Производные 2-тиоксантина, действующие в качестве ингибиторов мро

Производные 2-тиоксантина, действующие в качестве ингибиторов мро

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым производным тиоксантина, композициям, содержащим их, и их применению в терапии.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Миелопероксидаза (МРО) представляет собой гемсодержащий фермент, обнаруживаемый преимущественно в полиморфно-ядерных лейкоцитах (PMN). МРО является одним из членов многообразного белкового семейства пероксидаз млекопитающих, которое также включает эозинофильную пероксидазу, тиреоидную пероксидазу, слюнную пероксидазу, лактопероксидазу, простагландин-Н-синтазу и другие. Зрелый фермент представляет собой димер, состоящий из идентичных половинок. Каждая половина молекулы содержит присоединенный ковалентной связью тем, который проявляет необычные спектральные свойства, ответственные за характерный зеленый цвет МРО. В результате расщепления дисульфидного мостика, связывающего две половинки МРО, получается полуфермент, проявляющий спектральные и каталитические свойства, не отличающиеся от свойств целого фермента. Фермент использует пероксид водорода для окисления хлорида до хлорноватистой кислоты. Другие галогениды и псевдогалогениды (типа тиоцианата) также являются физиологическими субстратами для МРО.

PMN особенно важны для борьбы с инфекциями. Эти клетки содержат МРО, обладающую документально подтвержденным бактерицидным действием. PMN действуют неспецифично посредством фагоцитоза с целью поглощения микроорганизмов, заключают их в вакуоли, называемые фагосомами, которые сливаются с гранулами, содержащими миелопероксидазу, с образованием фаголизосом. В фаголизосомах ферментативная активность миелопероксидазы приводит к образованию хлорноватистой кислоты, мощного бактерицидного соединения. Сама по себе хлорноватистая кислота является окислителем и наиболее "жадно" взаимодействует с тиолами и простыми тиоэфирами, а также превращает амины в хлорамины и хлорирует ароматические аминокислоты. Макрофаги представляют собой большие фагоцитарные клетки, которые подобно PMN способны к фагоцитозу микроорганизмов. Макрофаги могут генерировать пероксид водорода и в результате активации также продуцировать миелопероксидазу. МРО и пероксид водорода также могут высвобождаться наружу из клеток, где в результате взаимодействия с хлоридом может индуцироваться повреждение соседней ткани.

Связь миелопероксидазной активности с заболеванием подразумевалась для неврологических заболеваний с нейровоспалительным ответом, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и удар, а также для других воспалительных заболеваний или состояний типа астмы, хронической обструктивной болезни легких, кистозного фиброза, атеросклероза, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, воспалительного заболевания кишечника, гломерулярного повреждения почек и ревматоидного артрита. Предполагали, что рак легкого также ассоциирован с высокими уровнями МРО.

Рассеянный склероз (MS)

МРО-позитивные клетки в большой степени присутствуют в кровотоке и в ткани, подвергающейся воспалению. Более конкретно, МРО-содержащие макрофагы и микроглия были документально подтверждены в ЦНС (центральной нервной системе) во время заболевания: рассеянного склероза (Nagra RM. et al., Journal of Neuroimmunology 1997, 78(1-2):97-107), болезни Паркинсона (Choi D-K. et al., J. Neurosci. 2005, 25(28); 6594-600) и болезни Альцгеймера (Green PS. et al., Journal of Neurochemistry 2004, 90(3):724-33). Предполагается, что некоторые аспекты хроническим образом продолжающегося воспаления приводят к огромной деструкции, при которой важную роль играют агенты реакций с участием МРО.

Фермент высвобождается как во внеклеточную область, так и в фаголизосомы в нейтрофилах (Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC, Blood 1998, 92(9):3007-17). Необходимым условием для проявления активности МРО является наличие пероксида водорода, генерируемого под действием NАDРН(никотинамидадениндинуклеотидфосфат, восстановленная форма)-оксидазы и последующей супероксид-дисмутации. Окисленный фермент способен использовать большой избыток разных субстратов, из которых наиболее признанным является хлорид. В результате этой реакции образуется сильный нерадикальный окислитель - хлорноватистая кислота (HOCl). HOCl очень эффективно окисляет серосодержащие аминокислоты типа цистеина и метионина (Peskin AV, Winterbourn CC, Free Radical Biology and Medicine 2001, 30(5):572-9). Кроме того, с аминогруппами она образует хлорамины как в белках, так и в других биомолекулах (Peskin AV. et al., Free Radical Biology and Medicine 2004, 37(10): 1622-30). Она хлорирует фенолы (типа тирозина) (Hazen SL. et al., Mass Free Radical Biology and Medicine 1997, 23(6): 909-16) и ненасыщенные связи в липидах (Albert CJ. et al., J.Biol. Chem. 2001, 276(26): 23733-41), окисляет железные центры (Rosen H, Klebanoff SJ, Journal of Biological Chemistry 1982, 257(22): 13731-354) и перекрестно сшивает белки (Fu X, Mueller DM, Heinecke JW, Biochemistry 2002, 41(4): 1293-301).

Протеолитические каскады участвуют как в инфильтрации клеток через ВВВ (гематоэнцефалический барьер), так и в деструкции ВВВ, миелина и нервных клеток (Cuzner ML, Opdenakker G, Journal of Neuroimmunology 1999, 94(1-2):1-14; Yong VW. et al., Nature Reviews Neuroscience), что достигается вследствие действия вышестоящих в каскаде протеаз, а также вследствие окисления дисульфидного мостика (Fu X. et al., J.Biol. Chem. 2001, 276(44): 41279-87; Gu Z. et al., Science 2002, 297(5584): 1186-90). Это окисление может представлять собой либо нитрозилирование, либо HOCl-опосредованное окисление. Обе реакции могут являться результатом активности МРО. В некоторых сообщениях высказывается предположение о роли ММР (матриксных металлопротеаз) в целом и ММР-9, в частности, в воздействии на инфильтрацию клеток, а также на тканевое повреждение (разрушение ВВВ и демиелинизацию) как при MS, так и при ЕАЕ (экспериментальный аллергический энцефаломиелит) (в качестве обзора см. Yong VW. et al, выше). Важное значение этих конкретных типов механизмов при MS вытекает из исследований, в которых были выявлены повышенная активность и присутствие протеаз в ткани головного мозга и CSF (цереброспинальная жидкость) при MS. Кроме того, подтверждающие данные были получены в результате проведения исследований ЕАЕ на мышах, дефицитных по некоторым из протеаз, вовлеченных в участие в MS-патологии, или путем использования фармакологических подходов. Полагают, что демиелинизация зависит от цитотоксических Т-клеток и токсичных продуктов, образующихся под действием активированных фагоцитов (Lassmann H.J., Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2003, 74(6):695-7). Таким образом, на аксональные потери оказывают влияние протеазы и реакционноспособные кислородные и азотные промежуточные соединения. В тех случаях, когда МРО присутствует, она, очевидно, будет обладать способностью как активировать протеазы (как непосредственно, так и вследствие дезингибирования путем влияния на ингибиторы протеазы), так и генерировать реакционноспособные разновидности.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой болезненное состояние, характеризуемое ограничением воздушного потока, которое не является полностью обратимым. Обычно ограничение воздушного потока является как нарастающим, так и ассоциированным по отношению к аномальной воспалительной реакции легких на вредные частицы или газы. ХОБЛ является основной проблемой здоровья населения. Она является четвертой ведущей причиной хронической заболеваемости и смертности в Соединенных Штатах, и представляется, что в 2020 году она будет пятой в списке по тяжести заболеванием во всем мире. В Соединенном Королевстве распространенность ХОБЛ составляет 1,7% у мужчин и 1,4% у женщин. ХОБЛ охватывает диапазон тяжести от средней до очень тяжелой, при этом стоимость лечения быстро возрастает с увеличением тяжести.

Уровни МРО в мокроте и BAL (бронхоальвеолярный лаваж) у пациентов с ХОБЛ значительно выше по сравнению с обычными, некурящими контрольными пациентами (Keatings V.M., Barnes P.J, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 155:449-453; Pesci A. et al., Eur. Respir. J. 1998, 12:380-386). Уровни МРО повышаются еще больше при обострениях заболевания (Fiorini G. et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 2000, 54:274-278; Crooks S.W. et al., European Respiratory Journal, 15(2): 274-80, 2000). Вероятно, что роль МРО более важна при обострениях ХОБЛ (Sharon S.D. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, 163: 349-355).

В дополнение к деструктивной способности МРО имеется сильная клиническая связь с сосудистым заболеванием (Baldus S. et al., Circulation 2003, 108: 1440-5). Дисфункциональные МРО-полиморфизмы ассоциированы со сниженным риском смертности от заболевания коронарных артерий (Nikpoor В. et al., Am. Heart. J. 2001, 142: 336), а пациенты с высокими уровнями МРО в сыворотке имеют более высокий риск острого коронарного синдрома. Воздействия МРО на сосудистое заболевание могут распространяться до ХОБЛ, поскольку имеется строгое доказательство того, что легочная сосудистая сеть представляет собой одно из самых ранних вовлекаемых мест в легком курильщиков. Описаны убедительные изменения во внутренней оболочке легочных артерий, которые демонстрируют дозозависимость от курения (Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G., Am. Rev. Resp.Dis. 1980, 122: 273-8). Физиологическую функцию МРО связывают с присущей реципиенту защитной реакцией. Однако эта роль не является критической, поскольку в большинстве случаев у МРО-дефицитных пациентов наблюдаются симптомы в относительно легкой форме (Parry M.F. et al., Ann. Int. Med. 1981, 95: 293-301; Yang, K.D., Hill, H.R. Pediatr. Infect. Dis. J. 2001, 20: 889-900). Кратко: имеется существенное доказательство того, что повышенные уровни МРО при ХОБЛ могут вносить вклад в заболевание посредством нескольких механизмов. Следовательно, ожидается, что избирательный ингибитор МРО будет смягчать как острые, так и хронические воспалительные аспекты ХОБЛ и может ослабить развитие эмфиземы.

Атеросклероз

Ингибитор МРО будет уменьшать атеросклеротическое бремя и/или уязвимость имеющихся атеросклеротических поражений и тем самым снижать риск острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или удара, и ослаблять ишемию/реперфузионное поражение во время острого коронарного синдрома и ишемических цереброваскулярных событий. Имеются разнообразные данные в поддержку роли МРО при атеросклерозе. МРО экспрессируется в плечевых зонах и некротическом ядре атеросклеротических поражений у человека, и из образцов, полученных после аутопсии поражений у человека, был выделен активный фермент (Daugherty A. et al. (1994) J. Clin. Invest. 94(1): 437-44). В разрушенных и разорванных поражениях человека, по сравнению с жировыми прожилками, было продемонстрировано наличие повышенного количества МРО-экспрессирующих макрофагов, что предполагает особенную роль МРО в острых коронарных синдромах (Sugiyama S. et al. (2001) Am. J. Pathol. 158(3): 879-91). У пациентов с подтвержденным заболеванием коронарных артерий уровни МРО в плазме и лейкоцитах выше, чем у здоровых контрольных пациентов (Zhang R. et al. (2001) Jama 286(17): 2136-42). Более того, в двух больших предстоящих исследованиях уровни МРО в плазме предсказывали риск будущих коронарных событий или реваскуляризации (Baldus S. et al. (2003) Circulation 108(12): 1440-5; Brennan M. et al. (2003) N. Engl. J. Med. 349(17): 1595-604). Среди людей общая распространенность индивидуумов с дефицитом МРО составляет 1 на 2000-4000 индивидуумов. Эти индивидуумы производят впечатление в основном здоровых людей, но имеется сообщение о нескольких случаях тяжелой инфекции Candida. Интересно, что МРО-дефицитные люди меньше подвергаются сердечно-сосудистому заболеванию, чем контрольные пациенты с нормальными уровнями МРО (Kutter D. et al. (2000) Acta Haematol. 104(1)). Полиморфизм в МРО-промоторе оказывает влияние на экспрессию, что приводит к высокому и низкому уровню экспрессии МРО у индивидуумов. В трех разных исследованиях сильно экспрессирующий генотип был ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания (Nikpoor В. et al. (2001) Am. Heart. J. 142(2): 336-9; Makela R., P.J.Karhunen et al. (2003) Lab. Invest. 83(7): 919-25; Asselbergs F.W., et al. (2004) Am. J. Med. 116(6): 429-30). Данные, накопленные за последние десять лет, указывают на то, что проатерогенные действия МРО включают окисление липопротеинов, индукцию эндотелиальной дисфункции посредством потребления оксида азота и дестабилизацию атеросклеротических поражений путем активации протеаз (Nicholls S.J. and S.L.Hazen (2005) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25(6): 1102-11). Совсем недавно некоторые исследования сфокусировались на нитро- и хлортирозиновых модификациях липопротеинов LDL (липопротеины низкой плотности) и HDL (липопротеины высокой плотности). Поскольку под действием хлорноватистой кислоты, продуцируемой МРО, in vivo могут быть генерированы только хлортирозиновые модификации, эти модификации рассматриваются в качестве специфических маркеров активности МРО (Hazen S.L. and J.W.Heinecke (1997) J.Clin. Invest. 99(9): 2075-81). Частицы LDL, подвергнутые действию МРО in vitro, образуют агрегаты, что приводит к облегченному захвату с помощью фагоцитарных рецепторов макрофагов и формированию пенистых клеток (Hazell L.J. and R. Stocker (1993) Biochem. J. 290 (Pt.1): 165-72). Хлортирозиновая модификация ароА1, основного аполипопротеина холестерина HDL, приводит к ослабленному действию в качестве акцептора холестерина (Bergt С.S. et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA; Zheng L. et al. (2004) J. Clin. Invest. 114(4): 529-41).

Систематические исследования этих механизмов показали, что МРО связывается и перемещается с ароА1 в плазме. Более того, МРО конкретно нацелена на такие тирозиновые остатки ароА1, которые физически взаимодействуют с макрофагальным АТФ-связывающим кассетным транспортером типа А1 АВСА1 во время оттока холестерина из макрофага (Bergt С. et al. (2004) J.Biol. Chem. 279(9): 7856-66; Shao В. et al. (2005) J.Biol. Chem. 280(7): 5983-93; Zheng et al. (2005) J.Biol. Chem. 280(1): 38-47). Таким образом, МРО, по-видимому, играет двойную приводящую к ухудшению роль при атеросклеротических поражениях, то есть увеличивающую аккумуляцию липидов посредством агрегации частиц LDL и уменьшающую обратный транспорт холестерина посредством воздействия на белок ароА1 HDL.

Настоящее изобретение раскрывает новые тиоксантины, которые демонстрируют полезные свойства в качестве ингибиторов фермента МРО. Кроме того, новые соединения по настоящему изобретению демонстрируют либо одно, либо более чем одно из следующего: (1) улучшенную селективность по отношению к ТРО (триптофан-пероксидаза); (2) неожиданно высокую ингибирующую активность по отношению к МРО; (3) улучшенную проницаемость в головном мозге; (4) улучшенную растворимость и/или (5) улучшенный период полувыведения; при сравнении с известными тиоксантинами. Такие тиоксантины раскрыты, например, в WO 03/089430 и WO 05/037835.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)

где R¹ выбран из C₁-С₆алкила, и указанный C₁-С₆алкил замещен С₁-С₆алкокси;

и по меньшей мере один указанный С₁-С₆алкил или указанный С₁-С₆алкокси является разветвленным;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват его соли.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения С₁-С₆алкил в R¹ представляет собой С_2-4алкил.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения указанный алкил выбран из изобутила, этила и пропила.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения указанный алкил замещен С_1-3алкокси.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения указанный алкил замещен С₁-алкокси.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения указанный алкил замещен С₂-алкокси.

Согласно одному воплощению настоящего изобретения указанный алкил замещен пропокси или изопропокси.

Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:

3-(2-этокси-2-метилпропил)-2-тиоксантина;

3-(2-пропокси-2-метилпропил)-2-тиоксантина;

3-(2-метокси-2-метилпропил)-2-тиоксантина;

3-(2-изопропоксиэтил)-2-тиоксантина;

3-(2-этоксипропил)-2-тиоксантина;

3-(2S-этоксипропил)-2-тиоксантина;

3-(2R-этоксипропил)-2-тиоксантина;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или сольвату его соли.

Соединения формулы (I) могут существовать в таутомерных формах. Все такие таутомеры и смеси таутомеров включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в энантиомерных формах. Следует понимать, что все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем данного изобретения.

Если не указано иное, термин "C₁-С₆алкил", который упоминается в данном описании, означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил. Термин "C₂-C₄алкил" следует интерпретировать аналогично. Следует понимать, что в тех случаях, когда алкил означает С₁- или С₂-алкил, такие алкилы не могут быть разветвленными.

Если не указано иное, термин "C₁-С₆алкокси", который упоминается в данном описании, означает группу алкокси с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси, 1-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и пентокси. Термин "C₁-С₃алкокси" следует интерпретировать аналогично. Следует понимать, что в тех случаях, когда алкокси означает С₁- или C₂-алкокси, такие группы алкокси не могут быть разветвленными. Настоящее изобретение также относится к применению новых соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МРО.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики нейровоспалительных расстройств, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств и заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности и респираторных расстройств, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Согласно другому следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза. Лечение может включать замедление прогрессирования заболевания.

Согласно другому следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Паркинсона. Лечение может включать замедление прогрессирования заболевания.

Согласно другому следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения образования новых атеросклеротических поражений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления прогрессирования имеющихся поражений и бляшек.

Согласно другому следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики атеросклероза путем изменения состава бляшек с целью снижения риска разрыва бляшек и атеротромботических событий.

Согласно другому следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, таких как хроническая обструктивная болезнь легких. Лечение может включать замедление прогрессирования заболевания.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения или снижения риска возникновения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МРО, включающий введение субъекту, страдающему от указанного заболевания или состояния или подверженному указанному заболеванию или состоянию, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли.

Кроме того, также предложен способ лечения или снижения риска возникновения нейровоспалительных расстройств, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств или заболевания периферических артерий, или сердечной недостаточности, или респираторных расстройств, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного указанному заболеванию или состоянию, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли.

Кроме того, также предложен способ лечения или снижения риска возникновения рассеянного склероза у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного указанному заболеванию или состоянию, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли.

Кроме того, также предложен способ лечения или снижения риска возникновения болезни Паркинсона у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного указанному заболеванию или состоянию, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложен способ лечения или снижения риска возникновения атеросклероза путем предупреждения и/или уменьшения образования новых атеросклеротических поражений или бляшек и/или путем предупреждения или замедления прогрессирования имеющихся поражений и бляшек у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного указанному заболеванию или состоянию, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли.

Также предложен способ лечения или снижения риска возникновения атеросклероза путем изменения состава бляшек с целью снижения риска разрыва бляшек и атеротромботических событий у субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или подверженного указанному заболеванию или состоянию, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МРО.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике нейровоспалительных расстройств.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике рассеянного склероза, кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств, и заболевания периферических артерий, и сердечной недостаточности, и респираторных расстройств, таких как хроническая обструктивная болезнь легких. В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике атеросклероза путем предупреждения и уменьшения образования новых атеросклеротических поражений и/или бляшек и/или путем предупреждения или замедления прогрессирования имеющихся поражений и бляшек.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата его соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике атеросклероза путем изменения состава бляшек с целью снижения риска разрыва бляшек и атеротромботических событий.

Кроме того, настоящее изобретение относится к терапиям для лечения:

нейродегенеративных расстройств(а), включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера (AD), деменцию, нарушение познавательной способности при шизофрении (CDS), умеренное когнитивное расстройство (MCI), связанное с возрастом нарушение памяти (AAMI), возрастное когнитивное нарушение (ARCD), когнитивное нарушение без деменции (CIND), рассеянный склероз, болезнь Паркинсона (PD), постэнцефалитический паркинсонизм, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS), заболевания мотонейронов (MND), множественную системную атрофию (MSA), кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром Гийена-Барре (GBS) и хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (CIDP). Деменция включает, но не ограничивается этим, синдром Дауна, сосудистую деменцию, деменцию с тельцами Леви, ВИЧ-деменцию, лобно-височную деменцию паркинсонова типа (FTDP), болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика, травматическое поражение головного мозга (TBI), деменцию боксеров, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и прионные заболевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к терапиям для лечения:

нейровоспалительных расстройств(а), включая, но не ограничиваясь этим, рассеянный склероз (MS), болезнь Паркинсона, множественную системную атрофию (MSA), кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром Гийена-Барре (GBS), хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (CIDP). Рассеянный склероз (MS) включает рецидивирующий ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) и первичный прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS).

Кроме того, настоящее изобретение относится к терапиям для лечения:

когнитивных расстройств(а), включая, но не ограничиваясь этим,

а) деменцию, включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера (AD), синдром Дауна, сосудистую деменцию, болезнь Паркинсона (PD), постэнцефалитический паркинсонизм, деменцию с тельцами Леви, ВИЧ-деменцию, болезнь Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ALS), заболевания мотонейронов (MND), лобно-височную деменцию паркинсонова типа (FTDP), прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика, кортикобазальную дегенерацию, травматическое поражение головного мозга (TBI), деменцию боксеров, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и прионные заболевания;

б) нарушение познавательной способности при шизофрении (CDS);

в) умеренное когнитивное расстройство (MCI);

г) связанное с возрастом нарушение памяти (AAMI);

д) возрастное когнитивное нарушение (ARCD);

е) когнитивное нарушение без деменции (CIND).

Кроме того, настоящее изобретение относится к терапиям для лечения:

поведенческих расстройств(а) с дефицитом внимания и разрушающих поведенческих расстройств(а), включая, но не ограничиваясь этим, синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) и аффективные расстройства.

Настоящее изобретение также относится к лечению приведенных ниже заболеваний и состояний, которые могут быть подвергнуты лечению соединениями по настоящему изобретению:

дыхательные пути: обструктивных заболеваний дыхательных путей, включая: астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную бронхиальную, приобретенную бронхиальную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарств (включая индуцированную приемом аспирина и NSAID (нестероидного противовоспалительного препарата)) и индуцированную пылью астму как перемежающуюся, так и устойчивую, и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); бронхита, в том числе инфекционного и эозинофильного бронхита; эмфиземы; бронхоэктаза; кистозного фиброза; саркоидоза; экзогенного аллергического альвеолита и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; пневмофиброза, в том числе криптогенного фиброзного альвеолита, идиопатической интерстициальной пневмонии, фиброза, являющегося осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений легочной трансплантации; васкулитоподобных и тромботических расстройств легочной сосудистой сети и легочной гипертензии; противокашлевая активность: в том числе к лечению хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, в том числе медикаментозного ринита и вазомоторного ринита; круглогодичного и сезонного аллергического ринита, в том числе нервного ринита (сенная лихорадка); назального полипоза; острой вирусной инфекции, в том числе насморка, и инфекции вследствие респираторного синцитиального вируса, вируса гриппа, коронавируса (включая вызывающего SARS (атипичная пневмония)) и аденовируса;

кости и суставы: артритов, ассоциированных с остеоартритом/остеоартрозом или включающих остеоартрит/остеоартроз как первичный, так и вторичный по отношению, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; цервикального и поясничного спондилита и боли в нижней области спины и шеи; ревматоидного артрита и болезни Стилла; серонегативных спондилоартропатий, в том числе анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита, реактивного артрита и недифференцируемой спондилоартропатий; септического артрита и других ассоциированных с инфекцией артропатий и заболеваний кости, таких как туберкулез, в том числе болезнь Пота и полиартрит Понсе; острого и хронического индуцируемого отложением кристаллов синовита, в том числе уратной подагры, заболевания вследствие отложения пирофосфата кальция и воспаления сухожилий, синовиальной сумки и синовиальной жидкости, ассоциированного с апатитом кальция; болезни Бехчета; первичного и вторичного синдрома Шегрена; системного склероза и ограниченной склеродермии; системной красной волчанки, заболевания соединительной ткани смешанного типа и недифференцируемого заболевания соединительной ткани; воспалительных миопатий, в том числе дерматомиозита и полимиозита; ревматической полимиалгии; юношеского артрита, в том числе идиопатических воспалительных поражений кожи ревматического происхождения для суставов любой локализации и ассоциированных синдромов, и ревматической лихорадки и ее системных ic-осложнений; воспалений кожи при васкулите (vasculitide), в том числе гигантоклеточного артериита, синдрома Такаясу, синдрома Черга-Штраусса, полиартериита узлов, микроскопического полиартериита и поражений кожи при васкулите, ассоциированных с вирусной инфекцией, гиперчувствительными реакциями, криоглобулинами и парапротеинами; боли низа спины; семейной средиземноморской лихорадки, синдрома Макла-Вэлла (Muckle-Well), семейной ирландской лихорадки, болезни Кикучи; индуцированных приемом лекарств артралгий, поражений кожи при тендините и миопатий.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинированным терапиям, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтические композицию или препарат, содержащие соединение формулы (I), вводят одновременно или последовательно с терапией и/или агентом для лечения любого из кардио- и цереброваскулярных атеросклеротических расстройств и заболевания периферических артерий.

Настоящее изобретение включает соединения формулы (I), а также указанные соединения в форме их солей. Подходящие соли включают соли, образованные с органическими или неорганическими кислотами либо органическими или неорганическими основаниями. Обычно такие соли будут фармацевтически приемлемыми, хотя соли фармацевтически неприемлемых кислот или оснований могут найти применение при получении и очистке рассматриваемых соединений. Таким образом, соли присоединения кислоты включают, среди прочих, соли, образованные из соляной кислоты. Соли присоединения основания включают соли, в которых катионом, среди прочих, является натрий или калий.

Соединения по изобретению и промежуточные соединения к ним могут быть выделены из своих реакционных смесей и, при необходимости, далее очищены путем использования стандартных методик.

Соединения формулы (I) могут существовать в энантиомерных формах. Следовательно, все энантиомеры, диастереомеры, рацематы, таутомеры и их смеси включены в объем изобретения. Различные оптические изомеры можно выделить путем разделения рацемической смеси соединений с использованием традиционных методик, например фракционной кристаллизацией или HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография). Альтернативно, различные оптические изомеры можно непосредственно получить путем использования оптически активных исходных веществ.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными, поскольку они обладают фармакологической активностью в качестве ингибиторов фермента МРО.

Для упомянутых выше терапевтических показаний вводимую дозу несомненно будут варьировать в зависимости от используемого соединения, способа введения и желаемого лечения. Однако, в общем, удовлетворительные результаты получают, когда соединения вводят в твердой форме в дозировке от 1 мг до 2000 мг в сутки.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы сами по себе или в форме подходящих фармацевтических композиций, в которых соединение или производное находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Таким образом, другое воплощение изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей новое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Введение может быть осуществлено посредством энтерального (включая пероральный, сублингвальный или ректальный), интраназального, ингаляционного, внутривенного, местного или других парентеральных путей, но не ограничивается ими. Традиционные методики выбора и приготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит менее чем 80% и более предпочтительно менее чем 50% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, предложен способ получения такой фармацевтической композиции, включающий смешивание ингредиентов.

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены вместе с соединениями, выбранными из одной или более чем одной из следующих групп:

1) противовоспалительные агенты, например

а) NSAID (например, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, диклофенак, индометацин);

б) ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-LO (5-липоксигеназа), например AZD4407, Зилеутон, ликофелон, CJ13610, CJ13454; ингибит