Комбинация ингибиторов гистондеацетилазы и излучения

Комбинация ингибиторов гистондеацетилазы и излучения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, прежде всего к фармацевтическим композициям, предназначенным для применения в сочетании с ионизирующим излучением (ИИ) с целью замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, прежде всего заболевания, связанного с плотной опухолью.

Краткое изложение сущности изобретения

При создании изобретения было установлено, что определенные ингибиторы гистондеацетилазы, т.е. ингибиторы HDAC, обладают эффективностью при их применении в сочетании с ионизирующим излучением для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, прежде всего заболевания, связанного с плотной опухолью.

Подробное описание чертежей

На чертежах показано:

на фиг.1 - средняя величина доли выживших клеток и стандартная ошибка для каждого варианта обработки с применением LBH589 и дозы излучения 0-6 Гр, полученные при клоногенном анализе с использованием линий клеток Н460;

на фиг.2 - результаты анализа методом проточной цитометрии с использованием Annexin V-ФИТЦ/РI апоптозного действия, обусловленного ингибированием HDAC с помощью LBH589;

на фиг.3 - средний процент количества пикнотических ядер и стандартная ошибка, установленные с помощью DAPI-окрашивания с целью подтверждения способности LBH589 сенсибилизировать линии клеток рака легкого человека;

на фиг.4 - иммуноблоты расщепленной каспазы-3 и актина, полученные методом Вестерн-блоттинга. Индуцированное LBH589 расщепление каспазы-3 подтверждает его роль в апоптозе клеток, обработанных LBH589 и излучением;

на фиг.5 - кратность увеличения объема опухоли (А) и замедление развития роста опухоли (Б) для каждой группы, обработанной LBH589;

на фиг.6А - репрезентативные фотографии линии клеток Н23, обработанной комбинациями LBH589 и ИИ;

на фиг.6Б - количество очагов γ-Н2АХ, присутствующих через 24 ч после обработки ИИ;

на фиг.7 - репрезентативные фотографии линии клеток Н460, которые зондировали с помощью антител к HDAC4 и вторичных меченных с помощью родамина антител и затем подвергали контрастному окрашиванию с помощью DAPI (дигидрохлорид 4',6-диамидино-2-фенилиндола).

Подробное описание изобретения

Таким образом, в изобретении предложен способ замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, прежде всего заболевания, связанного с плотной опухолью, у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, заключающийся в том, что индивидууму вводят в эффективном количестве ингибитор HDAC формулы (I):

в которой R₁ обозначает H; галоген; или C₁-С₆алкил с прямой цепью, прежде всего метил, этил или н-пропил, где метальные, этильные и н-пропильные заместители являются незамещенными или замещены одним или несколькими заместителями, описанными ниже для алкильных заместителей;

R₂ выбран из группы, включающей Н; С₁-С₁₀алкил, предпочтительно С₁-С₆алкил, например метил, этил или -СН₂СН₂-ОН; С₄-С₉циклоалкил; С4-С₉гетероциклоалкил; С₄-С₉ гетероциклоалкилалкил; циклоалкилалкил, например циклопропилметил; арил; гетероарил; арилалкил, например бензил; гетероарилалкил, например пиридилметил; -(CH₂)_nC(O)R₆; -(CH₂)_nOC(O)R₆; аминоацил; НОN-С(O)-СН=С(R₁)-арилалкил-; и

-(CH₂)_nR₇;

R₃ и R₄ имеют одинаковые или различные значения и обозначают независимо друг от друга Н; C₁-С₆алкил; ацил; или ациламиногруппу, или

R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, обозначают С=O, C=S или C=NR₈; или

R₂ вместе с атомом азота, с которым он связан, и R₃ вместе с атомом углерода, с которым он связан, могут образовывать С₄-С₉гетероциклоалкил; гетероарил; полигетероарил; неароматические полигетероциклы; или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо;

R₅ выбран из группы, включающей Н; C₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; ацил; арил; гетероарил; арилалкил, например бензил; гетероарилалкил, например пиридилметил; ароматические полициклы; неароматические полициклы; смешанные арильные и неарильные полициклы; полигетероарил; неароматические полигетероциклы; и смешанные арильные и неарильные полигетероциклы;

n, n₁, n₂ и n₃ имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из чисел от 0 до -6, где n₁ обозначает число от 1 до 6, каждый атом углерода может быть необязательно и независимо замещен R₃ и/или R₄;

X и Y имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н; галоген; C₁-C₄алкил, такой как CH₃

и CF₃; NO₂; C(O)R₁; OR₉; SR₉; CN; и NR₁₀R₁₁;

R₆ выбран из группы, включающей Н; C₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; циклоалкилалкил, например циклопропилметил;

арил; гетероарил; арилалкил, например бензил и 2-фенилэтенил;

гетероарилалкил, например пиридилметил; OR₁₂; и NR₁₃R₁₄;

R₇ выбран из группы, включающей OR₁₅; SR₁₅; S(O)R₁₆; SO₂R₁₇; NR₁₃R₁₄; и NR₁₂SO₂R₆;

R₈ выбран из группы, включающей Н; OR₁₅; NR₁₃R₁₄; С₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арилалкил, например, бензил; и гетероарилалкил, например пиридилметил;

R₉ выбран из группы, включающей С₁-С₄алкил, например СН₃ и CF₃; С(О)-алкил, например С(O)СН₃; и С(O)СF₃;

R₁₀ и R₁₁ имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н; С_1-С₆алкил; и -С(O)-алкил;

R₁₂ выбран из группы, включающей Н; C₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; С₄-С₉ гетероциклоалкилалкил; арил; смешанный арильный и неарильный полицикл; гетероарил; арилалкил, например бензил; и гетероарилалкил, например пиридилметил;

R₁₃ и R₁₄ имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н; C₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арилалкил, например бензил; гетероарилалкил, например пиридилметил; аминоацил, или

R₁₃ и R₁₄, вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают

С₄-С₉гетероциклоалкил; гетероарил; полигетероарил; неароматический полигетероцикл; или смешанный арильный и неарильный полигетероцикл;

R₁₅ выбран из группы, включающей Н; С₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арилалкил; гетероарилалкил; и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₆ выбран из группы, включающей С₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; арил; гетероарил; полигетероарил; арилалкил; гетероарилалкил; и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₇ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; арил; ароматические полициклы; гетероарил; арилалкил; гетероарилалкил; полигетероарил и NR₁₃R₁₄;

m обозначает целое число, выбранное из 0-6; и

Z выбран из группы, включающей О; NR₁₃; S; и S(O),

или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с конкретным случаем понятие «незамещенный» означает, что заместители отсутствуют или что заместителями являются только атомы водорода.

Галогеновые заместители выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно они представляют собой фтор или хлор.

К алкильным заместителям относятся C₁-С₆алкил с прямой и разветвленной цепью, если не указано иное. Примерами пригодных C₁-С₆алкильных заместителей с прямой и разветвленной цепью являются метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Если не указано иное, к алкильным заместителям относятся как ненасыщенные алкильные группы, так и алкильные группы, имеющие один или несколько пригодных заместителей, включая ненасыщенные группы, т.е. имеющие одну или несколько двойных или тройных С-С-связей; ацил; циклоалкил; галоген; оксиалкил; алкиламиногруппа; аминоалкил; ациламиногруппа; и OR₁₅, например алкоксигруппа. Предпочтительными заместителями для алкильных групп являются галоген, гидроксигруппа, алкоксигруппа, оксиалкил, алкиламиногруппа и аминоалкил.

К циклоалкильным заместителям относятся С₃-С₉циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п., если не указано иное. Если не указано иное, к циклоалкильным заместителям относятся как незамещенные циклоалкильные группы, так и циклоалкильные группы, имеющие один или несколько пригодных заместителей, включая С₁-С₆алкил, галоген, гидроксигруппу, аминоалкил, оксиалкил, алкиламиногруппу и OR₁₅, такую как алкоксигруппа. Предпочтительными заместителями для циклоалкильных групп являются галоген, гидроксигруппа, алкоксигруппа, оксиалкил, алкиламиногруппа и аминоалкил.

Приведенное выше описание алкильных и циклоалкильных заместителей применимо также к алкильным фрагментам других заместителей, таких как (но не ограничиваясь только ими) заместители, представляющие собой алкоксигруппу, алкиламины, алкилкетоны, арилалкил, гетероарилалкил, алкилсульфонил и сложный алкиловый эфир и т.п.

К гетероциклоалкильным заместителям относятся 3-9-членные алифатические кольца, такие как 4-7-членные алифатические кольца, содержащие 1-3 гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода. Примерами пригодных гетероциклоалкильных заместителей являются пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофуранил, пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, морфилиногруппа, 1,3-диазапан, 1,4-диазапан, 1,4-оксазепан и 1,4-оксатиапан. Если не указано иное, кольца являются незамещенными или они замещены на атомах углерода одним или несколькими пригодными заместителями, включая С₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; арил; гетероарил; арилалкил, например бензил; гетероарилалкил, например пиридилметил; галоген; аминогруппу; алкиламиногруппу и OR₁₅, например алкоксигруппу. Если не указано иное, гетероатомы, представляющие собой атомы азота, являются незамещенными или они замещены Н, С₁-С₄алкилом; арилалкилом, например бензилом; гетероарилалкилом, например пиридилметилом; ацилом; аминоацилом; алкилсульфонилом и арилсульфонилом.

К циклоалкилалкильным заместителям относятся соединения формулы -(СН₂)_n5-циклоалкил, в которой n5 обозначает число от 1 до 6. Пригодными алкилциклоалкильными заместителями являются циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил и т.п. Указанные заместители являются незамещенными или могут быть замещены в алкильном фрагменте или циклоалкильном фрагменте соответствующим заместителем из числа заместителей, перечисленных выше для алкила и циклоалкила.

К арильным заместителям относятся незамещенный фенил и фенил, замещенный одним или несколькими пригодными заместителями, включая C₁-С₆алкил; циклоалкилалкил, например циклопропилметил; O(СО)алкил; оксиалкил; галоген; нитрогруппу; аминогруппу; алкиламиногруппу; аминоалкил; алкилкетоны; нитрил; карбоксиалкил; алкилсульфонил; аминосульфонил; арилсульфонил и группу OR₁₅, такую как алкоксигруппа. Предпочтительными заместителями являются C₁-С₆алкил; циклоалкил, например циклопропилметил; алкоксигруппа; оксиалкил; галоген; нитрогруппа; аминогруппа; алкиламиногруппа; аминоалкил; алкилкетоны; нитрил; карбоксиалкил; алкилсульфонил; арилсульфонил и аминосульфонил. Примерами пригодных арильных групп являются С₁-С₄алкилфенил, С₁-С₄алкоксифенил, трифторметилфенил, метоксифенил, гидроксиэтилфенил, диметиламинофенил, аминопропилфенил, карбэтоксифенил, метансульфонилфенил и толилсульфонилфенил.

К ароматическим полициклам относятся нафтил и нафтил, замещенный одним или несколькими пригодными заместителями, включая C₁-С₆алкил; алкилциклоалкил, например циклопропилметил; оксиалкил; галоген; нитрогруппу; аминогруппу; алкиламиногруппу; аминоалкил; алкилкетоны; нитрил; карбоксиалкил; алкилсульфонил; арилсульфонил; аминосульфонил и группу OR₁₅, такую как алкоксигруппа.

К гетероарильным заместителям относятся соединения, имеющие 5-7-членное ароматическое кольцо, которое содержит один или несколько гетероатомов, например от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S. Типичными гетероарильными заместителями являются фурил, тиенил, пиррол, пиразол, триазол, тиазол, оксазол, пиридин, пиримидин, изоксазолил, пиразин и т.п. Если не указано иное, гетероарильные заместители являются незамещенными или могут быть замещены на атоме углерода одним или несколькими пригодными заместителями, включая алкил, указанные выше алкильные заместители и другие гетероарильные заместители. Атомы азота являются незамещенными или могут быть замещены, например, группой R₁₃; наиболее предпочтительными заместителями атома азота являются Н, C₁-С₄алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

К арилалкильным заместителям относятся группы формул -(СН₂)_n5-арил, -(СН₂)_n5-1-(СН-арил)-(СН₂)_n5-арил или -(СН₂)_n5-1СН(арил)(арил), в которых арил и n5 имеют указанные выше значения. Такими арилалкильными заместителями являются бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, толил-3-пропил, 2-фенилпропил, дифенилметил, 2-дифенилэтил, 5,5-диметил-3-фенилпентил и т.п.

Арилалкильные заместители являются незамещенными или могут быть замещены в алкильном фрагменте или арильном фрагменте или в обоих фрагментах, как указано выше для алкильных и арильных заместителей.

К гетероарилалкильным заместителям относятся группы формулы -(СН₂)_n5-гетероарил, в которой гетероарил и n5 имеют указанные выше значения и мостиковая группа связана с атомом углерода или азота гетероарильного фрагмента, такого как 2-, 3- или 4-пиридилметил, имидазолилметил, хинолилэтил и пирролилбутил. Гетероарильные заместители являются незамещенными или могут быть замещены, как указано выше для гетероарильных и алкильных заместителей.

К аминоацильным заместителям относятся группы формулы -С(O)-(СН₂)_n-C(H)(NR₁₃R₁₄)-(CH₂)_n-R₅, в которой n, R₁₃, R₁₄ и R₅ имеют указанные выше значения. Пригодными аминоацильными заместителями являются встречающиеся в естественных условиях и не встречающиеся в естественных условиях аминокислоты, такие как глицинил, D-триптофанил, L-лизинил, D- или L-гомосеринил, 4-аминомасляный ацил и ± -3-амин-4-гексеноил.

К неароматическим полициклическим заместителям относятся бициклические и трициклические слитые кольцевые системы, в которых каждое кольцо может иметь от 4 до 9 членов и каждое кольцо не содержит ни одной или может содержать одну или несколько двойных и/или тройных связей. Примерами пригодных неароматических полициклов являются декаин, октагидроинден, пергидробензоциклогептен и пергидробензо-[f]-азулен. Указанные заместители являются незамещенными или могут быть замещены, как описано выше для циклоалкильных групп.

К смешанным арильным и неарильным полициклическим заместителям относятся бициклические и трициклические слитые кольцевые системы, в которых каждое кольцо может иметь от 4 до 9 членов и по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примерами пригодных смешанных арильных и неарильных полициклов являются метилендиоксифенил, бисметилендиоксифенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, дибензосуберан, дигидроантрацен и 9H-флуорен. Указанные заместители являются незамещенными или могут быть замещены нитрогрупой или как указано выше для циклоалкильных групп.

К полигетероарильным заместителям относятся бициклические и трициклические слитые кольцевые системы, в которых каждое кольцо независимо может быть 5- или 6-членным и содержит один или несколько гетероатомов, например 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S, так что слитая кольцевая система является ароматической. Примерами пригодных полигетероарильных кольцевых систем являются хинолин, изохинолин, пиридопиразин, пирролопиридин, фуропиридин, индол, бензофуран, бензотиофуран, бензиндол, бензоксазол, пирролохинолин и т.п. Если не указано иное, полигетероарильные заместители являются незамещенными или могут быть замещены на атоме углерода одним или несколькими пригодными заместителями, включая алкил, указанные выше алкильные заместители и заместитель формулы -O-(СН₂СН=СН(СН₃)(СН₂))_1-3Н. Атомы азота являются незамещенными или могут быть замещены, например, группой R₁₃, наиболее предпочтительными заместителями атома азота являются Н, С₁-С₄алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

К неароматическим полигетероциклическим заместителям относятся бициклические и трициклические слитые кольцевые системы, в которых каждое кольцо может иметь от 4 до 9 членов и содержит один или несколько гетероатомов, например 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S, и не содержит ни одной или может содержать одну или несколько двойных и/или тройных С-С-связей. Примерами пригодных неароматических полигетероциклов являются гекситол, цис-пергидроциклогепта[b]пиридинил, декагидробензо [f][1,4]оксазепинил, 2,8-диоксабицикло[3.3.0]октан, гексагидротиено[3,2-b]тиофен, пергидропирроло[3,2-b]пиррол, пергидронафтиридин, пергидро-1H-дициклопента[b,е]пиран. Если не указано иное, неароматические полигетероциклические заместители являются незамещенными или могут быть замещены на атоме углерода одним или несколькими заместителями, включая алкил и указанные выше алкильные заместители. Атомы азота являются незамещенными или могут быть замещены, например, группой R₁₃, наиболее предпочтительными заместителями на атоме азота являются Н, С₁-С₄алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

К смешанным арильным и неарильным полигетероциклическим заместителям относятся бициклические и трициклические слитые кольцевые системы, в которых каждое кольцо может иметь от 4 до 9 членов и содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N или S, и при этом по меньшей мере одно из колец должно быть ароматическим. Примерами пригодных смешанных арильных и неарильных полигетероциклов являются 2,3-дигидроиндол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 5,11-дигидро-10H-дибенз[b,е][1,4]диазепин, 5H-дибензо[b,е][1,4]диазепин, 1,2-дигидропирроло[3,4-b][1,5]бензодиазепин, 1,5-дигидропиридо[2,3-b][1,4]диазепин-4-он, 1,2,3,4,6,11-гексагидробензо[b]пиридо[2,3-е][1,4]диазепин-5-он. Если не указано иное, смешанные арильные и неарильные полигетероциклические заместители являются незамещенными или могут быть замещены на атоме углерода одним или несколькими пригодными заместителями, включая -N-OH, =N-OH, алкил и указанные выше алкильные заместители. Атомы азота являются незамещенными или могут быть замещены, например, группой R₁₃; наиболее предпочтительными заместителями на атоме азота являются Н, С₁-С₄алкил, ацил, аминоацил и сульфонил.

К аминозаместителям относятся первичные, вторичные и третичные амины и их соли, четвертичные амины. Примерами аминозаместителей являются моно- и диалкиламиногруппа, моно- и диариламиногруппа, моно- и диарилалкиламиногруппа, ариларилалкиламиногруппа, алкилариламиногруппа, алкиларилалкиламиногруппа и т.п.

К сульфонильным заместителям относятся алкилсульфонил и арилсульфонил, например метансульфонил, бензолсульфонил, тозил и т.п.

К ацильным заместителям относятся группы формул -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W или -C(O)NR₁₃R₁₄, в которых W обозначает R₁₆, Н или циклоалкилалкил.

К ациламинозаместителям относятся заместители формул -N(R₁₂)C(O)-W, -N(R₁₂)C(O)-O-W и -N(R₁₂)C(O)-NHOH, в которых R₁₂ и W имеют указанные выше значения.

Когда заместителем R₂ является НОN-С(О)-СН=С(R₁)-арилалкил-, то он представляет собой группу формулы

Для каждого из заместителей предпочтительными являются следующие значения:

R₁ обозначает Н, галоген или С₁-С₄алкил с прямой цепью;

R₂ выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, -(CH₂)_nC(O)R₆, аминоацил и -(СН₂)_nR₇;

R₃ и R₄ имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из Н и C₁-С₆алкила, или

R₃ и R₄, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, обозначают С=O, C=S или C=NR₈;

R₅ выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, ароматический полицикл, неароматический полицикл, смешанный арильный и неарильный полицикл, полигетероарил, неароматический полигетероцикл и смешанный арильный и неарильный полигетероцикл;

n, n₁ n₂ и n₃ имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из чисел от 0 до 6, где n₁ обозначает число от 1 до -6, каждый атом углерода является незамещенным или может быть независимо замещен R₃ и/или R₄;

X и Y имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, галоген, С₁-С₄алкил, CF₃, NO₂, C(O)R₁ OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁;

R₆ выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, OR₁₂ и NR₁₃R₁₄;

R₇ выбран из группы, включающей OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆;

R₈ выбран из группы, включающей Н, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил;

R₉ выбран из группы, включающей С₁-С₄алкил и С(O)-алкил;

R₁₀ и R₁₁ имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, С₁-С₄алкил и -С(O)-алкил;

R₁₂ выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил и гетероарилалкил;

R₁₃ и R₁₄ имеют одинаковые или различные значения и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил и аминоацил;

R₁₅ выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₆ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил и (CH₂)_mZR₁₂;

R₁₇ выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил и NR₁₃R₁₄;

m обозначает целое число, выбранное из 0-6; и

Z выбран из группы, включающей О, NR₁₃, S и S(O);

или его фармацевтически приемлемая соль.

К предпочтительным соединениям формулы (I) относятся соединения, в которых R₁, X, Y, R₃ и R₄ каждый обозначает Н, включая те соединения, в которых один из символов n₂ и n₃ обозначает 0 и другой обозначает 1, прежде всего соединения, в которых R₂ обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН.

Одним из пригодных классов гидроксаматных производных являются соединения формулы (Iа):

в которой

n₄ обозначает число от 0 до 3;

R₂ выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, -(CH₂)_nC(O)R₆, аминоацил и -(CH₂)_nR₇; и

обозначает гетероарил; гетероарилалкил, например пиридилметил; ароматические полициклы; неароматические полициклы; смешанные арильные и неарильные полициклы; полигетероарил или смешанный арил; и неарильные полигетероциклы; или их фармацевтически приемлемые соли.

Другим пригодным классом гидроксаматных соединений являются соединения формулы (Iа):

в которой

n₄ обозначает число от 0 до 3;

R₂ выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, -(CH₂)_nC(O)R₆, аминоацил и -(CH₂)_nR₇;

обозначает арил; арилалкил; ароматические полициклы; неароматические полициклы и смешанный арил; и неароматические полициклы, прежде всего арил, такой как пара-фторфенил, пара-хлорфенил, пара-O-С₁-С₄алкилфенил, такой как пара-метоксифенил, и пара-С₁-С₄алкилфенил; и арилалкил, такой как бензил, орто-, мета- или пара-фторбензил, орто-, мета- или пара-хлорбензил, орто-, мета- или пара-моно-, ди- или три- O-С₁-С₄алкилбензил, такой как орто-, мета- или пара-метоксибензил, м,п-диэтоксибензил, о,м,п-триметоксибензил и орто-, мета- или пара-моно-, ди- или три-С₁-С₄алкилфенил, такой как пара-метил, м,м-диэтилфенил; или их фармацевтически приемлемые соли.

Следующим представляющим интерес классом являются соединения формулы (Ib):

в которой

выбран из группы, включающей Н; C₁-С₆алкил; С₄-С₆циклоалкил;

циклоалкилалкил, например циклопропилметил; (CH₂)_2-4OR₂₁, где R₂₁ обозначает Н, метил, этил, пропил и изо-пропил; и

обозначает незамещенный 1H-индол-3-ил, бензофуран-3-ил или хинолин-3-ил, или замещенный 1H-индол-3-ил, такой как 5-фтор-1H-индол-3-ил или 5-метокси-1H-индол-3-ил, бензофуран-3-ил или хинолин-3-ил; или их фармацевтически приемлемые соли.

Следующим представляющим интерес классом гидроксаматных производных являются соединения формулы (Iс):

в которой

кольцо, содержащее Z₁, является ароматическим или неароматическим, причем неароматические кольца являются насыщенными или ненасыщенными,

Z₁ обозначает О, S или N-R₂₀;

R₁₈ обозначает H; галоген; C₁-С₆алкил (метил, этил, трет-бутил); С₃-С₇циклоалкил; арил, например незамещенный фенил или фенил, замещенный 4-ОСН₃ или 4-CF₃; или гетероарил, такой как 2-фуранил, 2-тиофенил или 2-, 3- или 4-пиридил;

R₂₀ обозначает Н; C₁-С₆алкил; С₁-С₆алкил-С₃-С₉циклоалкил, например циклопропилметил; арил; гетероарил; арилалкил, например бензил; гетероарилалкил, например пиридилметил; ацил, например ацетил, пропионил и бензоил; или сульфонил, например метансульфонил, этансульфонил, бензолсульфонил и

толуолсульфонил;

А₁ обозначает 1, 2 или 3 заместителя, которые независимо друг от друга обозначают Н; C₁-С₆алкил; -OR₁₉; галоген; алкиламиногруппу; аминоалкил; или гетероарилалкил, например пиридилметил;

R₁₉ выбран из группы, включающей Н; C₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉ гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арилалкил, например бензил; гетероарилалкил, например пиридилметил и -(СН₂СН=СН(СН₃)(СН₂))_1-3Н;

R₂ выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆алкил, С₄-С₉циклоалкил, С₄-С₉гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, -(CH₂)_nC(O)R₆, аминоацил и -(CH₂)_nR₇;

v обозначает 0, 1 или 2;

р обозначает 0-3; и

q обозначает 1-5 и r обозначает 0, или

q обозначает 0 и r обозначает 1-5;

или их фармацевтические соли. Другие вариабельные заместители имеют указанные выше значения.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (Iс) являются соединения, в которых R₂ обозначает Н, или -(СН₂)_pСН₂ОН, где р обозначает число от 1 до 3, прежде всего соединения, в которых R₁ обозначает Н; такие как соединения, в которых R₁ обозначает Н и X и Y каждый обозначают Н, и где q обозначает число от 1 до 3 и r обозначает 0 или где q обозначает 0 и r обозначает число от 1 до 3, прежде всего соединения, в которых Z₁ обозначает N-R₂₀. В этих соединениях R₂ предпочтительно обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН и сумма q и r предпочтительно равна 1.

Еще одним представляющим интерес классом гидроксаматных производных являются соединения формулы (Id):

в которой

Z₁ обозначает О, S или N-R₂₀;

R₁₈ обозначает Н; галоген; C₁-С₆алкил (метил, этил, трет-бутил); С₃-С₇циклоалкил; арил, например незамещенный фенил или фенил, замещенный 4-ОСН₃ или 4-CF₃; или гетероарил;

R₂₀ обозначает Н; C₁-С₆алкил, С₁-С₆алкил-С₃-С₉циклоалкил, например циклопропилметил; арил; гетероарил; арилалкил, например бензил; гетероарилалкил, например пиридилметил; ацил, например ацетил, пропионил и бензоил; или сульфонил, например метансульфонил, этансульфонил, бензолсульфонил, толуолсульфонил;

А₁ обозначает один, два или три заместителя, которые независимо друг от друга обозначают Н, C₁-С₆алкил, -OR₁₉ или галоген;

R₁₉ выбран из группы, включающей Н; C₁-С₆алкил; С₄-С₉циклоалкил; С₄-С₉гетероциклоалкил; арил; гетероарил; арилалкил, например бензил; и гетероарилалкил, например пиридилметил;

р обозначает число от 0 до 3; и

q обозначает число от 1-5 и r обозначает 0, или

q обозначает 0 и r обозначает число от 1 до 5;

или их фармацевтически приемлемые соли. Другие вариабельные заместители имеют указанные выше значения.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (Id) являются соединения, в которых R₂ обозначает Н или -(СН₂)_pСН₂OН, где р обозначает число от 1 до 3, прежде всего соединения, в которых R₁ обозначает Н; такие как соединения, в которых R₁ обозначает Н и X и Y каждый обозначает Н, и где q обозначает число от 1 до 3 и r обозначает 0 или где q обозначает 0 и r обозначает число от 1 до 3. В этих соединениях R₂ предпочтительно обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН и сумма q и r предпочтительно равна 1.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Iе):

или их фармацевтически приемлемым солям. Вариабельные заместители имеют указанные выше значения.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (Iе) являются соединения, в которых R₁₈ обозначает Н, фтор, хлор, бром, С₁-С₄алкильную группу, замещенную С₁-С₄алкильную группу, С₃-С₇циклоалкильную группу, незамещенный фенил, фенил, замещенный в пара-положении, или гетероарильное, например пиридильное кольцо.

Еще одной группой предпочтительных соединений формулы (Iе) являются соединения, в которых R₂ обозначает Н или -(СН₂)_pСН₂ОН, где р обозначает число от 1 до 3, прежде всего соединения, в которых R₁ обозначает Н; такие как соединения, в которых R1 обозначает Н и X и Y каждый обозначают Н, и где q обозначает число от 1 до 3 и r обозначает 0 или где q обозначает 0 и r обозначает число от 1 до 3. В этих соединениях R₂ предпочтительно обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН и сумма q и r предпочтительно равна 1. В этих соединениях р предпочтительно равно 1 и R₃ и R₄ предпочтительно обозначают Н.

Другую группу предпочтительных соединений формулы (Iе) составляют соединения, в которых R₁₈ обозначает Н, метил, этил, трет-бутил, трифторметил, циклогексил, фенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2-фуранил, 2-тиофенил, или 2-, 3- или 4-пиридил, где 2-фуранильные, 2-тиофенильные и 2-, 3- или 4-пиридильные заместители являются незамещенными или могут быть замещены, как указано выше для гетероарильных колец; R₂ обозначает Н или -(СН₂)_pСН₂ОН, где р обозначает число от 1 до 3; прежде всего соединения, в которых R₁ обозначает Н и X и Y каждый обозначают Н, и где q обозначает число от 1 до 3 и r равно 0 или где q равно 0 и r обозначает число от 1 до 3. В этих соединениях R₂ предпочтительно обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН и сумма q и r предпочтительно равна 1.

Важными представителями каждого из описанных выше подклассов соединений формулы (Iе) являются соединения формулы (Iе), в которой R₂₀ обозначает Н или С₁-С₆алкил, прежде всего Н.

Важными соединениями формулы (Ie) являются N-гидрокси-3-[4-[[(2-гидроксиэтил)[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид, N-гидрокси-3-[4-[[[2-(1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид и N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (If):

или ее фармацевтически приемлемым солям. Вариабельные заместители имеют указанные выше значения.

Предпочтительными соединениями формулы (If) являются соединения, в которых R₂ обозначает Н или -(СН₂)_pСН₂OН, где р обозначает число от 1 до 3, прежде всего соединения, в которых R₁ обозначает Н; такие как соединения, в которых R₁ обозначает Н и X и Y каждый обозначают Н, и где q обозначает число от 1 до 3 и r равно 0 или где q равно 0 и r обозначает число от 1 до 3. В этих соединениях R₂ предпочтительно обозначает Н или -СН₂-СН₂-ОН и сумма q и r предпочтительно равна 1.

Важным соединением формулы (If) является N-гидрокси-3-[4-[[[2-(бензофур-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль.

Описанные выше соединения часто применяют в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемыми солями в зависимости от конкретного случая могут служить фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований и кислотно-аддитивные соли, например соли металлов, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, аммониевые соли, соли присоединения органических аминов и кислотно-аддитивные соли аминокислот и сульфонатные соли. К кислотно-аддитивным солям относятся кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, такие как гдирохлорид, сульфат и фосфат; и кислотно-аддитивные соли органических кислот, такие как алкилсульфонат, арилсульфонат, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и лактат. Примерами солей металлов являются соли щелочных металлов, такие как литиевая соль, натриевая соль и калиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как магниевая соль и кальциевая соль, алюминиевая соль и цинковая соль. Примерами аммониевых солей являются соль аммония и соль тетраметиламмония. Примерами солей присоединения органических аминов являются морфолин и пиперидин. Примерами кислотно-аддитивных солей аминокислот являются соли глицина, фенилаланина и глутамовой кислоты и лизина. К сульфонатным солям относятся мезилат, тозилат и соли бензолсульфоновой кислоты.

Дополнительные соединения, представляющие собой ингибиторы HADC (HDAI), которые подпадают под объем формулы (I), и их синтез описаны в WO 02/22577, опубликованной 21 марта 2002 г., которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Два предпочтительных соединения, описанные в WO 02/22577, представляют собой N-гидрокси-3-[4-[(2-гидроксиэтил){2-(1H-индол-3-ил)этил] амино]метил]фенил]-2E-2-пропенамид формулы (II):