2435588 - Ингибиторы фдэ и их комбинации для лечения урологических расстройств

Ингибиторы фдэ и их комбинации для лечения урологических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Предложены применение варденафила или его соли, гидрата или гидрата соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую синдром инфравезикальной обструкции (СИВО), мочеполовые расстройства, включающие синдром неврогенного мочевого пузыря (НМП), недержание мочи (НМ), такое как смешанное, острое, стрессовое или недержание от переполнения, боль в тазу, доброкачественные и злокачественные заболевания органов, составляющих мочеполовую систему мужчин и женщин, заболевания почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность, иммунологически обусловленные заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, волчаночный нефрит, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, гломерулонефрит, нефрит, токсическая нефропатия, и обструктивные уропатии у млекопитающих, а также для лечения нейрогенного мочевого пузыря, сверхактивного мочевого пузыря и интерстициального цистита, и соответствующие фармацевтические композиции. Показано расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря и увеличение интервала мочеиспускания под действием варденафила. 4 н.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл.

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к фосфодиэстеразам (ФДЭ) и к фармакологии ингибиторов ФДЭ. Более конкретно, изобретение относится к ингибиторам ФДЭ-5 и ФДЭ-4 и их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения урологических расстройств.

Предпосылки создания изобретения

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), приводящая к обструкции выходного отверстия мочевого пузыря (ОВМП), является очень частым новообразованием у мужчин. Считается, что приблизительно 80% мужчин старше 50 лет, имеют как умеренные, так и серьезные признаки, включая учащенное мочеиспускание, никтурию и неотложные состояния, сопровождающиеся слабым напором мочи и задержкой мочи. Поэтому ДГПЖ считается одной из самых больших проблем здравоохранения западных стран (Guess, 1995). Помимо хирургического лечения предстательной железы (20% всех пациентов с ДГПЖ), обычное лечение заболевания включает ингибиторы 5-альфа редуктазы (финастерид) и альфа-блокаторы (тамсулозин, доксазазин, теразозин, альфузозин) (Truss, 2001). Ингибиторы 5-альфа редуктазы влияют на механический компонент ДГПЖ и ингибируют пролиферацию ткани простаты. Альфа-блокаторы влияют на динамический компонент и уменьшают раздражающие симптомы ДГПЖ путем расслабления гладкой мускулатуры простаты, которая, в свою очередь, уменьшает сопротивление мочеиспусканию. Кроме того, альфа-блокаторы в состоянии расслабить непосредственно гладкомышечные клетки мочевого пузыря и уменьшить сокращения, не приводящие к опорожнению мочевого пузыря. Однако все эти варианты лечения имеют ограниченную эффективность и/или нежелательный профиль побочных эффектов (Carbone, 2003). Таким образом, различные попытки направлены на новые терапевтические варианты ингибирования пролиферации ткани простаты или уменьшения тонуса гладкой мускулатуры простаты и мочевого пузыря. Они включают ингибиторы ароматазы (Sciarra, 2000), антагонисты фактора роста (Desgrandchamps, 1997), активаторы калиевых каналов (Gopalakrishnan, 2004) и антагонисты эндотелина (Andersson, 2002).

Также хорошо установлено, что циклические нуклеотиды кАМФ и кГМФ могут уменьшить тонус гладкой мускулатуры (Drescher, 1994). кАМФ и кГМФ синтезируются из нуклеотидов трифосфатов аденилат- и гуанилатциклазы соответственно. Они разрушаются циклическими нуклеотидными фосфодиэстеразами (ФДЭ), которые эффективно регулируют внутриклеточный уровень кАМФ и кГМФ. На сегодняшний день идентифицированы 11 различных членов семейства ФДЭ, которые отличаются по структуре, регулированию и специфике для их субстрата (Soderling, 2000). Роль ФДЭ в лечении урологических расстройств, однако, недостаточно понята, характеристика изоформ ФДЭ отстала от других систем, и большая часть литературы была издана до определения недавно идентифицированного ФДЭ. Хотя ФДЭ экспрессированы в нижнем отделе мочевыделительной системы, то есть в мочевом пузыре, тканях уретры и простаты, данные экспрессии тРНК и прямые сравнения всех изогенов ФДЭ все еще отсутствуют или непоследовательные. Есть некоторые доказательства, что неспецифическое ингибирование ФДЭ в состоянии расслабить ткань простаты человека (Drescher, 1994). Данные об эффекте ингибирования ФДЭ-5 очень ограничены. Было показано, что запринаст, ингибитор ФДЭ-5, который также ингибирует ФДЭ-6, -9 и -11, в состоянии расслабить сокращенную ткань простаты человека в пробирке (Uckert, 2001), тогда как должна быть определена роль и других семейств ФДЭ в отношении этой ткани. В пределах мочевого пузыря неспецифическая блокада различных ФДЭ IBMX (ингибирование ФДЭ-1, -2, -3, -4, -5, -6, -10, и -11) могла расслабить мочевой пузырь самок морских свинок, тогда как запринаст был неэффективен (Gillespie, 2004). Несмотря на эти противоречивые результаты известна роль ФДЭ-5 в расслаблении кавернозных тел в лечении эректильной дисфункции, и на рынке уже есть очень эффективные и селективные ингибиторы ФДЭ-5. Эффективные и селективные ингибиторы ФДЭ-4 главным образом используются для астмы и ХОБЛ (Spina, 2003).

Раскрытие изобретения

Один из аспектов изобретения предоставляет совокупность параметров экспрессии тРНК ФДЭ, демонстрирующую большое количество кГМФ-зависимых ФДЭ-5 и кАМФ-зависимых ФДЭ-4 не только в ткани простаты, но также и в ткани мочевого пузыря (фигуры 1, 2). Поэтому селективные ингибиторы ФДЭ-5 или ФДЭ-4, в их специфических комбинациях, должны не только уменьшить сократимость простаты, но, так же как дополнительное преимущество их комбинации, улучшить симптомы раздражения, вызванные синдромом инфравезикальной обструкции, поскольку это часто происходит при урологических расстройствах. Селективные ингибиторы ФДЭ-5 - варденафил, силденафил и тадалафил, селективный ингибитор ФДЭ-4 - рофлумиласт.

Урологические расстройства, для которых предназначены лекарственные средства по изобретению, включают доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), симптомы нижних мочевых путей (СНМП) и, в частности, раздражающие симптомы, вызванные ДГПЖ-индуцированным синдромом инфравезикальной обструкции (СИВО). Поэтому не только симптоматические раздражения мочевого пузыря, но и подчеркнутая ДГПЖ-обусловленная инфравезикальная обструкция подвергаются лечению специфическими ингибиторами ФДЭ-5 и/или ФДЭ-4 (и их комбинациями). Это лечение обеспечивает значительное преимущество над способами лечения, которые были известны в уровне техники. Другие урологические расстройства, которые со значительным преимуществом могут лечиться вышеупомянутыми ингибиторами или комбинациями ингибиторов, представляют собой мочеполовые расстройства, включающие нейрогенный мочевой пузырь [также упоминается как сверхактивный пузырь (САП) или интерстициальный цистит (ИЦ)], недержание мочи (НМ), такое как смешанное, острое, стрессовое или недержание от переполнения; боль в тазу, доброкачественные и злокачественные заболевания органов, составляющих мочеполовую систему мужчин и женщин; заболевания почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность; иммунологически обусловленные заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, волчаночный нефрит; заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, гломерулонефрит, нефрит, токсическая нефропатия, обструктивные уропатии и эректильная дисфункция.

Другим аспектом изобретения является ингибитор ФДЭ-5 варденафил, который оказывает расслабляющий эффект на уретральные кольца крысы с ЕС₅₀, равным 0,96 мкмоль/л, на простату и волокна мочевого пузыря с ЕС₅₀, равным 1,1 и 5,0 мкмоль/л (Фигура 3, таблица 1).

Другим аспектом изобретения являются ингибиторы ФДЭ-4 рофлумиласт и ФДЭ-5 варденафил, которые оказывают релаксирующий эффект на волокна мочевого пузыря кроликов с IC₅₀, равным 260 мкмоль/л и 1,7 мкмоль/л соответственно (Фигура 4, таблица 2).

Другой аспект изобретения предоставляет ингибитор ФДЭ-5 варденафил, который значительно уменьшает количество непроизвольных сокращений, являющихся мерой симптомов раздражения при ДГПЖ у крыс с синдромом инфравезикальной обструкции (СИВО) (модель) (Фигура 5).

Изобретение предоставляет ингибиторы ФДЭ-5, которые одни или в комбинации с ингибиторами ФДЭ-4 пригодны для лечения урологических расстройств. В частности, соединениями по изобретению являются тадалафил ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилена-диокси-фенил)-пиразино(1′,2′:1,6)пиридо(3,4-b)индол-1,4-дион), варденафил (2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), силденафил (3-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил-фенил]-7-метил-9-пропил-2,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-3,8,10-триен-5-он), уденафил 5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пироллидинил-этил-амидосульфонил)фенил]-метил-3-пропил-1,6-дагидро-7Н-пиразол(4,3-d)пирими-дин-7-он, дасантафил 7-(3-бромо-4-метоксибензил)-1-этил-8-[[(1,2)-2-гидроксициклопентил]амино]-3-(2-гидроксиэтил)-3,7-дигидро-1-пурин-2,6-дион, аванафил 4-{[(3-хлоро-4-метоксифенил)метил]амино}-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, SLx 2101 Surface Logix, LAS 34179 триазоло[1,2-]ксантин-6-метил-4-пропил-2-[2-пропокси-5-(4-метилпиперазино)сульфонил]фенил-, рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторометокси)бензамид), силомиласт (4-циано-4-(3-циклопентокси-4-метокси-фенил)-циклогексан-1-карбоксиловая кислота) и пикламиласт (3-циклопентокси-N-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-4-метокси-бензамид).

Другим аспектом изобретения является способ отбора ингибиторов ФДЭ, в частности ингибиторов ФДЭ-4 и ФДЭ-5, для применения поодиночке или в комбинации, для приготовления лекарственных средств для лечения урологических расстройств, упомянутых выше.

Изобретение предоставляет способы (упомянутые здесь "скрининговые испытания") для идентификации ингибиторов ФДЭ, которые могут использоваться для лечения урологических расстройств. Способы определяют идентификацию кандидата или испытуемого соединения или средства (например, пептиды, пептидомиметики, маленькие молекулы или другие молекулы), которые связываются с фосфодиэстеразами и/или оказывают стимулирующий или ингибирующий эффект на биологическую деятельность ФДЭ1А или их экспрессии, и затем определяют, какое из этих соединений будет оказывать эффект на симптомы или заболевания, включающие урологические заболевания в in vivo испытаниях.

Кандидат или испытуемые соединения или средства, которые связываются с ФДЭ-4 или ФДЭ-5 и/или имеют стимулирующий или ингибирующий эффект на активность или экспрессию ФДЭ-4 или ФДЭ-5, идентифицированы в испытании, в котором используют клетки, которые экспрессируют ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5 (испытание с использованием клеток), или в испытании с изолированным ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5 (испытание без клеток). Разные испытания могут использовать различные варианты ФДЭ (например, ФДЭ во всю длину, биологически активный фрагмент ФДЭ или белок слияния, который включает всю или часть ФДЭ). Кроме того, ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5 могут быть получены из любого подходящего рода млекопитающих. Испытание может быть связывающим испытанием, определяющим прямые или косвенные измерения связывания испытуемых соединений или известных лигандов ФДЭ-4 или ФДЭ-5 с ФДЭ-4 или ФДЭ-5. Испытание может быть испытанием активности, определяющим прямые или косвенные измерения активности ФДЭ-4 и ФДЭ-5. Испытание может также быть испытанием экспрессии, определяющим прямые или косвенные измерения экспрессии ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5 тРНК или белка ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5. Различные скрининговые испытания комбинируют с испытаниями in vivo, определяющими измерение эффекта испытуемых соединений на урологические симптомы.

Настоящее изобретение включает биохимические, бесклеточные испытания, которые делают возможной идентификацию ингибиторов и агонистов ФДЭ, пригодных как инициирующие структуры для развития фармакологических лекарств. Такое испытание включает в себя контактирование ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5 с испытуемыми соединениями и определяет способность исследуемого соединения действовать в качестве антагониста (предпочтительно) или агониста ферментативной активности ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5. В одном варианте реализации испытание включает мониторинг ФДЭ активности ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5 путем измерения превращения цАМФ или цГМФ в нуклеозидный монофосфат после контактирования ФДЭ-4 и/или ФДЭ-5 с испытуемым соединением.

Например, уровни цАМФ и цГМФ могут быть измерены с использованием трития, содержащего соединения 3НцАМФ и 3НцГМФ, как описано у Hansen R.S. и Beavo J.A., PITAS USA, 1982.79: 2788-92. Для скрининга совокупности соединений, включающего большое количество соединений, может быть использован сцинтилляционный анализ сближения на базе микротитровальных пластин [Bardelle С. и др. (1999) Annal. Biochem. 275: 148-155].

Альтернативно, фосфодиэстеразная активность рекомбинантного протеина может быть испытана с использованием коммерчески доступного СБИ набора (Amersham Pharmacia). Фермент ФДЭ гидролизирует циклические нуклеотиды, например цАМФ и цГМФ до их линейных копий. Испытание СБИ использует меченные тритием циклические нуклеотиды [3Н]кАМФ или [3Н]кГМФ и основано на селективном взаимодействии меченного тритием нециклического продукта с СБИ частицами, тогда как циклические субстраты связываются неэффективно.

Радиомеченный продукт, связанный с сцинтилляционными частицами, генерирует свет, который может быть проанализирован в сцинтилляционном счетчике.

Фармацевтическая композиция по изобретению сформулирована таким образом, чтобы быть совместимой с намеченным путем ее введения. Примеры путей введения включают парентеральный (например, внутривенное, внутриартериальное, внутрикожное, подкожное, внутримышечное, ингаляционное, трансдермальное, трансмукозное, назальное и ректальное введение), оральный (например, буккальное, сублингвальное, оральное через слизистую или пероральное введение) и местный (например, локальные инсталляции растворов или суспензий и местные имплантаты).

Фармацевтические композиции, подходящие для инъекций и инфузий, включают стерильные водные растворы (если активный ингредиент хорошо растворим в воде), суспензии, эмульсии, стерильные порошки, приготавливаемые по мере требования для стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, фармацевтически приемлемые полиол, такой как глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и их подходящие смеси. Фармацевтически приемлемые ингредиенты могут быть добавлены как буферы, консерванты, антиоксиданты, изотонические агенты или сурфактанты. Депо инъекции основаны на известных составных частях препаративных форм как масляные растворы, или суспензии, или частицы поддающихся биологическому разложению полимеров.

При введении путем ингаляции вещества доставляются в форме аэрозолей, распыляемых из аэрозольной тары, или дозирующих устройств, которые содержат подходящий пропеллент из распылителя или ингалятора сухого порошка.

Системное введение может также быть трансмукозным или трансдермальным. Для трансмукозного или трансдермального введения в препаративных формах используются проникающие жидкости, предназначенные для проникновения через барьер. Такие проникающие жидкости в основном известны из уровня техники и включают, например для трансмукозного введения - детергенты, желчные соли, производные фусидовой кислоты. Трансмукозное введение может быть достигнуто путем использования назальных спреев, сублингвальных и буккальных лекарственных препаратов или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения представляют собой препаративные формы в виде мазей, пластырей, гелей или кремов, в основном известных в уровне техники.

Соединения могут также быть изготовлены в форме суппозиториев (например, суппозитории с обычными основами, такими как масло какао или другие глицериды) или удерживаемых клизм для ректальной доставки.

Композиции для орального введения в основном содержат инертный разбавитель или наполнитель и функциональные наполнители. Они могут быть заключены в капсулы или спрессованы в таблетки. Другие подходящие дозируемые формы - шипучие таблетки, жевательные таблетки, диспергируемые орально таблетки, мягкие желатиновые капсулы, заполненные жидкостью, твердые желатиновые капсулы, порошки в пакетиках и оральные жидкости.

Подходящие функциональные наполнители для приготовления оральных дозируемых форм известны в уровне техники и включают, например, такие связующие, как поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза; разделители, такие как кросповидон или косармеллоза натрия, скользящие, такие как коллоидный диоксид кремния; смазки, такие как стеарат магния, макрогол или стеариновая кислота; подсластители, такие как аспартам, сахароза или натрия сахарин, и вкусо-ароматические добавки, такие как мята или апельсиновый ароматизатор.

В одном варианте реализации активные соединения изготавливают с носителями, которые будут защищать состав от быстрого выведения из организма, такие как таблетки с контролируемым высвобождением или покрытые гранулы, заполняющие капсулы или парентеральные препаративные формы с контролируемым высвобождением, включающие имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут использоваться поддающиеся биологическому разложению или биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры, полилактамная кислота или полигликоль-полилактам-сополимеры.

В другом варианте реализации изобретение предоставляет комбинации ФДЭ-4 и ФДЭ-5 ингибиторов и их использование для приготовления фармацевтических композиций для лечения урологических расстройств, в соответствии с чем эти композиции включают i) фармацевтические композиции, содержащие соединение, имеющее ингибирующую активность и на ФДЭ-4 и на ФДЭ-5, или ii) фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, один ингибитор ФДЭ-4 и, по крайней мере, один ингибитор ФДЭ-5 в виде фиксированной комбинации в одной единице применения, или iii) набор, содержащий, по крайней мере, два набора фармацевтических композиций, каждый набор включает, по крайней мере, одно фармацевтическое средство, содержащее ингибитор ФДЭ-5 в единицах по крайней мере одной дозы, и по крайней мере одно фармацевтическое средство, содержащее ингибитор ФДЭ-4 в единицах по крайней мере одной дозы, посредством чего каждая единица применения указанных фармацевтических композиций вводится в комбинации, последовательно, в виде однократной дозы или многократным доз.

Настоящее изобретение предоставляет далее:

Способ отбора ФДЭ-5 ингибиторов, пригодных в качестве лекарственных веществ для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), включающий стадии: i) контактирование испытуемого соединения (которое может иметь или может не иметь ингибирующую ФДЭ-4 активность) с ФДЭ-5 полипептидом, ii) определение активности полипептида ФДЭ-5 при определенной концентрации испытуемого соединения или в отсутствие указанного испытуемого соединения, iii) определение активности указанного полипептида ФДЭ-5 при различной концентрации указанного испытуемого соединения, iv) отбор по крайней мере одного соединения с ингибирующим эффектом на полипептид ФДЭ-5.

Способ отбора ФДЭ-4 ингибиторов, пригодных в качестве лекарственных веществ для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), включающий стадии: i) контактирование испытуемого соединения с полипептидом ФДЭ-4, ii) определение активности полипептида ФДЭ-4 при определенной концентрации испытуемого соединения или в отсутствие указанного испытуемого соединения, iii) определение активности указанного полипептида ФДЭ-4 при различной концентрации указанного испытуемого соединения, iv) отбор по крайней мере одного соединения с ингибирующим эффектом на полипептид ФДЭ-4.

Способ отбора комбинаций ФДЭ-5 ингибиторов и ФДЭ-4 ингибиторов, пригодных в качестве лекарственных веществ для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), включающий стадии: i) контактирование первого испытуемого соединения с полипептидом ФДЭ-5, ii) определение активности полипептида ФДЭ-5 при определенной концентрации первого испытуемого соединения или в отсутствие указанного испытуемого соединения, iii) определение активности полипептида ФДЭ-5 при различной концентрации указанного первого испытуемого соединения, iv) отбор по крайней мере одного первого соединения с ингибирующим эффектом на полипептид ФДЭ-5, v) контактирование второго испытуемого соединения с полипептидом ФДЭ-4, vi) определение активности полипептида ФДЭ-4 при определенной концентрации второго испытуемого соединения или в отсутствие указанного второго испытуемого соединения, vii) определение активности полипептида ФДЭ-4 при различной концентрации указанного второго испытуемого соединения, vii) отбор по крайней мере одного второго соединения с ингибирующим эффектом на полипептид ФДЭ-4, vii) объединение по крайней мере одного соединения с ФДЭ-5-ингибирующей активностью с по крайней мере одним соединением, имеющим ФДЭ-4-ингибирующую активность.

Способы отбора, которые включают в себя контактирование испытуемого соединения в клетке или на поверхности клетки в то время, когда клетка находится in vitro.

Способы отбора, которые включают в себя контактирование испытуемого соединения с ФДЭ-4 или полипептидом ФДЭ-5 в свободной клеточной системе.

Способы отбора могут касаться испытуемого соединения, которое связано с обнаруживаемыми метками.

В частности, настоящее изобретение предоставляет:

Фармацевтическую композицию для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), мочеполовые расстройства, включающие синдром неврогенного мочевого пузыря (НМП), недержание мочи (НМ), такое как смешанное, острое, стрессовое или недержание от переполнения, боль в тазу, доброкачественные и злокачественные заболевания органов, составляющих мочеполовую систему мужчин и женщин, заболевания почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность, иммунологически обусловленные заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, волчаночный нефрит, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, гломерулонефрит, нефрит, токсическая нефропатия, обструктивные уропатии у млекопитающих, включающую ингибитор ФДЭ-5, выбранный из группы ингибиторов ФДЭ-5, включающей тадалафил ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилен-диоксифенил)пиразино(1′,2′:1,6)пиридо(3,4-b)индол-1,4-дион), варденафил (2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), силденафил (3-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил-фенил]-7-метил-1-9-пропил-2,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-3,8,10-триен-5-он), уденафил 5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пирролидинил-этил-амидосульфонил)фенил]-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пирими-дин-7-он, дасантафил 7-(3-бромо-4-метоксибензил)-1-этил-8-[[(1,2)-2-гидроксициклопентил]амино]-3-(2-гидроксиэтил)-3,7-дигидро-1-пурин-2,6-дион, аванафил 4-{[(3-хлоро-4-метоксифенил)метил]амино}-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, SLx 2101 Surface Logix, LAS 34179 триазоло[1,2-]ксантин-6-метил-4-пропил-2-[2-ропокси-5-(4-метилпиперазино)-сульфонил]фенил или их соли, гидраты или гидраты солей.

Применение ингибитора ФДЭ-5 для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), мочеполовые расстройства, включающие синдром неврогенного мочевого пузыря (НМП), недержание мочи (НМ), такое как смешанное, острое, стрессовое или недержание от переполнения, боль в тазу, доброкачественные и злокачественные заболевания органов, составляющих мочеполовую систему мужчин и женщин, заболевания почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность, иммунологически обусловленные заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, волчаночный нефрит, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, гломерулонефрит, нефрит, токсическая нефропатия, обструктивные уропатии у млекопитающих.

Применение ингибитора ФДЭ-4 для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП) у млекопитающих.

Применение комбинации по крайней мере одного ингибитора ФДЭ-4 и по крайней мере одного ингибитора ФДЭ-5, выбранного из группы ингибиторов ФДЭ-5 для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), мочеполовые расстройства, включающие синдром неврогенного мочевого пузыря (НМП), недержание мочи (НМ), такое как смешанное, острое, стрессовое или недержание от переполнения, боль в тазу, доброкачественные и злокачественные заболевания органов, составляющих мочеполовую систему мужчин и женщин, заболевания почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность, иммунологически обусловленные заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, волчаночный нефрит, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, гломерулонефрит, нефрит, токсическая нефропатия, обструктивные уропатии у млекопитающих.

Применение ингибитора ФДЭ-5, выбранного из группы ингибиторов ФДЭ-5, включающей тадалафил ((6R,12аR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилен-диоксифенил)пиразино(1′,2′:1,6)пиридо(3,4-b)индол-1,4-дион), варденафил (2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), силденафил (3-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил-фенил]-7-метил-1-9-пропил-2,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-3,8,10-триен-5-он), уденафил 5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пирролидинил-этил-амидосульфонил)фенил]-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пирими-дин-7-он, дасантафил 7-(3-бромо-4-метоксибензил)-1-этил-8-[[(1,2)-2-гидроксициклопентил]амино]-3-(2-гидроксиэтил)-3,7-дигидро-1-пурин-2,6-дион, аванафил 4-{[(3-хлоро-4-метоксифенил)метил]амино}-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, SLx 2101 Surface Logix, LAS 34179 триазоло[1,2-]ксантин-6-метил-4-пропил-2-[2-ропокси-5-(4-метилпиперазино)-сульфонил]фенил или их соли, гидраты или гидраты солей, для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), мочеполовые расстройства, включающие синдром неврогенного мочевого пузыря (НМП), недержание мочи (НМ), такое как смешанное, острое, стрессовое или недержание от переполнения, боль в тазу, доброкачественные и злокачественные заболевания органов, составляющих мочеполовую систему мужчин и женщин, заболевания почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность, иммунологически обусловленные заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, волчаночный нефрит, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, гломерулонефрит, нефрит, токсическая нефропатия, обструктивные уропатии у млекопитающих.

Применение ингибитора ФДЭ-4, выбранного из группы ингибиторов ФЭД-4, включающей рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-4-(дифтор-метокси)бензамид), силомиласт (4-циано-4-(3-циклопентокси-4-метокси-фенил)-циклогексан-1-карбоксильная кислота) и пикламилает (3-пиклопентокси-N-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-4-метокси-бензамид), для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП) у млекопитающих.

Применение комбинации по крайней мере одного ингибитора ФДЭ-4, выбранного из группы ингибиторов ФДЭ-4, включающей рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-4-(дифтор-метокси)бензамид), силомиласт (4-циано-4-(3-циклопентокси-4-метокси-фенил)-циклогексан-1-карбоксильная кислота) и пикламиласт (3-циклопентокси-N-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-4-метокси-бензамид), и, по крайней мере, одного ингибитора ФДЭ-5, выбранного из группы ингибиторов ФДЭ-5, включающей варденафил (2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), силденафил (3-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил-фенил]-7-метил-1-9-пропил-2,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-3,8,10-триен-5-он) и тадалафил ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилен-диоксифенил)пиразино-(1',2':1,6)пиридо(3,4-b)индол-1,4-дион), для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), мочеполовые расстройства, включающие синдром неврогенного мочевого пузыря (НМП), недержание мочи (НМ), такое как смешанное, острое, стрессовое или недержание от переполнения, боль в тазу, доброкачественные и злокачественные заболевания органов, составляющих мочеполовую систему мужчин и женщин, заболевания почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность, иммунологически обусловленные заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, волчаночный нефрит, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, гломерулонефрит, нефрит, токсическая нефропатия, обструктивные уропатии и эректильная дисфункция у млекопитающего.

Способ приготовления фармацевтической композиции, пригодной для лечения заболевания, входящего в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП), мочеполовые расстройства, включающие синдром неврогенного мочевого пузыря (НМП), недержание мочи (НМ), такое как смешанное, острое, стрессовое или недержание от переполнения, боль в тазу, доброкачественные и злокачественные заболевания органов, составляющих мочеполовую систему мужчин и женщин, заболевания почек, такие как острая и хроническая почечная недостаточность, иммунологически обусловленные заболевания почек, такие как отторжение почечного трансплантата, волчаночный нефрит, заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, гломерулонефрит, нефрит, токсическая нефропатия, обструктивные уропатии и эректильная дисфункция у млекопитающего, включающий стадии: i) идентификация ингибитора ФДЭ-5 в соответствии с описанным выше способом отбора, ii) идентификация ингибитора ФДЭ-4 в соответствии с описанным выше способом отбора - определение, улучшают ли указанные выше ингибиторы симптомы заболеваний, входящих в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), синдром инфравезикальной обструкции (СИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП) у млекопитающих; iii) объединение, по крайней мере, одного из указанных ингибиторов с подходящим фармацевтическим носителем.

Способ приготовления фармацевтической композиции, в которой ингибитор ФДЭ-5 является ингибитором PDE-5, выбранным из группы ингибиторов ФДЭ-5, включающей варденафил (2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), силденафил (3-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил)сульфонил-фенил]-7-метил-1-9-пропил-2,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-3,8,10-триен-5-он), тадалафил ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилен-диоксифенил)пиразино(1′,2′:1,6)-пиридо(3,4-b)индол-1,4-дион), уденафил 5-[2-пропилокси-5-(1-метил-2-пирролидинил-этил-амидосульфонил)фенил]-метил-3-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пирими-дин-7-он, дасантафил 7-(3-бромо-4-метоксибензил)-1-этил-8-[[(1,2)-2-гидроксициклопентил]амино]-3-(2-гидроксиэтил)-3,7-дигидро-1-пурин-2,6-дион, аванафил 4-{[(3-хлоро-4-метоксифенил)метил]амино}-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид, SLx 2101 Surface Logix, LAS 34179 триазоло[1,2-]ксантин-6-метил-4-пропил-2-[2-ропокси-5-(4-метилпиперазино)-сульфонил]фенил.

Способ приготовления фармацевтической композиции, в которой ингибитор ФДЭ-4 является ингибитором ФДЭ-4, выбранным из группы ингибиторов ФДЭ-4, включающей рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-4-(дифтор-метокси)бензамид), силомиласт (4-циано-4-(3-циклопентокси-4-метокси-фенил)-циклогексан-1-карбоксильная кислота) и пикламиласт (3-циклопентокси-N-(3,5-дихлоропиридин-4-ил)-4-метокси-бензамид).

Применение упомянутой выше фармацевтической композиции для регулирования активности ФДЭ у млекопитающих, имеющих заболевание, входящее в группу заболеваний, включающую доброкачественную гиперплазию предстательно

Ингибиторы фдэ и их комбинации для лечения урологических расстройств

Патент 2435588