды формулы (I) и их энантиомеры, диастереомеры и соли	US №5612359; Bristol Myers Squibb Co.
тиено(2,3-d)пиримидиновые производные (I), содержащие карбоксильную группу или сложноэфирную группу и группу, отличную от карбоксильной, которая способна образовывать анион или группу, которая может превращаться в него	US №6140325; EP 846119; Takeda Chem, Ind. Ltd.
2-(5Н)-фураноновые производные формулы (I) и их соли	US №5922759; US №6017951; WO 97002265; Warner Lambert Co.
гетероциклические пиридинсульфонамидные производные формулы (I) и их N-оксиды, соли и пролекарства	US №6258817; US №6060475; US №5866568; EP 832082; ZENECA
производные ангидрида дигидропиридинкарбоновой кислоты формулы (I) и их соли	US 5576439; Ciba Geigy Corp.
N-пиримидинилсульфонамидные производные формулы (I) и их соли	US 5739333; EP 743307; Tanabe Seiyaku Co.
ароиламидоацилди-С-замещенные глициновые производные формулы (I) и их соли	US 5977075; EP 821670; Novartis AG

Антагонисты рецептора эндотелина
Соединения и классы соединений	Ссылка/производитель
бензотиазиновые диоксиды формулы (I) и их соли	US 5599811;ЕР 811001; Warner Lambert Co.
N-изоксазолил-4'-замещенные 1,1'-бифенил-2-сульфонамидные производные формулы (I) и их энантиомеры, диаcтереомеры и соли	US 5760038; EP 725067; Bristol Myers Squibb Co.
производные 4-оксо-2-бутеновой кислоты формулы (1) и 3-гидрокеи-2-(5Н)-фураноновые производные формулы (II) и их соли	WO 9623773; JP 8523414; Banya Pharm. Co. Ltd.
азааминокислоты формулы (I)	ZA 9501743 Abbott Laboratories
еульфонамиды формулы (I) и их соли	US 6004965 EP 799209; Hoffmann-La Roche & Co.
арильные производные формулы (I) и их соли	US 6207686 EP 792265; Fujisawa Pharm. Co. Ltd.
производные феноксифенилуксусной кислоты и аналоги формулы (1) и их соли	US 5559135 WO 9608487; Merck & Co. Inc.
3- (и S-) бензолсульфонамидизоксазольные производные формулы (I) и их соли	US 5514696 Bristol Myers Squibb Co.
антагонисты эндотелина формулы (I) и их соли, сложные эфиры и пролекарства	ZA 9500892 Abbott Laboratories
производные феноксифенилуксусной кислоты формулы (I) и их соли	US 5538991; WO 9608486; Merck & Co. Inc.
N-изоксазолил-4-гетероар(алкил)бифенил-2-сульфонамидные производные формулы (I) и их энантиомеры, диаcтереомеры и соли	EP 702012; Bristol Myers Squibb Co.
пирролидиновые и пиперидиновые производные формулы (I) и их соли	US 5622971; US 5731434; US 5767144; EP 726324; Abbott Laboratories
пептидные производные формулы (I) и их соли	US 5550110; EP 767801; Warner Lambert Co.
порфирины формулы (I) или их комплексы с металлами или соли	JP 7330601;Kowa Co. Ltd,
триазиновые или пиримидиновые производные формулы (I)	US 5840722; EP 752854; BASF AG
бициклические пиперазиноновые производные формулы (I) и их соли	DE 4341663; BASF AG
бензолсульфонамидные производные формулы (I) и их соли, включая 4-трет-бутил-N-(5-(4-метилфенил)-6-(2-(5-(3-тиенил)пиримидин-2-илокси)этокси)пиримидин-4-ил)бензолеульфонамид	US 5728706; EP 658548; Tanabe Seiyaku Co.
RES-1214 формулы (I)	JP 7133254; Kyowa Hakko Kogyo
бициклические пиримидин- или 1,4-диазепиновые производные формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли	US 5693637; EP 733052; EP733052; BASF AG; Hoechst AG
5,11-дигидро-11-оксодибензо(b,е)диазепиновые производные формулы (I)	US 5420123; Bristol Myers Squibb Co.
диарил- и арилоксипроизводные формулы (I), их соли, N-оксиды и пролекарcтва	US 6211234; EP 728128; Rhone Poulenc Rorer Ltd.
непептидные производные, содержащие циклобутановое кольцо формулы (I) и их соли	US 5492917; WO 9508989; Merck & Co. Inc.
аминокислотные производные формулы (I) и их соли	WO 9508550; Abbott Laboratories
замещенные 2-(5Н)-фураноновые, 2-(5Н)-тиофеноновые и 2-(5Н)-пирролоновые производные формулы (I) и их соли	EP 714391; Warner Lambert Co.
циклопентеновые производные формулы (I) и их соли	US 5714479; EP 714397; Banya Pharm. Co. Ltd.
циклопентановые производные формулы (I) и их соли	WO 9505372; Banya Pharm. Co. Ltd.
тиенопиримидиновое производное формулы (I) или одна из его солей	EP 640606; Takeda Chem. Ind. Ltd.; Takeda Pharm.Ind. Ltd.
слитые с гетероароматическим кольцом циклопентеновые производные формулы (I) и их соли	US 5389620; US 5714479; EP 714897; Banya Pharm. Co. Ltd.
замещенные феналкилом фенильные производные формулы (I) и их соли	US 5686478; EP 710235; Merck & Co. Inc.
бензимидазолиноновые производные, замещенные производными феноксифенилуксусной кислоты формулы (I), и их соли	US 5391566; WO 9503044; Merck & Co. Inc.
тритерпеновые производные формулы (I) и их соли	JP 6345716; Shionogi & Co. Ltd.
N-ацил-N-(амино- или гидрокси-алкил)трипептидные производные формулы (I) и их соли	US 5888072; EP 706532; Fujisawa Pharm. Co. Ltd.
нафталинсульфонамидоизоксазолы формулы (I) и их соли	US 5378715; Bristol Myers Squibb Co.

Антагонисты рецептора эндотелина
Соединения и классы соединений	Ссылка/производитель
дериватизированные фосфоновой кислотой аминокислоты формулы (I), их энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры и соли	US 5481039; ЕР 039586; ADIR & CIE
антагонист эндотелина формулы (I) или его соли	US 5420133; Merck& Co. Inc.
пептидные производные формулы (I) и их соли	WO 9419368; Banya Pharm. Co. Ltd.
антагонист эндотелина формулы (I) или его соли	US 5374638; Merck & Co, Inc.
соединения формулы (I) и их соли	US 5352800; Merck & Co. Inc.
1,4-дигидро-4-хинолиноны и родственные соединения формулы (I) и их изомеры и соли	US 5985894; ЕР 498721; Roussel-Ueclaf, Hoechst Marion Roussel
циклические депсипептиды формулы (I)	GB 2266890; Merck & Co. Inc.
конденсированные тиадиазольные производные формулы (I) и их соли	US 5550138; ЕР 562599; Takeda Pharm. Ind. Ltd.
соединения формулы (I) и их соли	US 5550138; ЕР 562599; Takeda Pharm. Ind. Ltd.
очищенный циклический депсипептидный антагонист эндотелина формулы (I)	US 5240910; Merck& Co. Inc.
кохинмицины (IV) и (V)	US 5240910; Merck & Co. Inc.
пептидные производные (I) или их соли	JP 5194592; Takeda Pharm. Ind. Ltd/
циклические пептиды (I) или их соли	JP 5194589; Takeda Pharm. Ind. Ltd.
пептиды формулы (I) и их соли	US 5614497; ЕР 552489; Takeda Pharm. Ind. Ltd.
циклические гексапептидные производные формулы (I) и их соли, включая цикло-(D-Asp-Trp-Asp-D-Leu-Leu-D-Trp) (Ia)	ЕР 552417; Takeda Pharm. Ind. Ltd.
инданы и индановые производные формулы (I) и их соли	ЕР 612244; SmithKline Beecham Corp.
циклические пептидные производные формулы (I) и их соли	US 561684; US 5883075; ЕР 528312; Takeda Pharm. Ind. Ltd.
пептидные аналоги эндотелина (Е1) формулы (I) и их соли	US 5352659; ЕР 499266; Takeda Pharm.Ind. Ltd.
циклические депсипептиды формулы (А)	ЕР 496452; US 4810692; Merck & Co. Inc.
N-((2'-(((4,5-диметил-3-изоксазолил)амино)сульфонил)-4-(2-оксазолил)(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)-N-3,3-триметилбутанамид и его соли	US 6043265; Bristol Myers Squibb Co.
N-(4,5-диметил-3-изоксазолил)-2'-((3,3-диметил-2-оксо-1-пирролидинил)метил)-4'-(2-оксазолил)(1,1'-бифенил)-2-сульфонамид и его соли	US 6043265; Bristol Myers Squibb Co.
замещенные бифенилсульфонамидные производные формулы (I) их энантиомеры и диастереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли	US 5780473; Abbott Laboratories
соединения формулы (I) и их соли, включая промежуточные продукты, получаемые в процессе синтеза	US 6162927; Abbott Laboratories
замещенные гетероциклилом бифенилсульфонамиды	US 5780473
кристаллическая натриевая соль производного 2-пиримидинилокси-3,3-дифенилпропионовой кислоты	WO 2001030767; BASF AG
фенильные производные, замещенные гетероарильными (предпочтительно тиенилметоксигруппой) фрагментами и их производные	US 6124343; Rhone-Poulence Rorer Ltd.
1,3-бензодиоксольные производные	US 6048893; Rhone-Poulence Rorer Ltd.
бифенилсульфонамиды формулы (I)	US 1998-91847P; ЕР 1094816; Bristol Myers Squibb Co.
соединение (I) или его соль	ЕР 950418; Takeda Pharm. Ind. Ltd.
карбоновая кислота формулы (I) или (II), включая s-триазинил- или пиримидинилзамещенные производные алкановой кислоты	ЕР 1014989; Knoll AG
антагонист эндотелина формулы (I)	AU 739860; Knoll AG
N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-4'-(2-оксазолил)(1,1'-бифенил)-2-сульфонамид и его соли	US 5916907; US 5612359; Bristol Myers Squibb Co.
N-((2'-(((4,5-диметил-3-изоксазолил)амино)сульфонил)-4-(2-оксазолил)(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)-N,3,3-триметилбутанамид и его соли	US 5916907; US 5612359; Bristol Myers Squibb Co.
пирролидиновые производные формулы (I) и их соли, включая (2R,3R,4S)-2-(3-фтор-4-метокеифенил)-4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-(2-N-пропил-N-пентансульфониламино)этил)пирролидин-3-карбоновую кислоту	US 1997-794506; ЕР 885215; Abbott Laboratories
феноксифенилуксусные кислоты и их производные общей формулы (I)	US 5565485; Merck& Co. Inc.

Антагонисты рецептора эндотелина
Соединения и классы соединений	Ссылка/производитель
соединения формулы (I), а именно новые пиридиновые производные, включая N-(2-пиридил)cульфонамиды и их фармацевтически приемлемые соли	US 5641793; Zeneca Limited
N-гетероциклические cульфонамиды формулы I, их фармацевтически приемлемые соли и содержащие их фармацевтические композиции	US 5668137; Zeneca Limited
феноксифенилуксусные кислоты и производные общей структурной формулы I	US 5668176; Merck & Co. Inc.
соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, включая 2-бензо>1,3-диоксол-5-ил-4-(4-метоксифенил)-4-оксо-3-(3,4,5-триметоксибензил)бут-2-еновую кислоту	US 5691373; Warner Lambert Co.
феноксифенилукcусные кислоты и производные общей структурной формулы I	US5767310; Merck & Co. Inc.
N-гетероцикличеекие сульфонамидные производные и их фармацевтически приемлемые соли	US 5861401; US 6093951; Zeneca Limited
гетероциклические производные формулы I и их соли, включая N-гетероциклические еульфонамиды	US 5866569; Zeneca Limited
пиримидины формулы I	US 5883254, 6121447, 6274734; Hoffmann-La Roche Inc.
непептидные производные формулы I	US 6017916; Warner Lambert Co.
кетокислотные производные формулы I и их фармацевтически приемлемые соли	US 6043241; Warner Lambert Co.
1,2-дигетероэтиленсульфонамиды	US 6136971; Roche Colorado Corporation
соединения формулы (I) и их соли или гидраты	US 6218427; Shionogi & Co. Ltd.
пептиды формулы (1) и их соли	US 6251861; Takeda Chemical Industries, Ltd.
замещенные пиразин-2-илсульфонамидные (3-пиридильные)производные формулы I, их соли и содержащие их фармацевтические композиции	US 6258817; Zeneca Limited
производные 4,5-дигидpo-(1H)-бeнз(g)индaзoл-3-карбоновой кислоты формулы I и их соли	US 6291485; Teikoku Hormone Mtg. Co.,