2435764 - Агент, активирующий рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом

Агент, активирующий рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый из W¹ и W² независимо является СH; Х представляет собой NR⁵ или CR⁶R⁷, где R⁵ является водородом, С_1-8алкилом, и каждый из R⁶ и R⁷ независимо является водородом; Y представляет собой -(CR⁸R⁹)_n-, где каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или С_1-8алкил, а n является числом от 1 до 4; или Х и Y вместе образуют -CR¹⁰=CR¹¹-, где каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород; Z является карбоксилом; G представляет собой О, S или CR¹²R¹³, где каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой водород; А представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из тиазола, оксазола и тиофена, в котором гетероциклическое кольцо необязательно замещено С_1-8алкилом; В представляет собой С_1-8алкиленовую или С_2-8алкениленовую цепь; каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород, С_1-8алкил, галоген, C_1-8алкил, замещенный галогеном, или гидроксил; каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или С_1-8алкил; и m является целым числом, равным 0. Соединения формулы (I) действуют как активаторы рецептора, активируемого пролифератором пероксисом. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 39 табл.

Реферат

Область техники

Изобретение относится к активаторам рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR).

Предпосылки изобретения

По виду активатора были идентифицированы три подтипа рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), а именно, PPARα, PPARγ и PPARδ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, p7335-7359, 1994).

В литературе опубликованы различные соединения, функциями которых являются активация транскрипции подтипов PPAR, понижение уровня сахара в крови или улучшение метаболизма липидов. Например, было опубликовано, что соединения GW-590735 (GSK), KRP-101 (Kyorin) и NS-220 (Roche-Nippon Shinyaku) являются селективными α-агонистами, способными улучшать метаболизм липидов (J Pharmacol Exp Ther 309(3): 970, Jun 2001).

Другие агенты функционируют как двойные агонисты PPARγ и PPARα. Например, известны, как обладающие этим действием изображенные ниже производные TZD (тиазолидиндиона), такие как KRP-297 (Kyorin), и другие, такие как Мураглитазар (BMS) и Тезаглитазар (AstraZeneca). Эти соединения были разработаны как соединения-агонисты PPAR для лечения диабета в основном для воздействия на PPARα. Поэтому, сообщалось, что эти соединения не обладают сильным действием в отношении PPARγ .

KRP-297 (Kyorin)

Мураглитазар (BMS)

Тезаглитазар (AstraZeneca)

В качестве селективного агониста PPARδ известно соединение GW-501516 (GSK) с приведенной ниже формулой, которое относится к феноксиуксусным кислотам. В патенте WO 01/603 и статье в Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 было опубликовано, что соединение было разработано, как агент, улучшающий метаболизм липидов.

Патент WO 01/603 далее раскрывает следующие соединения, относящиеся к фенилглицинам и фенилпропионовым кислотам.

Авторы настоящего изобретения подали заявку WO 02/76957, которая раскрывает приведенное ниже соединение, относящееся к фенилуксусным кислотам, способное активировать транскрипцию PPARδ.

Авторы настоящего изобретения дополнительно подали заявку WO 03/16291, в которой описано соединение, относящееся к замещенным феноксиуксусным кислотам, которое также является превосходным активатором транскрипции PPARδ.

Недавно, в патенте WO 04/63184 в качестве модулятора PPAR было раскрыто соединение, относящееся к фенилпропионовым кислотам, в формуле которого присутствует тиофен.

В статье Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 описано, что активирующее действие соединений фенилпропионовой кислоты на PPARδ примерно в 30 раз слабее, чем действие соединений феноксиуксусной кислоты.

В патенте WO 01/603 и статье Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521 не описан медицинский эффект фенилглицинов.

Соединения, представленные формулами (I), (II) и (III) по настоящему изобретению, отличаются от вышеприведенных соединений, таких как GW-501516. Вышеупомянутые документы не описывают эти соединения.

Описание изобретения

Предметом настоящего изобретения являются соединения, представленные формулами (I), (II) и (III), которые действуют как активаторы PPAR.

В ходе исследований, проведенных авторами настоящего изобретения, неожиданно было обнаружено, что соединения фенилпропионовой кислоты являются превосходными активаторами PPAR δ, что отличается от описания в статье Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 1517-1521. На основе этого открытия было выполнено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему следующую формулу (I), или к его соли:

где каждый из W¹ и W², независимо, представляет собой СН или азот;

Х представляет собой NR⁵ или CR⁶R⁷, где R⁵ является водородом, С_1-8 алкилом, С_1-8-алкилом, замещенным галогеном, С_1-8-алкилом, замещенным С_1-8алкокси, циклоалкилом с числом звеньев в кольце от трех до семи, С_1-8-алкилом, замещенным циклоалкилом из трехчленного или семичленного кольца, С_1-8-алкилом, замещенным фенилом, С_2-8 ацилом или С_2-8 алкенилом, а каждый из R⁶ и R⁷, независимо, представляет собой водород или С_1-8 алкил;

Y представляет собой -(СR⁸R⁹)_n-, где каждый из R⁸ и R⁹, независимо, представляет собой водород или С_1-8 алкил, а n является числом от 1 до 4; или

Х и Y вместе образуют -CR¹⁰=CR¹¹- или этилен, где каждый из R¹⁰ и R¹¹, независимо, представляет собой водород или С_1-8 алкил;

Z является карбоксилом или тетразолилом;

G представляет собой О, S или CR¹²R¹³, где каждый из R¹² и R¹³, независимо, представляет собой водород или С_1-8 алкил;

А представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из тиазола, оксазола, имидазола, пиразола, тиофена, фурана и пиррола, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, С_1-8 алкокси, галогена, С_1-8 алкила, замещенного галогеном, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, гидроксила, нитро-группы, С_2-8 ацила, С_6-10 арила и пятичленной или шестичленной гетероциклической группы;

В представляет собой С_1-8 алкиленовую, С_2-8 алкениленовую или С_2-8 алкиниленовую цепь, где цепь может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-8 алкила, циклоалкила с числом звеньев в кольце от трех до семи, С_1-8 алкокси и галогена;

каждый из R¹ и R², независимо, представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, С_1-8 алкокси, галоген, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, гидроксил, нитро-группу, С_2-8 ацил, С_6-10 арил или пятичленную или шестичленную гетероциклическую группу;

каждый из R³ и R⁴, независимо, представляет собой водород или С_1-8 алкил; и

m является целым числом от 0 до 3.

Изобретение также относится к соединению, имеющему следующую формулу (II), или к его соли:

где G^а представляет собой О, S или CН₂;

А^а представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из тиазола, оксазола и тиофена, в которых может находиться заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-8 алкила, С_1-8 алкокси, галогена, С_1-8 алкила, замещенного галогеном, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, гидроксила, нитро-группы и С_2-8 ацила;

В^а представляет собой С_1-8 алкиленовую или С_2-8 алкениленовую цепь; а

каждый из R^1а и R^2а, независимо, представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, галоген, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, гидроксил, нитро-группу или С_2-8 ацил.

Изобретение также относится к соединению, имеющему следующую формулу (III), или к его соли:

где G^b представляет собой О, S или CН₂;

А^b представляет собой пятичленное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из тиазола, оксазола и тиофена, в которых может находиться заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-8 алкила, С_1-8 алкокси, галогена, С_1-8 алкила, замещенного галогеном, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, гидроксила, нитро-группы и С_2-8 ацила;

В^b представляет собой С_1-8 алкиленовую или С_2-8 алкениленовую цепь;

каждый из R^1b и R^2b независимо представляет собой водород, С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, галоген, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, гидроксил, нитро-группу или С_2-8 ацил; а

R^3b представляет собой водород или С_1-8 алкил.

Настоящее изобретение относится к активатору PPAR δ, который содержит в качестве действующего компонента соединение, имеющее формулу (I), (II) или (III), или его соль.

Изобретение также относится к способу активации PPAR δ, который отличается тем, что эффективная доза соединения, имеющего формулу (I), (II) или (III), или его соли, вводится в качестве действующего компонента.

Изобретение далее относится к способу лечения и/или профилактики заболевания, опосредуемого PPAR δ, такого как дислипидемия, метаболический синдром, ожирение, включая ожирение внутренних органов, атеросклероз или болезни, которые ассоциированы с ним, или диабет, отличающемуся тем, что эффективная доза соединения, имеющего формулу (I), (II) или (III), или его соли, вводится в качестве действующего компонента.

Кроме того, изобретение относится к применению соединения, имеющего формулу (I), (II) или (III), или его соли для лечения и/или профилактики заболевания, опосредуемого PPAR δ, такого как дислипидемия, метаболический синдром, ожирение, включая ожирение внутренних органов, атеросклероз или болезни, которые ассоциированы с ним, или диабет.

Наилучшие варианты осуществления изобретения

Далее изобретение описано более подробно.

В формуле (I), R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, и заместителем С_1-8 алкиленовой, С_2-8 алкениленовой цепи, С_2-8 алкиниленовой цепи, представленной В, может быть С_1-8 алкил. Примеры С_1-8 алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил и гексил.

R¹, R², R⁵ и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, может быть С_2-8 алкенил. Примеры С_2-8 алкенила включают винил и аллил.

R¹, R² и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, может быть С_2-8 алкинил. Примеры С_2-8 алкинила включают пропаргил.

R¹, R², заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, и заместителем С_1-8 алкиленовой, С_2-8 алкениленовой или С_2-8 алкиниленовой цепи, представленной В, может быть С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкокси включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, т-бутокси-, пентилокси- и гексилокси-группу.

R¹, R², заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, и заместителем С_1-8 алкиленовой, С_2-8 алкениленовой или С_2-8 алкиниленовой цепи, представленной В, может быть галоген. Примеры галогена включают фтор, хлор и бром.

R¹, R², R⁵ и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, может быть С_1-8 алкил, замещенный галогеном. Примеры замещенного галогеном С_1-8 алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т-бутил, в которых от одного до трех атомов водорода замещены галогенами, такими как фтор, хлор и бром. Предпочтительными являются трифторметил, хлорметил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил и 2-фторэтил.

R¹, R² и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, может быть С_1-8 алкокси, замещенный галогеном. Примеры замещенного галогеном С_1-8 алкокси включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси и т-бутокси-группу, в которой от одного до трех атомов водорода замещены атомами галогена, такими как атомы фтора, хлора или брома. Предпочтительными являются трифторметокси-, хлорметокси-, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси и 2-фторэтокси-группы.

R¹, R², R⁵ и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, может быть С_2-8 ацил. Примеры С_2-8 ацила включают ацетил и пропионил.

R¹, R² и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, может быть С_6-10 арил. Примеры С_6-10 арила включают фенил.

R¹, R² и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, может быть пятичленная или шестичленная гетероциклическая группа. Примеры пятичленной или шестичленной гетероциклической группы включают пиридил.

R⁵ может быть С_1-8 алкилом, замещенным С_1-8 алкокси. Примеры С_1-8 алкила, замещенного С_1-8 алкокси, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил и гексил, замещенные метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси, изобутокси, т-бутокси-, пентилокси- или гексилокси-группой.

R⁵ может быть циклоалкилом с числом звеньев в кольце от 3 до 7. Примеры циклоалкила с числом звеньев в кольце от 3 до 7 включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

R⁵ может быть С_1-8 алкилом, замещенным циклоалкилом с числом звеньев в кольце от 3 до 7. Примеры С_1-8 алкила, замещенного циклоалкилом с числом звеньев в кольце от 3 до 7, включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил и гексил, которые замещены циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом.

R⁵ может быть С_1-8 алкилом, замещенным фенилом. Примеры С_1-8 алкила, замещенного фенилом, включают бензил и фенэтил.

Заместителем С_1-8 алкиленовой, С_2-8 алкениленовой или С_2-8 алкиниленовой цепи, представленной В, может быть циклоалкил с числом звеньев в кольце от 3 до 7. Примеры циклоалкила с числом звеньев в кольце от 3 до 7 включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В формуле (II), R^1а, R^2а и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А^а, может быть С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, галоген, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, и С_2-8 ацил. Их примеры такие же, как примеры R¹, R² и заместителя пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, в формуле (I).

В формуле (III), R^1b, R^2b и заместителем пятичленного гетероциклического кольца, представленного А^b, может быть С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, галоген, С_1-8 алкил, замещенный галогеном, С_1-8 алкокси, замещенный галогеном, и С_2-8 ацил. Их примеры такие же, как примеры R¹, R² и заместителя пятичленного гетероциклического кольца, представленного А, в формуле (I).

В формуле (III), R3^b может быть С_1-8 алкил. Примеры его такие же, как примеры R⁵ в формуле (I).

Каждый из R¹, R² в формуле (I), R^1а, R^2а в формуле (II), R^1b, R^2b в формуле (III) может представлять собой от одной до трех групп, присоединенных к кольцам, таким как бензольное кольцо. Две или три группы могут различаться между собой.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению приведены ниже.

(1) Соединение, имеющее формулу (I), или его соль, где каждый из W¹ и W² является СН.

(2) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по п. (1) или его соль, где Х является СR⁶R⁷.

(3) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по п. (1) или его соль, где Х является СН₂.

(4) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по п. (1) или его соль, где Х является NR⁵.

(5) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по п. (1) или его соль, где Х является NН.

(6) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по п. (1) или его соль, где Х является NR⁵, а R⁵ является С_1-8 алкилом.

(7) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по одному из пп. (1)-(6) или его соль, где Y является СН₂.

(8) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по одному из пп. (1)-(7) или его соль, где Z является карбоксилом.

(9) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по одному из пп. (1)-(8) или его соль, где G является О.

(10) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение, по одному из пп. (1)-(9) или его соль, где А является тиазолом, в котором может находиться заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-8 алкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, С_1-8 алкокси, галогена, С_1-8 алкила, замещенного галогеном, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, гидроксила, нитро-группы, С_2-8 ацила, С_6-10 арила и пятичленной или шестичленной гетероциклической группы.

(11) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по одному из пп. (1)-(10) или его соль, где В является цепью этилена.

(12) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по одному из пп. (1)-(11) или его соль, где каждый из R¹ и R², независимо, является водородом, С_1-8 алкилом, С_2-8 алкенилом, С_1-8 алкокси, галогеном, С_1-8 алкилом, замещенным галогеном, или С_1-8 алкокси, замещенным галогеном.

(13) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по одному из пп. (1)-(11) или его соль, где каждый из R¹ и R², независимо, является водородом, С_1-8 алкилом, галогеном или С_1-8 алкилом, замещенным галогеном.

(14) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по одному из пп. (1)-(13) или его соль, где каждый из R³ и R⁴ является водородом.

(15) Соединение, имеющее формулу (I), его соль, соединение по одному из пп. (1)-(14) или его соль, где m равно 0.

(16) Соединение, имеющее формулу (II) или его соль, где G^а является О.

(17) Соединение, имеющее формулу (II), его соль, соединение по п. (16) или его соль, где А^а является тиазолом, в котором может находиться заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-8 алкила, С_1-8 алкокси, галогена, С_1-8 алкила, замещенного галогеном, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, гидроксила, нитро-группы и С_2-8 ацила.

(18) Соединение, имеющее формулу (II), его соль, соединение по п. (16) или (17) или его соль, где В^а является цепью этилена.

(19) Соединение, имеющее формулу (II), его соль, соединение по одному из пп. (16)-(18) или его соль, где каждый из R^1а и R^2а, независимо, является водородом, С_1-8 алкилом, С_1-8 алкокси, галогеном, С_1-8 алкилом, замещенным галогеном, или С_1-8 алкокси, замещенным галогеном.

(20) Соединение, имеющее формулу (III), или его соль, где G^b является О.

(21) Соединение, имеющее формулу (III), его соль, соединение по п. (20) или его соль, где А^b является тиазолом, в котором может находиться заместитель, выбранный из группы, состоящей из С_1-8 алкила, С_1-8 алкокси, галогена, С_1-8 алкила, замещенного галогеном, С_1-8 алкокси, замещенного галогеном, гидроксила, нитро-группы и С_2-8 ацила.

(22) Соединение, имеющее формулу (III), его соль, соединение, по п. (20) или (21) или его соль, где В^b является цепью этилена.

(23) Соединение, имеющее формулу (III), его соль, соединение по одному из пп. (20)-(22) или его соль, где каждый из R^1b и R^2b, независимо, является водородом, С_1-8 алкилом, С_1-8 алкокси, галогеном, С_1-8 алкилом, замещенным галогеном, или С_1-8 алкокси, замещенным галогеном.

Соединение, имеющее формулу (I), (II) или (III), может находиться в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры соли включают соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевую соль и литиевую соль.

Соединение по настоящему изобретению также может находиться в виде оптического изомера, такого как энантиомер, или рацемического соединения, или в виде геометрического изомера, такого как цис- или транс-изомер. Эти изомеры включены в объем настоящего изобретения.

Процессы получения соединения формулы (I) по изобретению описаны ниже.

Схема синтеза 1 (где G является О, В является этиленом, а Z является карбоксилом)

В формулах приведенной выше схемы синтеза, R является низшим алкилом, а каждый из W¹, W², X, Y, A, R¹, R², R³, R⁴ и m описаны выше.

Соединение формулы (с) можно получить в результате реакции альдегида формулы (а) с производным ацетофенона формулы (b) в присутствии основания, такого как метилат натрия или этилат натрия в инертном растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), метанол или этанол.

Реакцию каталитического гидрирования полученного соединения формулы (с) проводят в присутствии палладиевого катализатора на активированном угле в инертном растворителе, таком как ТГФ или метанол, получая сложный эфир формулы (d). Гидролиз сложного эфира формулы (d) осуществляют в присутствии гидроксида лития или аналогичного соединения, получая соединение формулы (е) по настоящему изобретению.

Если Х-Y-СО₂Н является пропионовой кислотой, то в качестве соединения формулы (b) можно использовать акриловый эфир. В этом случае, чтобы получить формулу (d), акриловый эфир восстанавливают до пропионового эфира на стадии восстановления формулы (с).

Схема синтеза 2 (где G является СН₂, а Z является карбоксилом)

В формулах приведенной выше схемы синтеза, R является низшим алкилом, а каждый из W¹, W², X, Y, A, В, R¹, R², R³, R⁴ и m описаны выше.

Эфир формулы (g) можно получить в результате реакции кетона формулы (f) с метилтрифенилфосфинийбромидом, амидом натрия в инертном растворителе, таком как ТГФ. Гидролиз эфира формулы (g) проводят в присутствии гидроксида лития, получая соединение формулы (h) по настоящему изобретению.

Схема синтеза 3 (где Х является NR⁵, а Z является карбоксилом)

В формулах приведенной выше схемы синтеза, R является низшим алкилом, Hal = галоген, а каждый из W¹, W², Y, A, В, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и m описаны выше.

Сложный эфир формулы (k) можно получить реакцией амина формулы (i) с алифатическим сложным эфиром формулы (j). Гидролиз сложного эфира формулы (k) проводят, чтобы получить соединение формулы (l) по настоящему изобретению.

Исходный амин формулы (i), в котором R⁵ является алкилом, можно получить по следующей схеме.

В этих формулах R⁵ является алкилом, Q является защитной группой, например, о-нитробензолсульфонилом и т.п., а каждый из W¹, W², A, В, R¹, R², R³, R⁴ и m описаны выше.

Исходный амин (i), в котором R⁵ является водородом, можно получить по следующей схеме.

В формулах этой схемы реакции каждый из W¹, W², A, R¹, R², R³, R⁴ и m описаны выше.

Соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (I), (II) или (III), можно получить по приведенным выше схемам синтеза, по приведенным далее примерам и по приведенным выше патентам или опубликованным документам.

Примеры соединений по настоящему изобретению показаны в нижеследующих таблицах 1-37.

(1)

В этой формуле Х, Y, R^a, R^b, R^c и n указаны в таблицах 1-3.

ТАБЛИЦА 1
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
CH₂	CH₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
CH₂	CH₂	4-CН₃	Гексил	2-CH₃	1
CH₂	С(CH₃)₂	4-CF₃	Пропил	2-CH₃	1
CH₂	CН(СH₃)	4-CF₃	Втор-бутил	3-CH₃	1
CH₂	CН(С₂H₅)	4-CF₃	трет-бутил	3-CH₃	2
CH₂	CН(пропил)	4-CF₃	гексил	2,6-CH₃	3
CH₂	(CH₂)₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	3
CH₂	(CH₂)₂	4-CF₃	циклопропил	3,5-CH₃	3
СН(CH₃)	CH₂	4-CF₃	циклопропилметил	2-аллил	1
CH₂	CH₂	4-CF₃	4-CF₃-фенил	2-пропил	2
CH₂	CH₂	2,4-Cl	СН₃ОСН₂СН₂	2-CH₃О	2
CH₂	CH₂	2-ОН, 4-CF₃	изопропил	2-Cl	1

ТАБЛИЦА 2
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
CH₂	CH₂	4-CH₃	гептил	2,6-CH₃	1
NH	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1
N(CH₃)	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1
N(CH₃)	СH₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
N(C₂H₅)	CН₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
N(аллил)	CН₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
N(ацетил)	CH₂	2-ОН, 4-Cl	изопропил	3-CH₃	3
NН	CH₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
N(CH₃)	(CH₂)₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
CH₂	CH₂	4-CN	изопропил	2-OH	2
CH₂	CH₂	4-т-бутил	изопропил	2-ацетил	1
CH₂	CH₂	4-изопропил	изопропил	2-CF₃	1

ТАБЛИЦА 3
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
CH₂	(CH₂)₃	4-CF₃O	Бутил-ОСН₂	2-CH₃	2
CH₂	CH₂	4-CF₃	Бутил-ОСН₂	2-CH₃	3
CH₂	CH₂	4-CF₃O	CH₃O(CH₂)₅	2-CH₃О	3
NH	СH₂	4-CF₃O	CH₃O(CH₂)₅	2-CH₃O	1
N(CH₃)	СH₂	4-трет-бутил	циклогексил	2-F	2
N(CH₃)	СH₂	4-CF₃	гексил	2-F	1
N(C₂H₅)	CН₂	4-CF₃	(СH₃)₂CH(CH₂)₅	2,5-СН₃	1
N(аллил)	CН₂	4-CF₃	4-CF₃-бензил	2,5-СН₃	1
N(Ас)	CH₂	2,4-CН₃	изопропил	2-CH₃	1
N(CH₃)	(CH₂)₂	4-ацетил	изопропил	2-CH₃	2

В этой формуле Х, Y, R^a, R^b, R^d, R^e и G указаны в таблице 4.

ТАБЛИЦА 4
Х	Y	R^a	R^b	R^d/R^e	G
CH₂	CH₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	СН₂
CH(СН₃)	CH₂	4-CF₃	циклопропилметил	Н/Н	S
CH₂	CH₂	4-CF₃	4-CF₃-фенил	Н/Н	С(СН₃)₂
CH₂	СH₂	4-CH₃	гептил	Н/Н	СН₂
NH	CН₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	S
N(CH₃)	(CН₂)₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	СН₂
СН₂	CH₂	4-CN	изопропил	Н/Н	C(СН₃)₂
СН₂	(CH₂)₃	4-CF₃O	бутил-ОCН₂	СН₃/Н	СН₂
CH₂	CH₂	4-CF₃O	СН₃О(СН₂)₅	СН₃/Н	О
N(CH₃)	CH₂	4-трет-бутил	циклогексил	пропил/Н	О
N(C₂H₅)	CH₂	4-CF₃	(СН₃)₂СН(СН₂)₅	СН₃/Н	O
N(аллил)	CH₂	4-CF₃	4-CF₃-бензил	Н/Н	S
N(ацетил)	CH₂	2,4-CH₃	изопропил	СН₃/СН₃	СН₂

В этой формуле Х, Y, R^a, R^b, R^с и n указаны в таблицах 5 и 6.

ТАБЛИЦА 5
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
CH₂	CH₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	2
CH₂	CH₂	4-CН₃	гексил	2-CH₃	2
CH₂	C(CH₃)₂	4-CF₃	пропил	2-CH₃	1
CH₂	CH(СH₃)	4-CF₃	Втор-бутил	3-CH₃	1
CH₂	CH(C₂Н₅)	4-CF₃	Трет-бутил	3-CH₃	2
CH₂	CН(пропил)	4-CF₃	гексил	2,6-CH₃	3
CH₂	(CH₂)₃	4-CF₃	изопропил	4-CH₃	1
CH₂	(CH₂)₃	4-CF₃	циклопропил	3,6-CH₃	1
CH₂	CH₂	2-OH, 4-CF₃	изопропил	2-Cl	1
NH	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1

ТАБЛИЦА 6
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
N(CH₃)	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1
N(CH₃)	CH₂	4-CF₃	изопропил	CH₃	1
N(C₂H₅)	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1
N(аллил)	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1
N(ацетил)	CH₂	2-OH, 4-Cl	изопропил	3-CH₃	3
CH₂	CH₂	4-изопропил	изопропил	2-CF₃	1
CH₂	CH₂	4-CF₃	Бутил-ОСН₂	2-CH₃	3
NH	CH₂	4-CF₃О	СН₃О(СН₂)₅	2-CH₃O	1
N(CH₃)	CH₂	4-CF₃	гексил	2-F	1
N(CH₃)	(CH₂)₂	4-ацетил	изопропил	2-CH₃	2

В этой формуле Х, Y, R^a, R^b, R^d, R^e и G указаны в таблице 7.

ТАБЛИЦА 7
Х	Y	R^a	R^b	R^d/R^e	G
CH₂	CH₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	СН₂
CH(СН₃)	CH₂	4-CF₃	циклопропилметил	Н/Н	S
CH₂	CH₂	4-CF₃	4-CF₃-фенил	Н/Н	С(СН₃)₂
CH₂	СH₂	4-CH₃	гептил	Н/Н	СН₂
NH	CН₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	S
N(CH₃)	(CН₂)₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	СН₂
СН₂	CH₂	4-CN	изопропил	Н/Н	C(СН₃)₂
СН₂	(CH₂)₃	4-CF₃O	бутил-ОCН₂	СН₃/СН₃	СН₂
N(аллил)	CH₂	4-CF₃	4-СF₃-бензил	Н/Н	S
N(ацетил)	CH₂	2,4-CH₃	изопропил	СН₃/СН₃	СН₂

В этой формуле Х, Y, R^a, R^b, R^с и n указаны в таблицах 8 и 9.

ТАБЛИЦА 8
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
CH₂	CH₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
CH₂	CH₂	4-CН₃	гексил	2-CH₃	1
CH₂	C(CH₃)₂	4-CF₃	пропил	2-CH₃	1
CH₂	CH(СH₃)	4-CF₃	Втор-бутил	3-CH₃	1
CH₂	CH(C₂Н₅)	4-CF₃	Трет-бутил	3-CH₃	2
CH₂	CН(пропил)	4-CF₃	гексил	2,6-CH₃	3
CH₂	(CH₂)₂	4-CF₃	изопропил	3-CH₃	3
CH₂	(CH₂)₂	4-CF₃	циклопропил	3,5-CH₃	3
CH₂	CH₂	2-OH, 4-CF₃	изопропил	2-Cl	1
NH	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1

ТАБЛИЦА 9
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
N(CH₃)	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1
N(CH₃)	CH₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
N(C₂H₅)	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1
N(аллил)	CH₂	4-CF₃	изопропил	H	1
N(ацетил)	CH₂	2-OH, 4-Cl	изопропил	H	3
CH₂	CH₂	4-изопропил	изопропил	2-CF₃	1
CH₂	CH₂	4-CF₃	Бутил-ОСН₂	2-CH₃	3
NH	CH₂	4-CF₃О	СН₃О(СН₂)₅	2-CH₃O	1
N(CH₃)	CH₂	4-CF₃	гексил	2-F	1
N(CH₃)	(CH₂)₂	4-ацетил	изопропил	2-CH₃	2

В этой формуле Х, Y, R^a, R^d, R^e и G указаны в таблице 10.

ТАБЛИЦА 10
Х	Y	R^a	R^b	R^d/R^e	G
CH₂	CH₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	СН₂
CH(СН₃)	CH₂	4-CF₃	циклопропилметил	Н/Н	S
CH₂	CH₂	4-CF₃	4-CF₃-фенил	Н/Н	С(СН₃)₂
CH₂	CH₂	2,4-Cl	CH₃OCH₂CH₂	CH₃/H	O
CH₂	СH₂	4-CH₃	гептил	Н/Н	СН₂
NH	CН₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	S
N(CH₃)	(CН₂)₂	4-CF₃	изопропил	Н/Н	СН₂
СН₂	CH₂	4-CN	изопропил	Н/Н	C(СН₃)₂
CH₂	CH₂	4-трет-бутил	изопропил	С₂Н₅/Н	О
СН₂	(CH₂)₃	4-CF₃O	бутил-ОCН₂	СН₃/СН₃	СН₂
CH₂	CH₂	4-CF₃O	СН₃О(СН₂)₅	СН₃/СН₃	О
N(CH₃)	CH₂	4-трет-бутил	циклогексил	СН₃/СН₃	О
N(C₂H₅)	CH₂	4-CF₃	(СН₃)₂СН(СН₂)₅	СН₃/СН₃	O
N(аллил)	CH₂	4-CF₃	4-CF₃-бензил	Н/Н	S
N(ацетил)	CH₂	2,4-CH₃	изопропил	СН₃/СН₃	СН₂

В этой формуле Х, Y, R^a, R^b, R^c и n указаны в таблицах 11-13.

ТАБЛИЦА 11
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
CH₂	CH₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
CH₂	CH₂	4-CН₃	гексил	2-CH₃	1
CH₂	CH₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	2
CH₂	C(CH₃)₂	4-CF₃	пропил	2-CH₃	1
CH₂	CH(СH₃)	4-CF₃	Втор-бутил	3-CH₃	1
CH₂	CH(C₂Н₅)	4-CF₃	Трет-бутил	3-CH₃	2
CH₂	CН(пропил)	4-CF₃	гексил	2,6-CH₃	3
CH₂	(CH₂)₂	4-CF₃	изопропил	2-CH₃	1
CH₂	(CH₂)₂	4-CF₃	циклопропил	3,4-CH₃	3
СН(СН₃)	CH₂	4-CF₃	циклопропилметил	2-аллил	1
CH₂	CH₂	4-CF₃	4-CF₃-фенил	2-пропил	2
CH₂	CH₂	2,4-Cl	СН₃ОСН₂СН₂	2-СН₃О	2

ТАБЛИЦА 12
Х	Y	R^a	R^b	R^c	n
CH₂	CH₂	2-OH, 4-CF₃	изопропил

Агент, активирующий рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом

Патент 2435764