2436795 - Новые циклические пептидные соединения

Новые циклические пептидные соединения

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к новому циклическому пептидному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему активностью против вируса гепатита С, основанной на ингибирующей активности против репликации РНК репликона вируса гепатита С, фармацевтической композиции, включающей указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, и к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, обладающего анти-HCV активностью. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 19 табл.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому циклическому пептидному соединению или его соли, обладающему ингибирующей активностью против репликации РНК репликона вируса гепатита С (в дальнейшем упоминается как HCV). В частности, настоящее изобретение относится к новому пептидному соединению или его соли, к способу его получения, к фармацевтической композиции, содержащей новое циклическое пептидное соединение или его соль, и к способу профилактического и/или терапевтического лечения гепатита С у человека или животного.

Предпосылки создания изобретения

Приблизительно подсчитанное количество носителей HCV составляет примерно 170 млн во всем мире (примерно 3%) и примерно 1,5 млн в Японии. Даже в случае комбинированной терапии с использованием интерферона (в дальнейшем упоминается как IFN) и рибавирина (виразол, Virazole), доступной как первый вариант лечения, ее эффективность составляет 40% для всех типов HCV. Кроме того, ее эффективность составляет лишь 15-20% для вируса, резистентного к IFN (генотип 1b), особенно распространенного в Японии. С другой стороны, комбинированная терапия часто имеет побочные эффекты. Таким образом, трудно избавиться от вируса полностью путем использования доступных в настоящее время способов лечения. В случае, когда хронический гепатит не может быть вылечен полностью, гепатит гарантированно развивается до циррозного гепатита (30%) или гепатоцеллюлярной карциномы (25%). В Европе и в Соединенных Штатах Америки гепатит С является главным критерием для трансплантации печени. Однако повторное развитие HCV часто встречается даже в трансплантированной печени. По этим причинам в обществе в очень сильной степени существует необходимость в новых средствах, улучшенных как в отношении эффективности, так и в отношении безопасности, обладающих высокими антивирусными эффектами и способных ингибировать гепатит С.

Новое циклическое пептидное соединение или его соль, обладающее ингибирующей активностью к РНК-репликации HCV, описано в Международной заявке WO-2007/049803, которая опубликована после даты приоритета настоящей заявки.

HCV представляет собой вирус, имеющий РНК "плюс-цепь" в качестве гена, и классифицирован в Flaviviridae в соответствии с анализом последовательности оснований гена. Согласно Fields Virology, четвертое изд., D. Knipe et al ed., Филадельфия, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, 1127-1161, несмотря на то, что существование HCV было предвидено в 1970-х годах, открытие HCV было очень затруднительным. HCV в течение многих лет называли вирусом гепатита «не-А не-В». В 1989, в соответствии с Choo Q-L и др., Science, 244, 359-362 (1989), часть гена этого вируса клонировали из сыворотки инфицированного лабораторного животного и его последовательность ДНК идентифицировали и подтвердили, вследствие чего вирус назвали «HCV».

Раскрытие данного изобретения

Циклоспорин А используют в качестве иммунодепрессанта для трансплантации органа. M. Thali и др., Nature, 372, 363-365 (1994) сообщали, что циклоспорин А обладает анти-ВИЧ-активностью путем ингибирования взаимодействия между циклоспорином А и вирусной частицей, образующей белок вируса иммунодефицита человека типа 1 (HIV-1). Кроме того, K. Inoue et al., 6^th International Symposium on Hepatitis C and Related Virus, 3-6 июня (2000), Bethesda, MD, USA, сообщали, что циклоспорин А обладает анти-HCV-активностью. Однако сообщения в отношении поддержки этого открытия не были представлены другими группами вплоть до настоящего времени.

M. Berenguer и др., J. Hepatol, 32, 673-684 (2000), сообщали, что клиническое применение циклоспорина А, служащего в качестве иммунодепрессанта, провоцировало HCV многократно у трансплантированных пациентов.

Следовательно, вследствие вышеуказанных причин требуется средство против гепатита С, улучшенное в отношении активности, перехода в кровь, селективности и побочных эффектов, например, по сравнению с циклоспорином А.

Целевое циклическое пептидное соединение согласно настоящему изобретению представляет собой новое соединение и может быть представлено следующей общей формулой (I):

где

R¹ и R², независимо, означают водород, низший алкил, -О-(низший алкил), -NH-(низший алкил), -S-(низший алкил), арил или гетероарил;

R³ означает:

(1) -ОН или SO₂Ph;

(2) гетероциклическую группу, которая может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

(3) -NR⁸R⁹, где R⁸и R⁹, независимо, означают водород, низший алкил, гетероциклическую группу или ацил, каждый из которых может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей); или, альтернативно, R⁸и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой содержащую азот гетероциклическую группу, которая может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

(4) -ОС(О)-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰и R¹¹, независимо, означают водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей); или, альтернативно, R¹⁰и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой содержащую азот гетероциклическую группу, которая может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

(5) -О-R¹², где R¹² означает низший алкил или арил, каждый из которых может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей); или

(6) -S-R¹³, где R¹³ означает низший алкил, ацил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

R⁴ означает водород или низший алкил;

R⁵ означает низший алкил;

R⁶ означает водород, низший алкил или низший алкенил, каждый из которых может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

R⁷ означает водород или низший алкил; и

---- представляет собой одинарную связь или двойную связь;

или его соль.

Предпочтительные воплощения соединения, объекта изобретения, (I) представлены ниже:

1) соединение общей формулы (I),

где

R⁴ означает водород или метил;

R⁵ означает метил или этил; и

R⁷ означает водород, метил или этил;

или его соль;

2) соединение по п.1),

где

R⁴ означает водород; и

R⁷ означает водород;

или его соль;

3) соединение по пп.1)-2),

где

R¹ означает метил; и

R² означает водород;

или его соль;

4) соединение по пп.1)-3),

где

часть ---- означает двойную связь;

или его соль;

5) соединение по пп.1)-4),

где

R⁶ означает водород или низший алкил, который может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

или его соль.

Более предпочтительные воплощения соединения (I), объекта изобретения, представлены ниже:

а) соединение общей формулы (I),

где

R¹ означает метил;

R² означает водород;

R⁴ означает водород;

R⁵ означает метил или этил;

R⁷ означает водород; и

часть ---- означает двойную связь;

или его соль;

b) соединение по п.а),

где

R⁶ означает -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂OEt, -CH₂OC(O)Ме или -CH₂Ph;

или его соль;

с) соединение по п.b),

где

R³ означает:

(1) гетероциклическую группу, которая может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

(2) -NR⁸R⁹, где R⁸и R⁹, независимо, означают водород, или низший алкил, или ацил, каждый из которых может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

или, альтернативно, R⁸и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой содержащую азот гетероциклическую группу, которая может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

(3) -ОС(О)-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰и R¹¹, независимо, означают водород или низший алкил, цикло(низший)алкил, арил или гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

или, альтернативно, R¹⁰и R¹¹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой содержащую азот гетероциклическую группу, которая может иметь один или более подходящий(их) заместитель(ей);

или его соль.

Соединение (I) или его соль согласно настоящему изобретению можно получать при использовании способов, как проиллюстрировано на следующих реакционных схемах, способы 1-6.

И исходные соединения или их соли согласно настоящему изобретению можно получать, например, при использовании способов, как проиллюстрировано на следующих реакционных схемах, способы А-Н.

Способ 1

Способ 2

Способ 3

Способ 4

Способ 5

Способ 6

Способ 7

Способ А

Способ В

Способ С

Способ Е

Способ F

Способ G

Способ Н

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹³ имеют значения, как описано выше, и

L представляет собой удаляемую группу;

R⁶ _a имеет значение, такое же, как R⁶, как описано выше, за исключением водорода;

R⁷ _a имеет значение, такое же, как R⁷, как описано выше, за исключением водорода;

Р¹ означает защитную для гидроксила группу; и

Р² означает аминозащитную группу.

Способы получения соединений, объекта изобретения, и исходных соединений описаны ниже.

Способ 1

Соединение (Ia) или его соль можно получать путем введения во взаимодействие соединения (II) или его соли с соединением (III) или его солью.

Реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этилендихлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

Эту реакцию (особенно, когда соединение (II) и/или соединение (III) находится в форме соли) обычно осуществляют в присутствии неорганического или органического основания. Подходящим неорганическим основанием может быть щелочной металл [например, натрий или калий], гидроксид щелочного металла [например, гидроксид натрия или гидроксид калия], гидрокарбонат щелочного металла [например, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия], карбонат щелочного металла [например, карбонат натрия или карбонат калия], карбонат щелочноземельного металла [например, карбонат кальция или карбонат магния], гидрид щелочного металла [например, гидрид натрия или гидрид калия] или т.п. Подходящим органическим основанием может быть три(низший)алкиламин [например, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин], алкилмагнийбромид [например, метилмагнийбромид или этилмагнийбромид], алкиллитий [например, метиллитий или бутиллитий], диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития или т.п.

Температура реакции не является критической и введение во взаимодействие обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ 2

Соединение (Ic) или его соль можно получать путем подвергания соединения (Ib) или его соли восстановлению.

Пригодным способом восстановления является каталитическое гидрирование.

Пригодными катализаторами, используемыми при каталитическом гидрировании, являются стандартные катализаторы, такие как катализаторы на основе платины (например, платиновая пластинка, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д.), катализаторы на основе палладия (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий-на-угле, гидроксид палладия-на-угле, коллоидный палладий, палладий-на-сульфате бария, палладий-на-карбонате бария и т.д.) или т.п.

Гидрирование обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этилендихлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

Способ 3

Соединение (Id) или его соль можно получать путем подвергания соединения (IV) или его соли реакции восстановительного аминирования с соединением (V) или его солью.

Эту реакцию обычно осуществляют в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия или т.п.

Эту реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этилендихлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

Способ 4

Соединение (Ie) или его соль можно получать путем введения во взаимодействие соединения (VI) или его соли с соединением (VII) или его солью.

L представляет собой удаляемую группу. Примеры удаляемых групп включают галоген, алкансульфонил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, арилсульфонил и т.п.

Способ 5

Соединение (If) или его соль можно получать путем подвергания соединения (VIII) или его соли восстановлению.

Способ 6

Соединение (Ig) можно получать путем подвергания соединения (IX) снятию защиты.

Эту реакцию осуществляют в соответствии со стандартным способом, таким как гидролиз, восстановление или т.п.

Способ 7

Данную циклизацию осуществляют путем амидирования соединения (Х) или его соли.

Эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии агента конденсации (включая карбодиимид (например, N,N-диизопропилкарбодиимид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид и т.п.), дифенилфосфиназид, дифенилфосфонхлорид или т.п.).

Эту реакцию обычно осуществляют в присутствии добавки, такой как N-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфохлорид и т.п.

Эту реакцию также можно осуществлять в присутствии органического или неорганического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или т.п.

Эту реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, ацетон, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, или в любых других органических растворителях, которые не оказывают вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

Температура реакции не является лимитированной и введение во взаимодействие обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ А

Соединение (II) или его соль можно получать путем введения во взаимодействие соединения (Ih) или его соли с соединением (XI) или его солью.

Реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Эти стандартные растворители также можно использовать в смеси с водой.

Реакцию также можно осуществлять в присутствии неорганического или органического основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия и т.д.), бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилэтиламин (например, N,N-диизопропилэтиламин и т.д.), N,N-ди(низший)алкилбензиламин или т.п.

Способ В

Соединение (IV) или его соль можно получать путем подвергания соединения (Ii) окислению.

Эту реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этилендихлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

Способ С

Соединение (VI) или его соль можно получать путем подвергания соединения (Ii) или его соли реакции введения удаляемой группы.

Способ D

Соединение (VIII) или его соль можно получать путем введения во взаимодействие соединения (VI) или его соли с соединением (XII) или его солью.

Способ Е

Соединение (IXa) или его соль можно получать путем подвергания соединения (Ij) или его соли реакции защиты гидроксильной группы.

Способ F

Соединение (IXb) или его соль можно получать путем подвергания соединения (IXa) или его соли алкилированию.

Эту реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, толуол, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на взаимодействие, или в их смесях. Основания, используемые в этом способе, представляют собой такие, как диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, амид натрия, амид лития, 2,2,4,4-тетраметилпиперидиновая соль лития, н-битуллитий, N-метиланилид лития.

Способ G

Соединение (IXc) или его соль можно получать путем подвергания соединения (IXd) или его соли алкилированию.

Данную реакцию можно осуществлять в растворителе, таком как вода, фосфатный буфер, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, нитробензол, метиленхлорид, этиленхлорид, формамид, N,N-диметилформамид, метанол, этанол, втор-бутанол, амиловый спирт, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, предпочтительно, в растворителях, имеющих сильные полярности. Из растворителей, гидрофильные растворители можно использовать в смеси с водой.

Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, например неорганического основания, такого как гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия и т.д.), органического основания, такого как триалкиламин, и т.п.

Температура реакции не является критической и введение во взаимодействие обычно осуществляют при температуре окружающей среды, при нагреве или при подогреве.

Данную реакцию согласно настоящему изобретению предпочтительно осуществляют в присутствии галогенида щелочного металла (например, иодид натрия, иодид калия и т.д.), тиоцианата щелочного металла (например, тиоцианат натрия, тиоцианат калия и т.д.), ди(низший)алкилазодикарбоксилата (например, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и т.д.) или т.п.

Способ Н

Соединение (Х) или его соль можно получать из соединения (Ik) или его соли при использовании следующих способов:

а) Перегруппировка

Эта реакция представляет собой перегруппировку соединения (Ik).

Данную реакцию обычно осуществляют в присутствии кислоты (такой как трифторуксусная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота или т.п.).

Данную реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, ацетон, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, или в любых других органических растворителях, которые не оказывают вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

Температура реакции не является лимитированной и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Эту реакцию согласно настоящему изобретению, из-за субстрата и благодаря этому, можно осуществлять в мягких условиях, таких как слабая кислота (п-толуолсульфоновая кислота) и при невысокой температуре (от температуры окружающей среды до нагревания), получая соединение, селективно подвергнутое реакции перегруппировки.

b) Аминозащита

Эта реакция представляет собой защиту аминогруппы, которая появляется за счет реакции перегруппировки.

Данную реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, или в любых других органических растворителях, которые не оказывают вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

с) Гидролиз

Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания (включая неорганическое основание и органическое основание, такое как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.д.), гидроксид или карбонат или бикарбонат щелочного металла или щелочноземельного металла, триалкиламин (например, триметиламин и т.д.), гидразин, пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,8- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или т.п.), или в присутствии кислоты (включая органическую кислоту (как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропановая кислота, трифторуксусная кислота и т.д.), неорганическую кислоту (как, например, бромоводородная кислота, серная кислота, соляная кислота и т.д.) и кислоту Льюиса (например, трибромид бора, хлорид алюминия, трихлорид титана и т.д.)).

Реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

Жидкое основание или кислоту также можно использовать в качестве растворителя.

d) Ваимодействие с соединением (XV)

Эта реакция представляет собой амидирование соединения (XIV) или его соли с помощью соединения (XV) или его соли; так, эту реакцию можно осуществлять таким же образом, как в случае вышеуказанного способа 7, и, кроме того, используемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, температура реакции и т.д.), могут относиться к таковым способа 7.

е) Защита гидроксильной группы

Данную реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, ацетонитрил, ацетон, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, N,N-диметилформамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

f) Способ расщепления по Эдману

Эту реакцию обычно осуществляют в стандартном растворителе, таком как вода, ацетонитрил, ацетон, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, N,N-диметилформамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в их смесях.

И данную реакцию осуществляют дважды.

Эту реакцию можно осуществлять подобными способами, описанными в литературе, например, M.K. Eberle и др., J. Org. Chem., 59, 7249-7258 (1994).

g) Взаимодействие с соединением (XIX)

Эта реакция представляет собой амидирование соединения (XIX) или его соли с помощью соединения (XVII) или его соли; так, эту реакцию можно осуществлять таким же образом, как описано выше в п.d), и, кроме того, используемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, температура реакции и т.д.) могут относится к таковым п.d).

h) Снятие защиты

Эту реакцию осуществляют в соответствии со стандартным способом, таким как гидролиз, восстановление или т.п.

Более конкретно, соединение, объект данного изобретения, можно получать способами, описанными в примерах согласно настоящей заявке, или подобными способами.

Соединения, получаемые с помощью вышеуказанных способов 1-6 и способов А-Н можно выделять и очищать стандартным методом, таким как распыление, перекристаллизация, колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, переосаждение и колоночная хроматография при использовании деминерализованной смолы.

Пригодные соли соединения (I), объекта данного изобретения, представляют собой обычные фармацевтически приемлемые и нетоксичные соли и могут представлять собой аддитивную соль основания или аддитивную соль кислоты, например соль с неорганическим основанием (такая как соль щелочного металла, например соль натрия, соль калия и т.д., соль щелочноземельного металла, например соль кальция, соль магния и т.д., соль аммония), соль с органическим основанием (такая как соль органического амина, например соль триэтиламина, соль диизопропилэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.д.), аддитивная соль неорганической кислоты (такая как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.), аддитивная соль органической карбоновой кислоты или аддитивная соль сульфоновой кислоты (такая как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, глюконат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.), соль с основной или кислой аминокислотой (такой как аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.), и т.п.

В вышеприведенных и последующих описаниях согласно настоящему описанию изобретения, подходящие примеры и пояснения различных определений, включенные в рамки данного изобретения, разъяснены детально следующим образом.

Термин «низший» означает группу, имеющую 1-6, предпочтительно 1-4 атома(ов), за исключением иначе указанного.

Подходящие примеры термина «низший алкил» и «низший алкильный остаток» могут включать линейный или разветвленный остаток, имеющий 1-6 атома(ов) углерода, как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, неопентил, гексил, изогексил и т.п.

Подходящие примеры термина «цикло(низший)алкил» могут включать циклический алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Подходящие примеры термина «низший алкенил» могут включать таковой с линейной или разветвленной цепью, имеющей 2-6 атомов углерода, такой как винил, 1- или 2-пропенил, изопропенил, 1-, или 2-, или 3-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, трет-бутенил, пентенил, трет-пентенил, неопентенил, гексенил, изогексенил и т.п.

Подходящие примеры термина «цикло(низший)алкенил» могут включать циклоалкенил, имеющий 3-6 атомов углерода, такой как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил и т.п.

Подходящие примеры «арила» и «арильного» остатка могут включать фенил, который может быть замещен с помощью низшего алкила (например, фенил, мезитил, толил и т.д.), нафтил, антрил, тетрагидронафтил, инденил, тетрагидроинденил и т.п.

Подходящие примеры термина «галоген» представляют собой фтор, хлор, бром и иод.

Термин «гетероциклическая группа», как используется в данном контексте, относится как к гетероарильной, так и к гетероциклоалкильной группам, и, другими словами, подходящие примеры «гетероциклической группы» могут представлять собой насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или полициклическую группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы, например, которая может включать:

ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.), азепинил и т.д.;

насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, 2,5-метанопиперазинил, гексагидроазепинил и т.д.;

ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, тетрагидроиндолил, дигидроиндазолил, дигидроимидазопиразинил и т.д.;

ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.;

насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, морфолинил, сиднонил и т.д.;

ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил, дигидропиридооксазинил и т.д.;

ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.), дигидротиазинил и т.д.;

насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил и т.д.;

ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, например тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т.д.;

ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиадиазолил, дигидротиазолопиридинил и т.д.;

ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например фурил, и т.д.;

насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода, например оксиранил, 1,3-диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и т.д.;

ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно, 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например дигидрооксатиинил и т.д.;

ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, например бензотиенил, бензодитиинил и т.д.;

ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например бензооксатиинил и т.д.;

насыщенную конденсированную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-3 атома азота, например тетрагидропиридопирролидинил и т.д.;

и тому подобное.

Подходящий «гетероарил» может относиться к таковым, как указанные выше, где гетероциклическая группа имеет ароматическую циклическую систему.

Подходящая «содержащая азот гетероциклическая группа» может относиться к таковым, ка

Новые циклические пептидные соединения

Патент 2436795