Материал

Материал

Реферат

Область действия настоящего изобретения

Настоящее изобретение представляет собой гранулы, содержащие нерастворимые в воде неорганические твердые вещества, конкретно смешанные соединения металлов, обладающие фармацевтической активностью в качестве связующих для фосфатов. Оно также распространяется на способы получения гранул и их применения в отдельных дозах для перорального назначения.

Предпосылки создания изобретения

Многие заболевания могут приводить к высоким концентрациям фосфатов в крови животных, особенно теплокровных животных, например людей. Это может приводить к многочисленным физиологическим проблемам, например отложению фосфата кальция.

У пациентов с почечной недостаточностью, подвергающихся регулярной процедуре гемодиализа, могут очень сильно возрастать концентрации фосфата в плазме крови, и это состояние, которое называют гиперфосфатэмия, может приводить к отложению фосфата кальция в мягких тканях. Уровни фосфата в плазме можно снижать путем перорального применения неорганических и органических связующих для фосфатов.

Классы неорганических твердых связующих для фосфатов описаны в WO 99/15189. Они включают неорганические сульфаты, обработанные щелочами, например сульфат кальция, и смешанные соединения металлов, которые практически не содержат алюминия и которые имеют емкость в отношении связывания фосфатов, составляющую по крайней мере 30% по массе от общей массы присутствующего фосфата, в интервале рН от 2 до 8, что измеряют на основании испытания на связывание фосфата, описанного в настоящем описании. Неорганические твердые вещества нерастворимы в воде и в первую очередь предназначены для перорального применения.

Обычно такие смешанные соединения металлов могут содержать железо (III) и по крайней мере один из следующих металлов: магний, кальций, лантан и церий. Предпочтительно они также содержат по крайней мере один из следующих анионов: гидроксил и карбонат, и необязательно дополнительно по крайней мере одно из перечисленного: сульфат, хлорид и оксид.

Существуют проблемы, связанные с применением смешанных соединений металлов, например, описанных в WO 99/15189, в составах порционных упаковок. В частности, эти проблемы возникают вследствие того факта, что соединения требуется дозировать в относительно больших количествах. То есть для того, чтобы порционная упаковка была относительно небольшой, чтобы ее было не сложно проглотить, и пациенты соблюдали схему лечения, уровень содержания активного компонента в отдельной дозировке нужно делать довольно высоким, что приводит к тому, что для наполнителей в составе лекарства остается очень небольшое место.

Существует потребность в создании порционных дозировок, содержащих такое неорганическое твердое связующее для фосфатов, которые бы содержали высокие концентрации фармацевтически активного ингредиента, но при этом способны были поддерживать физическую целостность и обладали устойчивостью при хранении. Существует также потребность, чтобы такие порционные дозировки в желудке разлагались, чтобы выделить неорганическое связующее для фосфатов, и обеспечивали быстрое связывание фосфата, но не разлагались бы избыточным образом в ротовой полости или пищеводе, что приводит к неприятному вкусу и возможному несоблюдению пациентом режима приема лекарства. Существует также потребность в способах обработки, позволяющих формовать неорганические твердые связующие для фосфатов в порционные дозировки и решающих проблемы, вызванные низкой сыпучестью материала и избыточным торможением скорости связывания фосфата данным материалом.

Краткое изложение сущности изобретения

Таким образом, первый аспект настоящего изобретения обеспечивает гранулированный материал, включающий (1) по крайней мере 50%масс. в расчете на массу гранулированного материала твердого нерастворимого в воде смешанного соединения металла, способного связывать фосфат и имеющего формулу (I):

MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O,

(I)

в которой М^II представляет собой по крайней мере один из элементов: магний, кальций, лантан и церий; М^III представляет собой по крайней мере железо (III); A^n- представляет собой по крайней мере один n-валентный анион; х=Σny; 0<х≤0,67, 0<y≤1, а 0≤z≤10; (2) от 3 до 12% масс. в расчете на массу гранулированного материала составляет не связанная химически вода и (3) не более 47%масс. наполнителей в расчете на общую массу гранулированного материала.

Второй аспект настоящего изобретения обеспечивает порционную дозировку для орального применения, включающую устойчивую к действию воды капсулу, содержащую гранулы в соответствии с первым аспектом изобретения.

Третий аспект изобретения обеспечивает порционную дозировку для перорального применения, включающую прессованную таблетку из гранул в соответствии с первым аспектом изобретения. Предпочтительно таблетка покрыта оболочкой, устойчивой к действию воды.

Твердое нерастворимое в воде неорганическое соединение, способное связывать фосфат, в настоящем изобретении называют «неорганическое связующее для фосфата» или «связующее».

В настоящем описании термин «гранулы» равноценно применим к «гранулированному материалу» по данному изобретению.

Неожиданно было найдено, что для таких гранул, предназначенных для применения в порционных дозировках, содержание воды критически важно для поддержания физической целостности гранул и порционных дозировок, приготовленных из гранул, в процессе хранения. Правильное содержание воды обеспечивает хорошее связывание фосфата после приема гранул внутрь, без избыточного разрушения гранул или таблеток, полученных из гранул, во рту. Также было обнаружено, что такие гранулы быстро связывают фосфат.

Кроме того, было обнаружено, что путем обеспечения соединения формулы I в гранулированной форме вместо порошка преодолеваются проблемы сыпучести порошка и устойчивости при хранении таблеток на основе этого порошка, в то же время преимущества таких систем в отношении быстрого разрушения сохраняются. Очень мелкий размер частиц, найденный, например, для порошков, приводит к очень низкой сыпучести порошка, приводящей к плохому сжатию таблетки (таблетки получаются слишком мягкие и не гомогенные), низкой устойчивости при хранении и проблемам с загрузкой оборудования. Неожиданно мы обнаружили, что если сначала увеличить размер очень тонко помолотых частиц путем гранулирования смеси соединения формулы I с наполнителями, высушить гранулы до контролируемого содержания влаги и снова снизить размер гранул до получения частиц более тонкого помола (например, «маленькое» распределение частиц по размерам в табл. 7), можно получить подходящие гранулы связующего для фосфатов, причем не требуется значительно повышать содержание наполнителей, пока это позволяет работать машинам для прессования таблеток, которые обычно производят таблетки с промышленными скоростями (например, от 10000 до 150000 таблеток в час) и производить таблетки подходящей формы и компактного размера, которые не слишком трудно проглатывать. Наоборот, обычные составы для таблеток, такие как описанные в US 4415555 или US 4629626 на имя Miyata и др. из гидротальцитных материалов, приводят к получению составов, включающих менее 50% активного соединения и/или требующих гидротермальной обработки гидротальцита для увеличения устойчивости таблеток при хранении.

Содержание воды в гранулах по настоящему изобретению выражают по отношению к содержанию не связанной химически воды в гранулах. Эта не связанная химически вода, следовательно, исключает содержание химически связанной воды. Химически связанную воду можно также называть структурной водой.

Количество не связанной химически воды определяют путем измельчения гранул, нагревания при 105°C в течение 4 ч и немедленного измерения потери массы. Массовый эквивалент не связанной химически воды, удаленной при нагревании, можно затем рассчитать как массовый процент от общей массы гранул.

Было обнаружено, что если количество не связанной химически воды составляет менее 3% от массы гранул, таблетки, полученные из этих гранул, становятся хрупкими и могут очень легко ломаться. Если содержание не связанной химически воды составляет более 10% от массы гранул, время разрушения гранул и таблеток, приготовленных из этих гранул, увеличивается, следовательно, снижается скорость связывания фосфатов и устойчивость таблеток при хранении, или гранулы теряют товарные свойства, поскольку вызывают разрушения - крошатся при хранении.

Выражение «нерастворимое в воде связующее для фосфатов» означает, что связующее имеет растворимость в дистиллированной воде при 25°C, составляющую 0,5 г/л или менее, предпочтительно 0,1 г/л или менее, более предпочтительно 0,05 г/л или менее.

Устойчивые к действию воды капсулы согласно второму аспекту изобретения подходящим образом представляют собой твердые желатиновые капсулы. Для устойчивой к воде капсулы выражение «устойчивая к действию воды» означает, что при хранении в течение 4 недель при 40°C при относительной влажности 70% поглощение воды порционной дозировкой (например, капсулой, содержащей гранулы в соответствии с первым аспектом изобретения) приводит к изменению массы вследствие поглощения влаги, составляющему предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% масс, от массы порционной дозировки. Такие капсулы обладают преимуществом в том, что они помогают стабилизировать содержание влаги в гранулах при хранении.

Таблетки в соответствии с третьим аспектом изобретения предпочтительно покрыты устойчивой к действию воды оболочкой, для того чтобы снизить поступление влаги в таблетку или потерю воды таблеткой при хранении. Однако устойчивое к действию воды покрытие должно допускать разрушение таблетки после того, как пройдет достаточное время с момента проглатывания, так, чтобы неорганическое твердое связующее для фосфата могло эффективно действовать в желудочно-кишечном тракте пациента. Под выражением «устойчивый к действию воды» понимают, что при хранении в течение 4 недель при 40°C и относительной влажности 70% поглощение воды таблеткой в оболочке вследствие изменения ее влажности предпочтительно составляет менее 10%, более предпочтительно менее 5% от массы покрытой оболочкой таблетки. В предпочтительном аспекте устойчивость к действию воды означает, что при хранении в течение 12 месяцев при 25°C и относительной влажности 60% поглощение воды таблеткой в оболочке вследствие изменения ее влажности составляет предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% от массы покрытой оболочкой таблетки. В еще более предпочтительном аспекте устойчивость к действию воды означает, что при хранении в течение 12 месяцев при 30°C и относительной влажности 65% поглощение воды таблеткой в оболочке вследствие изменения ее влажности составляет предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% от массы покрытой оболочкой таблетки. В предпочтительном аспекте устойчивость к действию воды означает, что при хранении в течение 6 месяцев при 40°C и относительной влажности 75% поглощение воды таблеткой в оболочке вследствие изменения ее влажности составляет предпочтительно менее 10%, более предпочтительно менее 5% от массы покрытой оболочкой таблетки.

Подробное изложение сущности изобретения и особенно предпочтительные варианты изобретения

Связующие для фосфатов

Под выражением «связывание фосфат-ионов» понимают, что ионы фосфата удаляют из раствора и иммобилизуют в атомной структуре нерастворимого в воде неорганического твердого фосфатного связующего.

Подходящие нерастворимые в воде неорганические твердые вещества для связывания фосфат-ионов из раствора (далее их для краткости называют также неорганическими связующими для фосфатов или связующими) описаны, например, в WO 99/15189 и включают сульфаты, например сульфат кальция, подвергнутый обработке щелочами, смеси различных солей металлов и смешанные соединения металлов, как описано ниже. Предпочтительными нерастворимыми в воде неорганическими твердыми веществами для применения в качестве связующих для фосфатов в виде таблеток по настоящему изобретению являются смешанные соединения металлов.

Поскольку они нерастворимы в воде, предпочтительно, чтобы неорганические связующие для фосфатов, применяемые в таблетках по настоящему изобретению, представляли собой настолько тонко измельченные порошки, чтобы обеспечивалась адекватная величина удельной поверхности, при которой происходило бы связывание фосфатов или их иммобилизация. Подходящим образом частицы неорганического связующего для фосфатов имеют средневзвешенный диаметр частиц (d₅₀), составляющий от 1 до 20 мкм, предпочтительно от 2 до 11 мкм. Предпочтительно частицы неорганического связующего для фосфатов имеют d₉₀ (что означает, что 90% по массе частиц имеют диаметр меньше величины d₉₀), составляющий 100 мкм или менее.

Связующие на основе смешанных металлов

Настоящее изобретение обеспечивает гранулированный материал, включающий (1) по крайней мере 50% мас., в расчете на массу гранулированного материала твердого соединения на основе смешанных металлов, способного к связыванию фосфата и имеющего формулу (I)

MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O,

(I)

в которой М^II представляет собой по крайней мере один из элементов: магний, кальций, лантан и церий; М^III представляет собой по крайней мере железо (III); A^n- представляет собой по крайней мере один n-валентный анион; х=Σny; 0<х≤0,67, 0<у≤1, а 0≤z≤10; (2) от 3 до 12% масс. в расчете на массу гранулированного материала составляет не связанная химически вода, и (3) не более 47% масс. наполнителей в расчете на общую массу гранулированного материала. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает порционную дозировку для перорального применения, включающую устойчивую к действию воды капсулу, содержащую гранулированный материал. Настоящее изобретение обеспечивает также порционную дозировку для перорального применения, включающую прессованную таблетку из гранулированного материала. Предпочтительно таблетка покрыта оболочкой, устойчивой к действию воды.

Предпочтительным неорганическим связующим для фосфатов является твердое нерастворимое в воде смешанное соединение формулы (I)

MII 1-xMIII x(OH)2An- y·zH2O,

(I)

в которой M^II представляет собой по крайней мере один двухвалентный металл; M^III представляет собой по крайней мере один трехвалентный металл; A^n- представляет собой по крайней мере один n-валентный анион; х=Σny; и х, у и z удовлетворяют условиям 0<х≤0,67, 0<y≤1,a 0≤z≤10.

В одном из предпочтительных аспектов 0,1<х, например 0,2<х, 0,3<х, 0,4<х, или 0,5<х. В одном из предпочтительных аспектов 0<х<0,5. Понятно, что х=[M^III]/([M^II]+[M^III]), где [M^II] представляет собой число молей M^II на моль соединения формулы I, а [M^III] представляет собой число молей M^III в расчете на моль соединения формулы I.

В одном из предпочтительных аспектов 0<у<1. Предпочтительно 0<у≤0,8. Предпочтительно 0<у≤0,6. Предпочтительно 0<у≤0,4. Предпочтительно 0,05<у≤0,3. Предпочтительно 0,05<у≤0,2. Предпочтительно 0,1<у≤0,2. Предпочтительно 0,15<у<0,2.

В одном из предпочтительных аспектов 0≤z≤10. Предпочтительно 0≤z≤8. Предпочтительно 0≤z≤6. Предпочтительно 0≤z≤4. Предпочтительно 0≤z≤2. Предпочтительно 0,1≤z≤2. Предпочтительно 0,5≤z≤2. Предпочтительно 1≤z≤2. Предпочтительно 1≤z≤1,5. Предпочтительно 1≤z≤1,4. Предпочтительно 1,2≤z≤1,4. Предпочтительно z составляет примерно 1,4.

Предпочтительно 0<х≤0,5, 0<у≤1, и 0≤z≤10.

Следует признать, что каждую из предпочтительных величин х, у и z можно объединить. Так, любая комбинация каждой из величин, перечисленных в таблице, приведенной ниже, является конкретно описанной в данном изобретении и может быть обеспечена настоящим изобретением.

x	y	z
0,1<х	0<у≤0,8	0≤z≤10
0,2<х	0<у≤0,6	0≤z≤8
0,3<х	0<у≤0,4	0≤z≤6
0,4<х	0,05<у≤0,3	0≤z≤4

x	y	z
0,5<х	0,05<у≤0,2	0≤z≤2
0<х≤0,67	0,1<у≤0,2	0,1≤z≤2
0<х≤0,5	0,15<у≤0,2	0,5≤z≤2
		1≤z≤2
		1≤z≤1,5
		1≤z≤1,4
		1,1≤z≤1,4

В приведенной выше формуле (I), если А представляет более одного аниона, валентность (n) каждого из них может меняться. "Σny " означает сумму числа молей каждого аниона, умноженного на их соответствующую валентность.

В формуле (I) M^II предпочтительно выбирают из Mg(II), Zn(II), Fe(II), Сu(II), Са(II), La(II) и Ni(II). Из них особенно предпочтительным является Mg. M^III предпочтительно выбирают из Mn(III), Fe(III), La(III), Ni(III) и Ce(III). Из них особенно предпочтительным является Fe(III). В настоящем описании (II) обозначает металл в двухвалентном состоянии, а (III) обозначает металл в трехвалентном состоянии.

A^n- предпочтительно выбирают из одного или более следующих веществ: карбонат, гидроксикарбонат, оксо-анионы (например, нитраты, сульфат), металлокомплексный анион (например, ферроцианид), полиоксометаллаты, органические анионы, галогенид, гидроксид или их смеси. Из перечисленных наиболее предпочтительным является карбонат.

Предпочтительно соединения включают менее 200 г/кг алюминия, более предпочтительно менее 100 г/кг, еще более предпочтительно менее 50 г/кг, выраженные как масса металлического алюминия на массу соединения.

Более предпочтительно присутствуют очень низкие концентрации алюминия, например, менее 10 г/кг, предпочтительно менее 5 г/кг.

Еще более предпочтительно соединение не содержит алюминия (Al). Под выражением «не содержит алюминия» понимают, что материал, обозначенный как не содержащий алюминия, включает менее 1 г/кг, более предпочтительно менее 500 мг/кг, еще более предпочтительно менее 200 мг/кг, наиболее предпочтительно менее 120 мг/кг, выраженные как масса элементного алюминия на массу соединения.

Подходящим образом соединение содержит железо (III) и по крайней мере один из элементов магний, кальций, лантан или церий, более предпочтительно по крайней мере один из следующих элементов: магний, лантан или церий, наиболее предпочтительно магний.

Предпочтительно соединение включает менее 100 г/кг кальция, более предпочтительно менее 50 г/кг, еще более предпочтительно менее 25 г/кг, выраженные как масса элементного кальция на массу соединения.

Более предпочтительно присутствуют только очень низкие содержания кальция, например, менее 10 г/кг, предпочтительно менее 5 г/кг.

Еще более предпочтительно соединение не содержит кальция. Под выражением «не содержит кальция» понимают, что материал, обозначенный как не содержащий кальция, включает менее 1 г/кг, более предпочтительно менее 500 мг/кг, еще более предпочтительно менее 200 мг/кг, наиболее предпочтительно менее 120 мг/кг, выраженные как масса элементного кальция на массу материала.

Предпочтительно связующее соединение не содержит кальция и не содержит алюминия.

Конечная порционная дозировка, включающая гранулы и любой другой материал, составляющий конечную порционную дозировку в целом, также предпочтительно не содержит алюминия и/или предпочтительно не содержит кальция, в тех определениях, которые приведены выше.

Предпочтительно твердое смешанное соединение металла включает по крайней мере некоторое количество материала, который представляет собой слоистый двойной гидроксид (СДГ). Более предпочтительно смешанное соединение металла формулы (I) представляет сбой слоистый двойной гидроксид. В настоящем описании под выражением «слоистый двойной гидроксид» понимают синтетические или природные слоистые гидроксиды, содержащие два различных вида катионов металлов в основных слоях и межслоевые пространства, содержащие анионные частицы. Это большое семейство соединений иногда называют анионными глинами, по сравнению с более распространенными катионными глинами, в которых межслоевые пространства содержат катионные частицы. СДГ также называют соединениями, подобными гидротальциту, ссылаясь на один из политипов соответствующего минерала на основе [Mg-Al].

Особенно предпочтительное смешанное соединение металла содержит по крайней мере один из следующих ионов: карбонат и гидроксил.

Особенно предпочтительное соединение содержит в качестве ионов M^II и M^III магнии и железо, соответственно.

Твердое смешанное соединение или соединения металла можно подходящим образом получить совместным осаждением из раствора, например, как описано в WO 99/15189, за которым следует центрифугирование или фильтрация, а затем сушка, помол и просеивание. Затем смешанное соединение металла повторно увлажняют, эта процедура является частью процесса влажного гранулирования, и образовавшиеся гранулы сушат в сжиженном слое. Степень сушки в сжиженном слое определяет требуемое содержание воды в конечной таблетке.

В качестве альтернативы смешанное соединение металла можно получить при нагревании тщательно смешанных тонко измельченных отдельных солей металлов при температуре, при которой протекает твердофазная реакция, которая приводит к образованию смешанного соединения металлов.

Твердое смешанное соединение металлов формулы (I) можно прокаливать путем нагревания при температурах, превышающих 200°C, чтобы снизить величину z в формуле. В этом случае может стать необходимым добавление воды после прокаливания и перед объединением твердого смешанного соединения металлов в гранулы, чтобы достичь требуемого содержания не связанной химически воды в гранулах.

Лица, квалифицированные в данной области техники, признают, что вода, обеспечиваемая zH₂O в формуле (I), может обеспечивать часть, составляющую от 3 до 12% по массе не связанной химически воды (в расчете на массу гранулированного материала). Квалифицированные в данной области техники лица легко определят величину z с использованием стандартных химических методик. После поставки материала по настоящему материалу содержание не связанной химически воды можно затем легко определить в соответствии с методикой, описанной в данном описании.

Под выражением «смешанное соединение металлов» понимают, что атомная структура соединения включает катионы по крайней мере двух различных металлов, однородно распределенных по структуре соединения. Выражение «смешанное соединение металлов» не включает смеси кристаллов двух солей, в которых каждый тип кристалла включает только один катион металла. Смешанные соединения металлов обычно получают совместным осаждением из раствора различных соединений, включающих только один металл, в отличие от простой физической смеси твердых веществ, получаемой при смешении двух различных отдельных солей металлов. Смешанные соединения металлов, как они определены в настоящем описании, включают соединения металла одного вида, но находящегося в различных валентных состояниях, например, Fe(II) и Fe(III), а также соединения, содержащие более двух различных видов металлов в одном соединении.

Смешанные соединения металлов могут также включать аморфный (не кристаллический) материал. Под выражением «аморфный» понимают либо кристаллические фазы, размеры кристаллитов в которой ниже предела обнаружения с помощью рентгенофазового анализа, или кристаллические фазы, которые обладают некоторой степенью упорядоченности, но которые не проявляют при РФ анализе свойственной для кристаллов дифракционной картины, и/или действительно аморфные материалы, которые обладают ближним порядком, но не обладают дальним порядком.

Соединение формулы I предпочтительно получают без состаривания или гидротермальной обработки, чтобы избежать роста размеров кристаллов соединения и сохранить высокую удельную поверхность, на которой происходит связывание фосфата. Несостаренное соединение формулы I также предпочтительно сохраняют в тонкоизмельченной форме на протяжении всех происходящих после синтеза обработок, с целью сохранить хорошие возможности для связывания фосфата.

Связующее для фосфата

Любые ссылки в настоящем описании на емкость по связыванию фосфата означают емкость связывания фосфата, как она определяется следующим методом, если не указано иное.

Раствор фосфата натрия концентрацией 40 ммоль/л (рН=4) готовят и обрабатывают связующим для фосфата. Отфильтрованный раствор обработанного раствора фосфата затем разбавляют и анализируют методом ICP-OES (оптическая эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой) на содержание фосфора.

При осуществлении методики применяют следующие реагенты: моногидрат дигидрофосфата натрия (BDH, марки AnalaR^TM), 1M соляная кислота, вода AnalaR^TM), стандартный фосфористый раствор (10000 мкг/мл, Romil Ltd), хлорид натрия (BDH).

Применяли следующие конкретные приборы: вращающийся инкубатор для гибридизации или его аналог (Grant Boekal HIW7), пробирки для сбора крови объемом 10 мл, предназначенные для повторного использования пробирки Nalgene с навинчивающейся крышкой (30/50 мл), одноразовые шприцы на 10 мл, одноразовый фильтр для шприца 0,45 мкл, спектрометр ICP-OES (оптический эмиссионный спектрометр с индуктивно связанной плазмой).

Раствор фосфата готовили из навески 5,520 г (+/-0,001 г) дигидрофосфата натрия, к которой добавляли немного воды AnalaR^TM и переносили в мерную колбу объемом 1 л.

Затем в мерную колбу на 1 л прибавляют по каплям 1М HCl, чтобы довести рН до значения 4(+/-0,1), перемешивая перед прибавлением очередной капли. Затем объем раствора аккуратно доводят до 1 л, добавляя воду AnalaR™ и тщательно перемешивая.

Раствор NaCl готовят так: аккуратно берут навеску 5,85 г(+/-0,02 г) NaCl и количественно переносят в мерную колбу объемом 1 л, после чего доводят до нужного объема, добавляя воду AnalaR^TM и тщательно перемешивая.

Стандарты для калибровки готовят путем отбора пипеткой в мерную колбу объемом 100 мл следующих растворов:

Номер колбы	1	2	3	4
Идентификация	чистый	ст. 1	ст. 2	ст. 3
Раствор NaCl	10 мл	10 мл	10 мл	10 мл
10000 част./млн. Р стандартн.	0 мл	4 мл (400 част./млн.)	2 мл (200 част./млн.)	1 мл (100 част./млн.)

Затем растворы доводят до нужного объема, добавляя воду AnalaR^TM и тщательно перемешивая. Эти растворы используют затем в качестве калибровочных стандартов для прибора ICP-OES. Затем готовят образцы связующего для фосфата в соответствии с методикой, описанной выше, и измеряют методом ICP-OES. Результаты ICP-OES выражают сначала в размерности част./млн., но их можно перевести в миллимоли, используя уравнение: ммоль=(результат ICP-OES в част./млн.: молекулярную массу определяемого вещества)×4 (фактор разбавления).

Аликвоты каждого испытуемого образца, каждая из которых содержит 0,5 г связующего для фосфата, помещают в пробирки с завинчивающейся крышкой на 30 мл фирмы Nalgene. Если тестовый образец представляет собой единичную дозу, включающую 0,5 г связующего для фосфата, его можно применять сам по себе. Все образцы готовили в двойном экземпляре. 12,5 мл аликвоту фосфатного раствора с помощью пипетки помещали в каждую пробирку с завинчивающейся крышкой, содержащую тестовые образцы, и закрывали крышку. Подготовленные пробирки помещали во вращающийся инкубатор, предварительно нагретый до 37°C, и вращали при полной скорости в течение определенного времени, например 30 мин (как показано в примерах, можно применять и другие периоды времени). Затем образцы удаляли из вращающегося инкубатора, фильтровали через 0,45 мкм шприцевый фильтр, и 2,5 мл фильтрата переносили в пробирку для сбора крови. 7,5 мл воды AnalaR^TM пипеткой переносили в каждую аликвоту на 2,5 мл и тщательно перемешивали. Затем растворы анализировали методом ICP-OES.

Емкость связующего для фосфата определяют следующим образом: связующее для фосфата (%)=100-(T/S×100), где Т= измеряемая величина для фосфата в растворе после реакции со связующим для фосфата, S=измеряемая величина для фосфата в растворе до реакции со связующим для фосфата.

Подходящим образом нерастворимые в воде неорганические твердые связующие для фосфатов, применяемые в гранулах по настоящему изобретению, обеспечивают емкость связывания фосфата для материала, измеренную приведенным выше методом, составляющую по крайней мере 30% после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 30% после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 30% после 5 мин. Предпочтительно нерастворимые в воде неорганические твердые связующие для фосфатов, применяемые в виде таблеток по настоящему изобретению, обладают емкостью в отношении связывания фосфата, измеренной приведенным выше методом, составляющей по крайней мере 40% после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 30% после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 30% после 5 мин. Еще более предпочтительно нерастворимые в воде неорганические твердые фосфатные связующие, применяемые в виде таблеток по настоящему изобретению, обладают емкостью в отношении связывания фосфата, измеренной приведенным выше методом, которая составляет по крайней мере 50% после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 30% после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 30% после 5 мин.

Величину рН при измерении связывания фосфата можно менять путем прибавления 1М растворов HCl или NaOH. Измерения можно затем использовать для оценки емкости связывания фосфата при различных величинах рН.

Подходящим образом нерастворимые в воде неорганические твердые связующие для фосфатов, используемые в виде таблеток по настоящему изобретению, имеют емкость в отношении связывания фосфатов при рН от 3 до 6, предпочтительно при рН от 3 до 9, более предпочтительно при рН от 3 до 10, наиболее предпочтительно при рН от 2 до 10, измеренную описанным выше способом, составляющую по крайней мере 30% после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 30% после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 30% после 5 мин.

Предпочтительно нерастворимые в воде неорганические твердые связующие для фосфатов, используемые в виде таблеток по настоящему изобретению, имеют емкость в отношении связывания фосфатов при рН от 3 до 4, предпочтительно от 3 до 5, более предпочтительно от 3 до 6, измеренную описанным выше методом, составляющую по крайней мере 40% после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 40% после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 40% после 5 мин.

Еще более предпочтительно нерастворимые в воде неорганические твердые связующие для фосфатов, используемые в виде таблеток по настоящему изобретению, имеют емкость в отношении связывания фосфатов при рН от 3 до 4, предпочтительно от 3 до 5, более предпочтительно от 3 до 6, измеренную описанным выше методом, составляющую по крайней мере 50% после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 50% после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 50% после 5 мин.

Понятно, что желательно иметь высокую емкость в отношении связывания фосфата в максимально широком интервале величин рН.

Альтернативный способ выражения емкости в отношении связывания фосфата с использованием метода, описанного выше, состоит в выражении степени связывания фосфата связующим в виде числа миллимолей фосфата, связанного одним граммом связующего.

Применяя этот способ выражения степени связывания фосфата, подходящим образом нерастворимые в воде неорганические твердые связующие для фосфатов, используемые в виде таблеток по настоящему изобретению, имеют емкость в отношении связывания фосфатов при рН от 3 до 6, предпочтительно при рН от 3 до 9, более предпочтительно при рН от 3 до 10, наиболее предпочтительно при рН от 2 до 10, измеренную описанным выше методом, составляющую по крайней мере 0,3 ммоль/г после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 0,3 ммоль/г после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 0,3 ммоль/г после 5 мин. Предпочтительно нерастворимые в воде неорганические твердые связующие для фосфатов, используемые в виде таблеток по настоящему изобретению, имеют емкость в отношении связывания фосфатов при рН от 3 до 4, предпочтительно от 3 до 5, более предпочтительно от 3 до 6, измеренную приведенным выше методом, составляющую по крайней мере 0,4 ммоль/г после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 0,4 ммоль/г после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 0,4 ммоль/г после 5 мин. Еще более предпочтительно нерастворимые в воде неорганические твердые связующие для фосфатов, используемые в виде таблеток по настоящему изобретению, имеют емкость в отношении связывания фосфатов при рН от 3 до 4, предпочтительно от 3 до 5, более предпочтительно от 3 до 6, измеренную приведенным выше методом, составляющую по крайней мере 0,5 ммоль/г после 30 мин, предпочтительно по крайней мере 0,5 ммоль/г после 10 мин, более предпочтительно по крайней мере 0,5 ммоль/г после 5 мин.

Гранулы

Гранулы по настоящему изобретению включают по крайней мере 50%, предпочтительно по крайней мере 60%, более предпочтительно по крайней мере 70%, наиболее предпочтительно по крайней мере 75% по массе неорганического связующего для фосфатов.

Гранулы по настоящему изобретению включают от 3 до 12 % масс. не связанной химически воды, предпочтительно от 5 до 10% масс.

Остальная часть гранул включает фармацевтически приемлемый носитель для связующего для фосфатов, главным образом наполнитель или смесь наполнителей, которые обеспечивают баланс гранул. Следовательно, гранулы могут включать не более 47%масс. наполнителя. Предпочтительно гранулы включают от 5 до 47% наполнителя, более предпочтительно от 10 до 47% масс. наполнителя, более предпочтительно от 15 до 47% масс. наполнителя.

Размер гранул

Подходящим образом по крайней мере 95% масс. гранул имеют диаметр менее 1180 мкм, измеренный на основании метода просеивания.

Предпочтительно по крайней мере 50% масс. гранул имеют диаметр менее 710 мкм, измеренный на основании метода просеивания.

Более предпочтительно по крайней мере 50% масс. гранул имеют диаметр от 106 до 1180 мкм, предпочтительно от 106 до 500 мкм.

Еще более предпочтительно по крайней мере 70% масс. гранул имеют диаметр от 106 до 1180 мкм, предпочтительно от 106 до 500 мкм.

Предпочтительно средневзвешенный диаметр частиц гранул составляет от 200 до 400 мкм.

Более крупный размер гранул может привести к неприемлемо низкой скорости связывания фосфатов. Слишком высокое содержание гранул с размером менее 106 мкм в диаметре может привести к проблеме плохой сыпучести гранул. Предпочтительно по крайней мере 50% масс. гранул имеют диаметр более 106 мкм, измеренный на основании просеивания, более предпочтительно по крайней мере 80%масс.

Компоненты гранул

Подходящие наполнители, которые можно вводить в состав гранул, включают обычные твердые разбавители, например лактозу, крахмал или тальк, а также материалы, произведенные из животных или растительных белков, например желатины, декстрины, белки сои, пшеницы, псиллиума; камеди, такие как гуммиарабик, гуар, агар и ксантан; полисахариды; альгинаты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагенаны; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон; комплексы полипептид/белок, или полисахарид, например комплексы желатин-гуммиарабик; сахара, такие как маннитол, декстроза, галактоза и трегалоза; циклические сахара, например циклодекстрин; неорганические соли, например фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия; аминокислоты, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, например глицин, L-аланин, L-аспартамовая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин.

Выражение «наполнитель» в настоящем описании также включает дополнительные компоненты, например, структурообразователи и клейкие вещества, дезинтегрирующие агенты или вещества, способствующие набуханию.

Подходящие структурообразователи для таблеток включают гуммиарабик, альгеновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, кал