Ингибиторы ионных task-1 и task-3 каналов

Ингибиторы ионных task-1 и task-3 каналов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к применению соединений формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и/или Ij

и/или их физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального или обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств в период адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией; нейродегенеративных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона; раковых заболеваний, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы.

Соединения формул Ia-Ij и/или их физиологически совместимые соли ингибируют так называемые TASK калиевые каналы, в частности, подтипы TASK-1 и/или TASK-3.

Калиевые каналы представляют собой широко распространенные мембранные белки, которые, благодаря их воздействиям на клеточные мембранные потенциалы, играют важную роль во многих физиологических процессах. Внутри различных классов калиевых каналов исходя из молекулярной структуры выявляют отличия между тремя большими группами, которые характеризуют числом трансмембранных доменов (2, 4 или 6). Группа калиевых каналов с четырьмя трансмембранными сегментами отличается от двух других тем, что каждый их типичный представитель имеет два домена-поры, вследствие чего эти каналы обозначают также как К_2P каналы [Coetzee W.J. et al.; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285]. Согласно функциональной терминологии, К_2P каналы характеризуют проходящими через них, так называемыми “токами утечки“ или “фоновыми токами“, которые имеют большое значение для мембранного потенциала покоя и, следовательно, возбудимости нервных или мышечных клеток.

Среди К_2p каналов особенный интерес представляет семейство TASK каналов, которые не были открыты до конца 1990-х годов, из которых были описаны пять представителей, TASK-1, TASK-2, TASK-3, TASK-4 и TASK-5. Другими терминами, которые используют в литературе для основных генов, являются KCNK3 или K2P3.1 (= TASK-1), KCNK5 или K2P5.1 (= TASK-2), KCNK9 или K2P9.1 (= TASK-3), KCNK15 или K2P15.1 (= TASK-5) и KCNK17 или K2P17.1 (= TASK-4, TALK-2). Самую высокую гомологию в этом семействе отмечают для каналов TASK-1 и TASK-3, у которых идентичность аминокислот составляет более 50%. Димеризация К_2P каналов образует функциональные калиевые каналы, состоящие из четырех субъединиц поры. Потоки, проходящие через эти каналы, обозначают в литературе как IKso поток. В дополнение к гомодимеризации, например, двух TASK-1 или двух TASK-3 белков, в этом контексте возможна также гетеродимеризация TASK-1 и TASK-3 [Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K⁺ (TASK) Channels, containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693-6702].

В частности, TASK каналы примечательны вследствие их чрезвычайно сильной зависимости от колебаний внеклеточного pH внутри физиологического диапазона. При кислом pH каналы ингибируются, а при щелочном pH - активируются. Благодаря такой pH-зависимости, каналам TASK присваивают физиологическую функцию сенсора, который переводит малые изменения внеклеточного pH в соответствующие клеточные сигналы [Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C., Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464-5471; Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339-346].

TASK-1 экспрессируется в головном мозгу и также в спинальных ганглиях и некоторых периферических тканях, например, поджелудочной железе, плаценте, матке, легком, сердце, почке, тонкой кишке и желудке. Дополнительно, TASK-1 находили в хемочувствительных клетках стволовой части мозга и каротидных телец, а также в мотонейронах подъязычного нерва. TASK-3 экспрессируется, главным образом, в мозжечке [Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101-114].

Электрические токи, индуцированные калиевыми каналами TASK-1, были обнаружены в мотонейронах подъязычного нерва (двигательного черепно-мозгового нерва, который имеет наиважнейшую функцию поддержания верхних дыхательных путей) и в голубом пятне. Было обнаружено, что TASK-1 каналы включены в дыхательную регуляцию респираторных нейронов стволовой части мозга, каротидных телец и мотонейронов подъязычного нерва, а также в нейроэпителиальные клетки легкого. В случае нарушенного дыхания (гипоксии, затрудненного дыхания) и в случае физического стресса, или вследствие увеличения концентрации CO₂ и возникающего ацидоза, или при посредстве кислотных метаболитов (лактатов) происходит снижение pH и, следовательно, блокировка pH-зависимых TASK-1 каналов. Это деполяризует клетки, что приводит к активации нейронов, включенных в респираторную регуляцию [Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An атом oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135-142; Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive 'leak' K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159-174].

Рост активности хемочувствительных нейронов вместе с активацией мотонейронов подъязычного нерва, вследствие блокировки TASK канала, может стимулировать дыхание и одновременно стабилизировать верхние дыхательные пути и защитить их от коллапса и окклюзии. Более того, через механизм стабилизации верхних дыхательных путей можно подавлять храп. Поэтому блокировка TASK-1 ионных каналов может найти применение при лечении респираторных расстройств, например, приступов апноэ во сне.

Приступы обструктивного апноэ во сне возникают при наличии сдавленности верхних дыхательных путей, вследствие пониженного давления вдоха, которое создается мускулатурой диафрагмы и грудной клетки при сокращении верхних дыхательных путей в процессе вдыхания в верхние дыхательные пути. Анатомическая констрикция верхних дыхательных путей имеет место при ожирении (липотрофии) и анатомической предрасположенности (например, ретрогнатия). У людей, имеющих такую предрасположенность, тонус растягивающей мышечной структуры, относящейся к мышечной структуре верхнего дыхательного пути, всегда должен быть увеличен, по сравнению со здоровыми людьми для того, чтобы предотвратить коллапс. Подбородочно-язычная мышца (мышца у основания языка) является наиболее важной мышцей растягивающей мускулатуры верхних дыхательных путей; она иннервируется подъязычным нервом. В то время как в состоянии бодрствования мышечный тонус верхних дыхательный путей все еще достаточно высок, чтобы препятствовать респираторным расстройствам, в состоянии сна он значительно понижается, так что при пониженном давлении вдоха оказывается слишком низким. Этот дисбаланс приводит к коллпасу верхних дыхательных путей (обструктивное апноэ) во время вдыхания. В случае значительной констрикции верхних дыхательных путей и, соответственно, высокого тканевого напряжения, остановка дыхания может произойти даже на выдохе, то есть без понижения давления. Поэтому увеличение мышечного тонуса верхних дыхательных путей через применение обладающих признаками изобретения ингибиторов Kv1.5 препятствует приступам обструктивного апноэ.

Храп вызывается колебаниями тока воздуха в верхних дыхательных путях. Он возникает при чрезмерно узких верхних дыхательных путях одновременно с недостаточным мышечным тонусом верхних дыхательных путей и, следовательно, патофизиологически близок к приступам ночного обструктивного апноэ. Таким образом, храп можно до некоторой степени рассматривать как предшественник обструктивного апноэ. Поэтому увеличение мышечного тонуса верхних дыхательных путей с помощью ингибиторов Kv1.5, обладающих признаками изобретения, препятствует и храпу, и приступам обструктивного апноэ во сне.

Приступы центрального апноэ вызваны центральными нарушениями дыхательной регуляции. Их предотвращают совместным воздействием обладающими признаками изобретения ингибиторами Kv1.5, стимулирующими дыхание (воздействие на минутный объем дыхания).

Каналы TASK-1 также находятся в клетках гладких мыщц брыжеечной и легочной артерий. Возможно, в последней они включены в индуцируемую ацидозом легочную вазоконстрикцию [Gurney A.M., Osipenko O.N., MacMillan D., McFarlane K.M., Tate R.J., Kempsill F.E.; Two-pore domain К channel, TASK-1, in pulmonary artery smooth muscle cells; Circ. Res. 2003 (93), 957-964].

Было установлено также, что TASK каналы включены в секрецию гормонов надпочечника в клубочковой зоне коры надпочечника [Czirjak G., Fischer Т., Spät A., Lesage F., Enyedi P.; TASK (TWIK-related acid-sensitive K+ channel) is expressed in glomerulosa cells of rat adrenal cortex and inhibited by angiotensin II; Molecular Endocrinology 2000 (14), 863-874].

На культивированных зернистых клетках мозжечка было показано, что генетическая инактивация TASK каналов приводит к нейропротективному воздействию [Lauritzen I., Zanzouri M., Honoré E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003 (278), 32068-32076]. Кроме того, было, показано, что TASK-1 каналы являются ответственными за программируемую гибель (апоптоз) зернистых клеток, и что гибель клеток можно быть предотвратить блокированием TASK-3. Поэтому полагают, что разработка специальных ингибиторов TASK-1/3 каналов может означать фармакологическую стратегию лечения нейродегенеративных расстройств [Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273].

TASK-3 ген усиливается и гиперэкспрессируется в различных тканях карциномы человека, например рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и метастазирующего рака предстательной железы [Mu D., Chen L, Zhang X., et al., Genomic amplification and oncogenic properties of the KCNK9 potassium channel gene, Cancer Cell 2003 (3), 297-302]. Было обнаружено, что осуществление точечной мутации на TASK-3 отключает функцию канала и одновременно устраняет опухолеобразующую функцию. Поэтому полагают, что антагонисты TASK-3 могли бы снизить рост различных видов рака человека, создавая таким образом новое семейство противораковых лекарственных средств [Pei L., Wiser O., Slavin A., Mu D., Powers S., Jan L.Y., Hoey Т.; Oncogenic potential of TASK 3 (Kcnk9) depends on K+ channel function; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003 (100), 7803-7807].

Несмотря на большое физиологическое значение TASK каналов, до настоящего времени в литературе известно только очень малое количество фармакологических модуляторов этих каналов. Было установлено, что активации TASK-1 канала можно достигнуть с помощью терапевтических концентраций ингаляционных анестетиков, галотана и изофлурана [Patel A.J., Honoré E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; inhalational anesthetics activate two-pore-domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422-426]. Единственными известными прямыми блокаторами TASK-1 являются арахидонамиды, анандамид (эндогенный лиганд каннабиноидного рецептора) и его метанандамидный гомолог, для которого была установлена величина IC₅₀, равная 0,7 мкм [Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honoré E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54]; а также доксапрам, который используют для лечения респираторных расстройств, и для которых недавно была описана величина IC₅₀, равная 0,4 мкм [Cotten J.F., Keshavaprasad В., Laster M.J., Eger E.I., Yost C.S.; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K_2p) Potassium Сhannel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785].

В настоящее время было обнаружено, что соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и Ij являются сильными блокаторами TASK каналов, в частности, подтипов TASK-1 и TASK-3. До настоящего времени соединения были известны только как блокаторы Kv1.5 каналов, которые относятся к группе калиевых каналов с 6 трансмембранными доменами и одним доменом-порой (WO 01/00573, WO 01/025189, WO 02/044137, WO 02/046162, WO 02/048131, WO 02/087568, WO 02/088073, WO 02/100825). Ввиду значительных структурных различий между Kv1.5 каналами и TASK каналами, воздействие этих соединений, известных как блокаторы Kv1.5, на каналы TASK-1 и TASK-3 казалось удивительным.

Благодаря способности ингибировать TASK-1 и/или TASK-3, соединения формул Ia-Ij и/или их фармацевтически совместимые соли являются пригодными для предотвращения и лечения расстройств, вызываемых активацией TASK-1 и/или TASK-3, или наличием активированных TASK-1 и/или TASK-3, а также таких расстройств, в которых нарушение, связанное с TASK-1- и/или TASK-3, является вторичной причиной.

Соединения формул Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih и Ij и/или их физиологически совместимые соли также могут быть использованы для лечения и предотвращения расстройств, когда TASK-1 и/или TASK-3 ингибируют только частично, например, используя более низкую дозировку.

В частности, соединения формул (la-1j) могут быть использованы для лечения или профилактики респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального и обструктивного апноэ во сне, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией, нейродегенеративных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, раковых заболеваний, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы.

При использовании обладающих признаками изобретения соединений формул Ia-Ij, в дополнение к описанной блокировке TASK каналов, ингибирование других калиевых каналов, например, Kv каналов, также может оказаться уместным при лечении или профилактике респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального и обструктивного апноэ во сне; синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией.

Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов Kv1.5 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики респираторных расстройств, респираторных расстройств во сне, приступов центрального и обструктивного апноэ во сне, синдрома нарушения проходимости верхних дыхательных путей, дыхания Чейна-Стокса, храпа, нарушения центральной регуляции дыхания, внезапной детской смерти, послеоперационной гипоксии и апноэ; мышечных респираторных расстройств, респираторных расстройств после длительной вентиляции легких, респираторных расстройств во время адаптации в высоких горах, острых и хронических легочных расстройств с гипоксией и гиперкапнией; нейродегенеративных расстройств, деменции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона; раковых заболеваний, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой кишки и рака предстательной железы.

Изобретение относится к применению соединений формул Ia

где R(8) является или 1-инданильным радикалом формулы II или 2-инданильным радикалом формулы III

в которых

R(1) и R(2),

каждый независимо, является R(20)-C_rH_2r,

где одна CH₂ группа C_rH_2r группы может быть замещена -O-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(21)- или -CONR(21);

R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;

R(20) является H, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, NR(22)R(23), -CONR(22)R(23), -OR(24), -COOR(24), фенилом или N-содержащим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил и N-содержащий гетероцикл являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, метила, этила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(22) и R(23),

каждый независимо, представляют собой атом водорода или алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

или

R(22) и R(23)

вместе представляют собой цепь, состоящую из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH₂ группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;

R(24) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атомов углерода;

r принимает значения нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

или

R(1) и R(2)

вместе представляют собой цепь, состоящую из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH₂ группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;

R(3), R(4), R(5) и R(6),

каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, Br, I, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, CN, CF₃, NO₂, OR(25) или NR(26)R(27);

R(25) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, фторированным алкильным радикалом формулы -C_xH_2xCF_yH_3-y или фенилом,

который является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, метила, этила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

x принимает значения 0, 1, 2 или 3;

y принимает значения 1, 2 или 3;

R(26) и R(27),

каждый независимо, является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

или

R(26) и R(27)

вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH₂ группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;

R(7) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R(9) представляют собой атом водорода, OR(28) или OCOR(28);

R(28) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R(10) и R(11),

каждый независимо, является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

R(12), R(13), R(14) и R(15),

каждый независимо, является атомом водорода, F, Cl, Br, I, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, -CN, -CF₃, -C₂F₅, -C₃F₇, -N₃, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R(29), фенилом, тиенилом, фурилом или N-содержащим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил, тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл являются незамещенными или замещенными одним или или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, метила, этила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

Y представляет собой -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO₂-, -O-SO₂-, -SO₂NR(30)-, -CONR(30)- или -NR(30)CO-, где связь с основной структурой в каждом случае осуществляется через атом, расположенный слева;

R(30) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;

s принимает значения нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(29) является атомом водорода, метилом, CF₃, C₂H₅, C₃F₇, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, -OR(31), -COOR(31), -NR(32)R(33), -CONR(32)R(33), фенилом или N-содержащим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил и N-содержащий гетероцикл являются незамещенными или замещенными одним или двумя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, OH, метила, этила, метокси, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(31) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;

R(32) and R(33)

являются, каждый независимо, атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода;

или

R(32) и R(33)

вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна CH₂ группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(CH₃)- или -N(бензилом)-;

и/или соединениями формулы Ib

в которой

R(1) представляют собой C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9) является C_xH_2x-R(14);

x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,

где x не может быть нулем, когда R(14) является OR(15) или SO₂Me;

R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(15), SO₂Me, фенилом, нафтилом, бифенилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл не замещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 и 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атома углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF₃ или фенилом,

который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(10), R(11) и R(12),

каждый независимо, определяют аналогично R(9);

R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF₃;

R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, или CF₃;

R(3) является C_yH_2y-R(16);

y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,

где y не может быть нулем, когда R(16) является OR(17) или SO₂Me;

R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомом углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF₃, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,

где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe,CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

или

R(3) является CHR(18)R(19);

R(18) является атомом водорода или C_zH_2z-R(16), где R(16) определен выше;

z принимает значения 0, 1, 2 или 3;

R(19) является COOH, CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22), CH₂OH;

R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенилом,

где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

v принимает значения 0, 1, 2 или 3;

w принимает значения 0, 1, 2 или З;

R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;

R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;

R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF₃;

или

R(3) и R(4)

вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;

R(5), R(6), R(7) и R(8),

каждый независимо, представляют собой атом водорода, F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкил, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоил, метилсульфонил или метилсульфониламино;

R(30) и R(31),

каждый независимо является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;

или

R(30) и R(31)

вместе представляют собой цепь из 2 метиленовых групп;

и/или соединения формулы Ic

в которой

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8,

каждый независимо, представляют собой атом азота, CH или CR5, где по крайней мере, четыре из этих групп являются CH;

R(1) является C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12),

каждый независимо, представляют собой C_xH_2x-R(14);

x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

где x не может быть 0, когда R(14) является OR(15) или SO₂Me;

R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(15), SO₂Me, фенилом, нафтилом, бифенилилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF₃ или фенилом, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF₃;

R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF₃;

R(3) представляют собой C_yH_2y-R(16);

y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,

где y не может быть 0, когда R(16) является OR(17) или SO₂Me;

R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино,

R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF₃, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,

где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

или

R(3) является CHR(18)R(19);

R(18) является атомом водорода или C_zH_2z-R(16), где R(16) определен выше;

z принимает значения 0, 1, 2 или 3;

R(19) является COOH, CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенилом,

где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

v принимает значения 0, 1, 2 или 3;

w принимает значения 0, 1, 2 или 3;

R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атома углерода;

R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;

R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF₃;

или

R(3) и R(4)

вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;

R(5) является F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом или метилсульфониламино, где в случае, когда ряд из A1-A8 радикалов определяют как CR(5), радикалы R(5) определяют каждый независимо;

R(30)и R(31),

каждый независимо, являются атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;

или

R(30)и R(31)

вместе представляют собой цепь из 2 метиленовых групп;

и/или соединения формулы Id

в которых

A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8, каждая независимо, представляют собой атом азота, CH или CR(5), где, по крайней мере, одна из этих групп представляет собой атомом азота и, по крайней мере, 4 из этих групп представляет собой CH;

R(1) представляют собой C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12),

каждый независимо представляют собой C_xH_2x-R(14);

x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

где x не может быть 0, когда R(14) является OR(15) или SO₂Me;

R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(15), SO₂Me, фенилом, нафтилом, бифенилилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматический гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF₃ или фенилом, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атом углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(13) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF₃;

R(2) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода или CF₃;

R(3) представляют собой C_yH_2y-R(16);

y принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4,

где y не может быть 0, когда R(16) представляет собой OR(17) или SO₂Me;

R(16) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(17), SO₂Me, фенилом, нафтилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил, нафтил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино,

R(17) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF₃, фенилом или 2-, 3- или 4-пиридилом,

где фенил или 2-, 3- или 4-пиридил являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

или

R(3) является CHR(18)R(19);

R(18) является атомом водорода или C_zH_2z-R(16), где R(16) определен выше;

z принимает значения 0, 1, 2 или 3;

R(19) является COOH, CONH₂, CONR(20)R(21), COOR(22) или CH₂OH;

R(20) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, C_vH_2v-CF₃ или C_wH_2w-фенилом,

где фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

v принимает значения 0, 1, 2 или 3;

w принимает значения 0, 1, 2 или 3;

R(21) является атомом водорода или алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;

R(22) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода;

R(4) является атомом водорода, алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода или CF₃;

или

R(3) и R(4)

вместе представляют собой цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна метиленовая группа может быть замещена -O-, -S-, -NH-, -N(метилом)- или -N(бензилом)-;

R(5), каждый независимо, является F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкилом, имеющим 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, алкокси, имеющим 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоилом, метилсульфонилом или метилсульфониламино, где в случае, когда ряд радикалов A1-A8 определяют как CR(5), радикалы R(5) определяют каждый независимо;

R(30)и R(31),

каждый независимо, являются атомом водорода

или алкилом, имеющим 1, 2 или 3 атома углерода;

или

R(30) и R(31)

вместе являются атомом кислорода или цепью из 2 метиленовых групп;

и/или соединениями формулы Ie или If

в которых

X являются атомом кислорода или атомом серы;

R(1) представляют собой C(O)OR(9), SO₂R(10), COR(11), C(O)NR(12)R(13) или C(S)NR(12)R(13);

R(9), R(10), R(11) и R(12),

каждый независимо, представляют собой C_xH_2x-R(14);

x принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4;

где x не может быть 0, когда R(14) является OR(15) или SO₂Me;

R(14) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 атомов углерода, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, CH₂F, CHF₂, OR(15), SO₂Me, фенилом, нафтилом, бифенилилом, фурилом, тиенилом или N-содержащим ароматическим гетероциклом, имеющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода,

где фенил, нафтил, бифенилил, фурил, тиенил и N-содержащий ароматический гетероцикл являются незамещенными или замещенными 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(15) является алкилом, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, циклоалкилом, имеющим 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, CF₃ или фенилом, который является незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, COOMe, CONH₂, COMe, NH₂, OH, алкила, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, алкокси, имеющего 1, 2, 3 или 4 атома углерода, диметиламино, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламино;

R(13) являетс