Способы конвергентного синтеза производных калихимицина

Способы конвергентного синтеза производных калихимицина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В настоящем изобретении предложены способы конвергентного синтеза производных калихимицина и их аналогов с использованием промежуточных соединений, представляющих собой бифункциональные и трехфункциональные линкеры.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Семейство сильнодействующих антибактериальных и противоопухолевых агентов, известных под общим названием калихимицинов или комплекса LL-E33288, впервые описано в патенте США № 4970198 (1990). Указанные соединения содержат метилтрисульфид, который может вступать в реакцию с соответствующими тиолами с образованием дисульфидов с одновременным введением функциональной группы, например гидразидной или другой подобной нуклеофильной группы. Примеры проведения этой реакции с участием калихимицинов приведены в патенте США № 5053394. Кроме того, в патенте США № 5770701 предложен способ получения целевых форм дисульфидных производных, входящих в комплекс LL-E33288. Линкер, который представляет собой 4-(4-ацетилфенокси)бутановую кислоту, подвергают конденсации с N-ацетил-гамма-диметилгидразидом калихимицина с образованием гидразона карбоновой кислоты, который затем обрабатывают N-гидроксисукцинимидом с образованием сложного OSu-эфира (N-сукцинимидилокси), который подходит для конъюгирования с выбранной биомакромолекулой.

Известные способы синтеза производных калихимицина являются сложными, поскольку включают большое количество стадий с участием калихимицина, что приводит к низкому общему выходу продукта. Калихимициновый фрагмент является токсичным, поэтому в случае, когда указанный фрагмент входит в состав целевого соединения, должны соблюдаться повышенные меры предосторожности в ходе получения и очистки продуктов на каждой из стадий синтеза. Предложенный в настоящем изобретении способ включает меньшее количество стадий с участием калихимицинового фрагмента и обеспечивает получение продукта с более высоким выходом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложен способ получения производных калихимицина формулы (I):

где

Z выбирают из группы, включающей

, , ,

, ;

Alk¹ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

Sp¹ выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;

Z¹ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы, -COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR' или

1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR';

n представляет собой целое число от 0 до 5;

R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;

Sp представляет собой линейный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C₁-C₁₈) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C₁-C-₁₈) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

W' представляет собой

R₁ представляет собой или СН₃;

R₂ представляет собой или Н;

R₃ представляет собой или Н;

R₄ представляет собой или Н;

R₆ и R₇ представляют собой независимо Н или

R₅ представляет собой -СН₃, -С₂Н₅ или -СН(СН₃)₂;

Х представляет собой атом йода или брома;

R₅' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С₆-С₁₁)-арил-(С₁-С₅)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С₁-С₅)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем все арильные и гетероарильные группы могут содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, галоген, нитрогруппу, (С₁-С₃)-алкоксильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода; и

Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;

при этом указанный способ включает следующие стадии:

а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы

с меркаптосоединением формулы

H₂Q-Sp-SH

в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk₂CO₂H, где alk² содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk¹, Sp¹, Ar, Z¹, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера (bilinker) и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле, при этом соотношение меркаптосоединения и карбоновой кислоты составляет примерно 1.2:1

b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);

с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с по меньшей мере 3-кратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера (trilinker) и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле

где Z определен выше;

d. взаимодействие соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, полученное на стадии (с), с метилтритиосоединением СН₃-S-S-S-W', которое является противоопухолевым антибиотиком, в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием активированного сложного эфира следующей формулы, при этом соотношение указанного соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое получено на стадии (с), и СН₃-S-S-S-W' составляет 3.3:1, а температура проведения реакции составляет ≤5°С.

е. выделение активированного эфира, полученного на стадии (d), и его очистка с получением противоопухолевых антибиотиков формулы (I)

Еще один способ согласно настоящему изобретению предусматривает получение противоопухолевых антибиотиков формулы (I):

где:

Z выбирают из группы, включающей

, , ,

, ;

Alk¹ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

Sp¹ выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;

Z¹ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR' или

1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR';

n представляет собой целое число от 0 до 5;

R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;

Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C₁-C₁₈) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C₁-C-₁₈) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, когда Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

W' представляет собой

R₁ представляет

собой или СН₃;

R₂ представляет собой или Н;

R₃ представляет собой или Н;

R₄ представляет собой или Н;

R₆ и R₇ представляют собой независимо Н или

R₅ представляет собой -СН₃, -С₂Н₅ или -СН(СН₃)₂;

Х представляет собой атом йода или брома;

R₅' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С₆-С₁₁)-арил-(С₁-С₅)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С₁-С₅)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С₁-С₃)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и

Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;

при этом указанный способ включает следующие стадии:

а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы

с меркаптосоединением формулы

H₂Q-Sp-SH

в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk²CO₂H, где alk² содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk¹, Sp¹, Ar, Z¹, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего следующей формуле, при этом соотношение указанных меркаптосоединения и карбоновой кислоты составляет примерно 1.2:1

b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);

с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с СН₃-S-S-S-W' в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе, при этом указанное метилтритиосоединение СН₃-S-S-S-W' является противоопухолевым антибиотиком;

d. взаимодействие соединения, полученного на стадии (с), с по меньшей мере 3-кратным молярным избытком N-гидроксисукцинимида, 2,3,5,6-тетрафторфенола, пентафторфенола, 4-нитрофенола, 2,4-динитрофенола или N-гидроксисульфосукцинимида в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), и очистку полученного вещества с образованием соединений формулы (I)

Еще один способ предусматривает получение соединений формулы (I):

где

Z выбирают из группы, включающей

, , ,

, ;

Alk¹ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

Sp¹ выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;

Z¹ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR' или

1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR';

n представляет собой целое число от 0 до 5;

R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;

Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C₁-C₁₈) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C₁-C₁₈) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, если Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

W представляет собой:

R₁ представляет собой или СН₃;

R₂ представляет собой или Н;

R₃ представляет собой или Н;

R₄ представляет собой или Н;

R₆ и R₇ представляют собой независимо Н или

R₅ представляет собой -СН₃, -C₂H₅ или -СН(СН₃)₂;

Х представляет собой атом йода или брома;

R₅' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С₆-С₁₁)-арил-(С₁-С₅)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С₁-С₅)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителей одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С₁-С₃)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и

Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NNHCONH-, -NNHCSNH- и -NO-;

при этом указанный способ включает следующие операции:

а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы

с меркаптосоединением формулы

H₂Q-Sp-SH

в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, аlk²СO₂Н, где alk² содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk¹, Sp¹, Ar, Z¹, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле

b. выделение указанного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);

с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с по меньшей мере N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCl) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, которое отвечает формуле

где Z определен выше;

d. взаимодействие указанного соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, полученного на стадии (с), с СН₃-S-S-S-W' в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием активированного сложного эфира формулы

е. выделение активированного эфира, полученного на стадии (d), и его очистка с получением соединений формулы (I)

Предложенный способ включает стадию очистки с применением обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, при этом рН подвижной фазы составляет от 7.0 до 9.0, с последующим хроматографированием в нормально-фазовом режиме.

Согласно предложенному способу:

Alk¹ содержит 3 атома углерода;

Sp¹ представляет собой -O-;

Z¹ представляет собой метил;

Аr представляет собой незамещенный 1,4-фенилен;

Sp содержит 4 атома углерода;

R³ представляет собой Н;

Q представляет собой NNHC(O)-;

R₂ представляет собой

R₄ представляет собой ;

R₅ представляет собой C₂H₅;

R_5' представляет собой -C(O)-R;

R представляет собой метил; и

Z представляет собой .

Неограничивающие примеры Alk¹ в соответствии с предложенным способом включают Alk¹, который представляет собой алкилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, и Sp¹, который представляет собой атом кислорода.

Неограничивающие примеры Alk¹ в соответствии с предложенным способом включают Alk¹, который представляет собой алкилен, содержащий 3 атома углерода.

Неограничивающие примеры Z¹ в соответствии с предложенным способом включают Z¹, который представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.

Неограничивающие примеры Аr в соответствии с предложенным способом включают Аr, который представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен или 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден.

Неограничивающие примеры Аr в соответствии с предложенным способом включают Аr, который представляет собой 1,4-фенилен.

Неограничивающие примеры Q в соответствии с предложенным способом включают Q, который представляет собой -NNHCO-.

Неограничивающие примеры Sp в соответствии с предложенным способом включают Sp, который представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 12 атомов углерода.

Неограничивающие примеры Sp в соответствии с предложенным способом включают Sp, который представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

Неограничивающие примеры спиртового растворителя согласно предложенному способу включают метанол.

Неограничивающие примеры инертного растворителя согласно предложенному способу включают ацетонитрил.

Неограничивающие примеры алкилкарбоновой кислоты согласно предложенному способу включают уксусную кислоту.

Неограничивающие примеры инертного органического растворителя согласно предложенному способу включают ацетонитрил.

Неограничивающие примеры Z согласно предложенному способу включают Z, который представляет собой

.

В настоящем изобретении предложен способ получения соединений на основе трилинкера и активированного сложного эфира, отвечающих формуле

где

Z выбирают из группы, включающей

, , ,

, ;

Alk¹ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

Sp¹ выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;

Z¹ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR' или

1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR';

n представляет собой целое число от 0 до 5;

R' представляет собой линейный или разветвленную алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;

Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C₁-C₁₈) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C₁-C-₁₈) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, если Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

W представляет собой:

R₁ представляет собой или СН₃;

R₂ представляет собой или Н;

R₃ представляет собой или Н;

R₄ представляет собой или Н;

R₆ и R₇ представляют собой независимо Н или

R₅ представляет собой -СН₃, -С₂Н₅ или -СН(СН₃)₂;

Х представляет собой атом йода или брома;

R₅' представляет собой водород или группу RCO, где R представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 11 атомов углерода, (С₆-С₁₁)-арил-(С₁-С₅)-алкильную группу, гетероарил или гетероарил-(С₁-С₅)-алкильную группу, где гетероарил представляет собой 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-(N-метилпирролил), 2-, 3- или 4-пиридинил, 2-, 4- или 5-(N-метилимидазолил), 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 3-, 5- или 6-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, причем каждая из арильных и гетероарильных групп может содержать в качестве заместителя одну или несколько из следующих групп: гидроксильная группа, аминогруппа, карбоксильная группа, галоген, нитрогруппа, (С₁-С₃)-алкоксильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, или тиоалкоксильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода; и

Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS-, -NHNCONH-, -NNCSNH- и -NO-;

при этом указанный способ включает следующие стадии:

а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы

с меркаптосоединением формулы

H₂Q-Sp-SH

в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, alk₂CO₂H, где alk² содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температуре примерно от 20 до 70°С в течение примерно от 1 до 24 часов, где Alk¹, Sp¹, Ar, Z¹, Q и Sp определены выше, с образованием соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, отвечающего формуле

b. выделение соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (а);

с. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и карбоновой кислоты, полученного на стадии (b), с СН₃-S-S-S-W' в присутствии основания или органического основания в инертном органическом растворителе с образованием соединения на основе билинкера и метилтритиосоединения, при этом полученное соединение отвечает формуле

d. взаимодействие выделенного соединения на основе билинкера и метилтритиосоединения, полученного на стадии (с), с N-гидроксисукцинимидом, 2,3,5,6-тетрафторфенолом, пентафторфенолом, 4-нитрофенолом, 2,4-динитрофенолом или N-гидроксисульфосукцинимидом в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) или N,N'-дисукцинимидилкарбоната в инертном растворителе, содержащем от 0 до 50% N,N-диметилформамида (DMF), с образованием соединения на основе трилинкера и активированного сложного эфира, при этом полученное соединение отвечает формуле

В настоящем изобретении предложен способ получения интермедиатов, представляющих собой трехфункциональные линкеры, отвечающих формуле

где:

Alk¹ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

Sp¹ выбирают из -S-, -O-, -CONH-, -NHCO- и -NR'-;

Z¹ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;

Аr представляет собой 1,2-, 1,3- или 1,4-фенилен, который может содержать в качестве заместителей одну, две или три группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR' или

1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6- или 2,7-нафтилиден, который может содержать в качестве заместителей одну, две, три или четыре группы, независимо выбранные из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, галогена, нитрогруппы,

-COOR', -CONHR', -O(CH₂)_nCOOR', -S(CH₂)_nCOOR', -O(CH₂)_nCONHR' и -S(CH₂)_nCONHR';

n представляет собой целое число от 0 до 5;

R' представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, который может содержать в качестве заместителей одну или две группы, выбранные из -ОН, алкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и тиоалкоксильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода;

Sp представляет собой неразветвленный или разветвленный двухвалентный или трехвалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 18 атомов углерода, двухвалентный или трехвалентный арильный или гетероарильный радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 18 атомов углерода, или гетероциклоалкильный радикал, двухвалентный или трехвалентный арил- или гетероарил-алкильный (C₁-C₁₈) радикал, двухвалентный или трехвалентный циклоалкил- или гетероциклоалкил-алкильный (C₁-C-₁₈) радикал, или двухвалентный или трехвалентный ненасыщенный алкильный радикал, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, где гетероарил представляет собой фурил, тиенил, N-метилпирролил, пиридинил, N-метилимидазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, N-метилкарбазил, аминокумаринил или феназинил, при этом в случае, если Sp представляет собой трехвалентный радикал, указанный радикал может дополнительно содержать в качестве заместителей диалкиламиногруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильную группу или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода;

Q выбирают из группы, включающей -NNHCO-, -NNHCS- и -NNHCONH-;

Z выбирают из группы, включающей

, , ,

, ;

при этом указанный способ включает следующие стадии:

а. взаимодействие карбоновой кислоты формулы

с меркаптосоединением формулы

H₂Q-Sp-SH

в спиртовом растворителе в присутствии алкилкарбоновой кислоты, аlk²СO₂Н, где alk² содержит от 1 до 4 атомов углерода, при температур