Способы получения гетероциклических соединений

Способы получения гетероциклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в общем относится к способам получения соединений хинолинона. Более конкретно, настоящее изобретение относится к улучшенным способам получения соединений аминохинолинона и к способам получения соединений аминохинолинона и к композициям, которые содержат небольшие количества лития.

Предпосылки изобретения

Было описано множество химических соединений и композиций, обладающих активностью в отношении одного или нескольких васкулярных эндотелиальных факторов роста рецептора тирозинкиназы (VEGF-RTK). Примеры включают производные хинолина, такие как описанные в WO 98/13350, производные аминоникотинамида (см., например, WO 01/55114), антисмысловые соединения (см., например, WO 01/52904), пептидомиметики (см., например, WO 01/52875), производные хиназолина (см., например, US 6, 258, 951), моноклональные антитела (см., например, ЕР 1086705 A1), различные 5,10,15,20-тетраарилпорфирины и 5,10,15-триарилкорролы (см., например, WO 00/27379), производные гетероциклической алкансульфоновой и алканкарбоновой кислоты (см., например, DE 19841985), производные оксиндолилхиназолина (см., например, WO 99/10349), производные 1,4-диазаантрацина (см., например, US 5, 763, 441) и производные циннолина (см., например, WO 97/34876) и различные соединения индазола (см., например, WO 01/02369 и WO 01/53268).

Синтез производных 4-гидроксихинолона и 4-гидроксихинолина описан в ряде источников. Например, в статье Ukrainets и др. описан синтез 3-(бензимидазол-2-ил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина. Ukrainets, I. и др., Tetrahedron Lett., 1995, 42, сс.7747-7748; Ukrainets, I. и др., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1992, 2, с.239-241. Ukrainets также раскрывает синтез, противосудорожную и антитиреоидную активность других 4-гидроксихинолонов и тиоаналогов, таких как 1Н-2-оксо-3-(2-бензимидазолил)-4-гидроксихинолин. Ukrainets, I. и др., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1993, 1, сс.105-108; Ukrainets, I. и др., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1993, 8, с.1105-1108; Ukrainets, I. и др., Chem. Heterocyclic Comp., 1997, 33, с.600-604.

Синтез различных производных хинолина описан в WO 97/48694. Эти соединения способны связываться с рецепторами ядерных гормонов и являются полезными для стимулирования пролиферации остеобласта и роста кости. Также описано, что соединения являются полезными для лечения или профилактики нарушений, связанных с семействами рецепторов ядерных гормонов.

Различные производные хинолина, в которых бензольное кольцо хинолина замещено группой серы, описаны в WO 92/18483. Эти соединения описаны как полезные для получения фармацевтических составов и в качестве лекарственных средств.

Описано, что производные хинолона и кумарина используются в ряде областей, не связанных с медициной и фармацевтическими составами. Ссылки, которые раскрывают получение производных хинолона для применения для фотополимеризуемых композиций или обладающих люминесцентными свойствами, включают: US 5, 801, 212, Okamoto и др.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376 и DE 2363459.

Плетора замещенных соединений хинолинона, включая соединения хинолинонбензимидазолила и 4-аминозамещенные соединения хинолинонбензимидазолила, таких как 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она, раскрыта в недавних источниках, таких как WO 02/22598 и WO 2004/043389. Такие соединения, как описано, ингибируют VEGF-RTK. Такие соединения также описаны в опубликованных заявках US 2002/0107392 и US 2003/0028018 и в патентах US 6, 605, 617, 6, 774, 237 и 6, 762, 194. Гетероциклические соединения, близкие бензимидазолилхинолинонам, недавно были описаны в WO 02/18383, US 2002/0103230 и US 6, 756, 383. Другие такие соединения, с новыми применениями таких соединений для ингибирования серин/треонинкиназ и тирозинкиназ, описаны в WO 2004/018419 и US 2004/0092535, поданной 19.08.2003, и имеют приоритет по следующим заявкам: US 60/405,729, поданной 23.08.2002; US 60/426, 107, поданной 13.11.2002; US 60/426, 226, поданной 13.11.2002; US 60/426,282, поданной 13.11.2002; US 60/428, 210, поданной 21.11.2002; US 60/460, 327, поданной 3.04.2003; US, поданной 3.04.2003; US 60/460.493, поданной 3.04.2003; US 60/478, 916, поданной 16.06.2003; и US 60/484, 048, поданной 1.07.2003. Каждая из ссылок в настоящем параграфе приведена полностью в качестве ссылки и в целях, как если бы они были приведены здесь полностью.

Различные способы получения соединений аминобензимидазолхинолинонов описаны в US 10/982, 757, поданной 5.11.2004, которая приведена здесь полностью в качестве ссылки и в целях, как если бы она была приведена здесь полностью.

Хотя были описаны различные способы получения соединений хинолинона, существует потребность в новых способах, которые бы оптимизировали выход этих соединений, благодаря их важным применениям для получения фармацевтических составов и применений.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения гетероциклических соединений, полезных для синтеза аминозамещенных соединений бензимидазолилхинолинона.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VIH:

Способ включает реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. В таких вариантах осуществления способа, 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции в растворителе, который содержит воду. Вода может присутствовать в количестве более 50 об.% в пересчете на количество растворителя. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, а в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В некоторых вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 80 об.% в пересчете на количество растворителя. В некоторых таких вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 90 об.% в пересчете на количество растворителя. В некоторых других таких вариантах осуществления растворитель содержит воду в количестве более 98 об.% в пересчете на количество растворителя. В некоторых других вариантах осуществления растворитель содержит по существу только воду или представляет собой воду. В некоторых других вариантах осуществления растворитель содержит по существу только деионизированную или дистиллированную воду или представляет собой деионизированную или дистиллированную воду.

В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой водный раствор, содержащий соль, такую как NaCl. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация соли в водных растворах варьируется от около 1 до около 5 М. В некоторых таких вариантах осуществления концентрация соли варьируется от около 2 до около 5 М, в других вариантах осуществления варьируется от около 3 до около 4,5 М, и в других вариантах осуществления варьируется от около 3,5 до около 4,2 М. В некоторых других вариантах осуществления водный раствор насыщают солью, такой как NaCl.

В некоторых вариантах осуществления способов получения соединения формулы VIH растворитель содержит соль и неорганическое основание. Как и в других описанных здесь способах, соль может представлять собой NaCl, но не ограничивается ею. Концентрация соли в водном растворе может варьироваться от около 1 до около 5 М, от около 2 до около 5 М, от около 3 до около 5 М, или как описано выше. Подходящие неорганические основания для применения в способах включают NaOH, КОН, Са(ОН)₂, Mg(OH)₂, Na₂CO₃, К₂CO₃, К₃РO₄ или смеси любых двух или более таких оснований. Количество неорганического основания, используемого в некоторых вариантах осуществления, может варьироваться от около 0,5 до около 4 эквивалентов, в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина. В других вариантах осуществления количество неорганического основания составляет от около 1 до около 4 эквивалентов, от около 1 до около 3 эквивалентов, от около 1,5 до около 2,5 эквивалентов или около 2 эквивалентов.

В некоторых вариантах осуществления внутреннюю температуру поддерживают выше приблизительно 95°С. В различных таких вариантах осуществления внутренняя температура варьируется от около 99°С до около 115°С, от около 100°С до около 110°С, от около 105°С до около 115°С, или от около 105°С до около 110°С.

В некоторых вариантах осуществления 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции при внутренней температуре за время реакции менее 20 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 10 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 8 часов.

В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 2:1 до около 10:1 в начале реакции. В некоторых таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 3:1 до около 4,5:1 в начале реакции. В других таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 4:1 до около 4,3:1 в начале реакции. Преимуществом этих способов с использованием соли и неорганического основания является то, что требуется меньшее количество 1-метилпиперазина для получения высоких выходов продукта VIH, чем требуется для получения высоких выходов без использования неорганического основания. Например, 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин могут присутствовать в молярном соотношении, варьирующемся от около 1,5:1 до около 3:1.

В некоторых вариантах осуществления выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 90%. В других вариантах осуществления выход составляет более 93%. В других вариантах осуществления выход составляет более 96%.

В другом варианте осуществления описаны способы получения гетероциклического соединения, включающие реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH в первом растворителе, где первый растворитель представляет собой органический растворитель; добавление к смеси второго растворителя, отличного от первого растворителя; и образование взвеси соединения формулы VIH. Первый растворитель может содержать спирт. Например, первый растворитель может содержать, состоять по существу или состоять только из этанола. В некоторых вариантах осуществления первая температура, достаточная для получения соединения формулы VIH, может варьироваться от около 90°С до около 110°С. В некоторых вариантах осуществления 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин присутствуют в молярном соотношении от около 2:1 до около 5:1. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, и в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В некоторых вариантах осуществления способов получения гетероциклического соединения второй растворитель содержит, состоит по существу или состоит только из воды. Такие способы могут также включать охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры, составляющей не менее 80% от первой температуры до добавления воды, и где воду нагревают до около второй температуры перед добавлением. Например, вторая температура может варьироваться от около 85°С до около 95°С. В некоторых вариантах осуществления взвесь образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры (например, от около 15°С до около 25°С) для индуцирования образования взвеси соединения формулы VIH.

В других вариантах осуществления способов получения гетероциклического соединения второй растворитель представляет собой органический растворитель. Второй растворитель содержит, состоит по существу или состоит только из гептана. В некоторых вариантах осуществления способы также включают охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры, составляющей не менее 70% от первой температуры, например от около 70°С до около 85°С, перед добавлением второго растворителя. Как указано выше, взвесь образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры, которая находится в диапазоне от около 15°С до около 25°С, для индуцирования образования взвеси соединения формулы VIH. Способы могут также включать добавление второго объема второго органического растворителя во время охлаждения до третьей температуры для образования кристаллов соединения формулы VIH. Кристаллы соединения VIH могут быть собраны и промыты водой.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способам получения гетероциклического соединения посредством более эффективного использования 1-метилпиперазина при отделении продукта от реакционного раствора и повторного использования оставшегося реакционного раствора. Таким образом, способы включают реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином в растворителе, содержащем воду и соль, с получением первой реакционной смеси, при температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. Первая реакционная смесь может быть охлаждена и отфильтрована с получением первого отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH, и первого фильтрата, содержащего растворитель. Реакция может быть проведена во второй раз при добавлении к первому фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl в первом фильтрате, с получением второй реакционной смеси, при температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. Еще раз вторую реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают с получением второго отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH, и второго фильтрата, содержащего растворитель. Способы могут далее включать добавление ко второму фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl во втором фильтрате, с получением третьей реакционной смеси, при температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. Третья реакционная смесь может быть охлаждена и отфильтрована с получением третьего отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH, и третьего фильтрата, содержащего растворитель. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой NaCl. В других вариантах осуществления основание представляет собой NaOH или КОН. Температура для реакционного раствора может варьироваться, например, от около 95°С до около 120°С. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, и в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VIH, включающему реакцию 1-метилпиперазина с 5-галоген-2-нитроанилином при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH. 1-Метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции с растворителем, который содержит компонент органического растворителя, который имеет температуру кипения более 100°С при атмосферном давлении. В некоторых вариантах осуществления 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин, и в других вариантах осуществления представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.

В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой соединение формулы HO-(CH₂)_q-OH или HO-CH₂CH₂OCH₂CH₂-OH, где q выбран из 2, 3 или 4. В некоторых таких вариантах осуществления растворитель содержит пропиленгликоль или этиленгликоль. В других таких вариантах осуществления растворитель состоит по существу или состоит только из пропиленгликоля или этиленгликоля. В других таких вариантах осуществления растворитель состоит по существу или состоит только из этиленгликоля.

В некоторых вариантах осуществления внутренняя температура составляет более 95°С. В различных таких вариантах осуществления внутренняя температура варьируется от около 99°С до около 130°С, от около 115°С до около 130°С или от около 120°С до около 125°С.

В некоторых вариантах осуществления 1-метилпиперазин и 5-хлор-2-нитроанилин подвергают реакции при внутренней температуре в течение времени реакции менее 20 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 10 часов. В некоторых таких вариантах осуществления время реакции составляет менее 8 часов. В других вариантах осуществления время реакции варьируется от 3 до 6 часов, и в некоторых вариантах осуществления варьируется от 4 до 5 часов.

В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 2:1 до около 10:1 в начале реакции. В некоторых таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 3:1 до около 4,5:1 в начале реакции. В других таких вариантах осуществления молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 4:1 до около 4,3:1 в начале реакции.

В некоторых вариантах осуществления выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 90%. В других вариантах осуществления выход составляет более 92%. В других вариантах осуществления выход составляет более 96%.

Как ясно специалисту в данной области техники, соединение формулы VIH и способы получения этого соединения могут быть включены в любые описанные здесь схемы синтеза. Например, в некоторых вариантах осуществления способы по изобретению также включают:

восстановление соединения формулы VIH, с получением соединения формулы IVA:

В других вариантах осуществления способы также включают реакцию соединения формулы IVA с соединением формула V с получением соединения формулы IIC или IID, где

соединение формулы V имеет следующую структуру:

где каждый R^9a представляет собой независимо незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и Х представляет собой атом галогена, выбранный из F, Cl, Br или I, или представляет собой сопряженное основание кислоты; и

соединение формулы IIC или IID имеет следующие структуры:

В некоторых вариантах осуществления R^9a представляет собой метил или этил, и Х представляет собой Cl.

В некоторых других вариантах осуществления способы также включают реакцию соединения формулы I с соединением формула IIC или IID в подходящем растворителе в присутствии соли натрия или калия основания с получением реакционного продукта, включающего соединение бензимидазолилхинолинона, где соединение формулы I имеет следующую структуру:

где

R¹, R², R³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из H, Cl, Br, F, I, -OR¹⁰ групп, -NR¹¹R¹² групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп, или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп; и

далее, где соединение бензимидазолила представляет собой соединение формулы IIIC, представляет собой таутомер соединения формула IIIC, представляет собой соль соединения формулы IIIC, или представляет собой соль таутомера соединения формулы IIIC:

В некоторых вариантах осуществления способов R¹ выбран из Н, Cl, Br, F или I. В других вариантах осуществления R¹ представляет собой F. В других R², R³ и R⁴ все представляют собой Н. В некоторых вариантах осуществления способов соединение формулы I представляет собой соединение формулы IA, имеющее следующую структуру:

и соединение бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы IIIB, представляет собой таутомер соединения формулы IIIB, представляет собой соль соединения формулы IIIB или соль таутомера соединения формулы IIIB:

Такие способы могут также включать реакцию соединения бензимидазолилхинолинона с молочной кислотой с получением соли молочной кислоты соединения бензимидазолилхинолинона.

Другие объекты, особенности и преимущества по изобретению станут ясны из следующего подробного описания.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам получения аминозамещенных соединений хинолинона. Такие соединения выступают в качестве антагонистов рецептора тирозинкиназ и более конкретно в качестве ингибиторов функции PDGFRα и PDGFRβ, bFGF и/или VEGF-RTK. Такие соединения имеют значительную активность в отношении других тирозинкиназ, а также по отношению к различным серин/треонинкиназам. Указанные здесь соединения могут быть введены в фармацевтические составы, которые полезны, например, для лечения пациентов, нуждающихся в ингибиторе VEGF-RTK, особенно для применения в композициях и способах для снижения капиллярной пролиферации и для лечения рака. Способы получения аминозамещенных соединений хинолинона позволяют осуществить синтез составов и соединений, которые содержат пониженные количества лития.

В описании используются следующие аббревиатуры и определения:

"bFGF" представляет собой аббревиатуру, которая относится к основному фактору роста фибробласта.

"bFGFR", также известный как FGFR1, представляет собой аббревиатуру, которая относится к тирозинкиназе, которая взаимодействует с фактором роста фибробласта FGF.

"PDGF" представляет собой аббревиатуру, которая относится к фактору роста, полученному из тромбоцитов. PDGF взаимодействует с тирозинкиназами PDGFRα и PDGFRβ.

"RTK" представляет собой аббревиатуру, которая относится к рецептору тирозинкиназы.

"Взвесь" как здесь используется относится к смеси, содержащей нерастворимые частицы в жидкости.

"VEGF" представляет собой аббревиатуру, которая относится к васкулярному эндотелиальному фактору роста.

"VEGF-RTK" представляет собой аббревиатуру, которая относится к рецептору тирозинкиназы васкулярного эндотелиального фактора роста.

Обычно ссылка на определенный элемент, такой как водород или Н, включает все изотопы этого элемента. Например, если R группа включает водород или Н, она также включает дейтерий и тритий.

Фраза "незамещенный алкил" обозначает алкильные группы, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, под фразой подразумеваются линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и им подобные. Под фразой также подразумеваются разветвленные изомеры линейных алкильных групп, включая, но не ограничиваясь ими, следующие фрагменты, которые включены в качестве примера: -СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН(СН₂СН₃)₂, -С(СН₃)₂, -С(СН₂СН₃)₃, -СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂С(СН₃)₃, -СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₃)₂, -СН₂СН₂СН(СН₃)(СН₂СН₃), -СН₂СН₂СН(СН₂СН₃)₂, -СН₂СН₂С(СН₃)₃, -СН₂СН₂С(СН₂СН₃)₃, -СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂, -СН(СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)₂, -СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)СН(СН₃)(СН₂СН₃) и другие. Под фразой также понимаются циклические алкильные группы, такие как циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, и циклооктил, и такие кольца замещены линейными и разветвленными алкильными группами, как определено выше. Под фразой также понимаются полициклические алкильные группы, такие как, но не ограничиваясь ими, адамантил, норборнил и бицикло[2.2.2]октил, и такие кольца замещены линейными и разветвленными алкильными группами, как определено выше.

Таким образом, под фразой незамещенные алкильные группы подразумеваются первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Незамещенные алкильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в исходном соединении. Предпочтительные незамещенные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы и циклические алкильные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода. Более предпочтительными являются такие незамещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, еще более предпочтительными являются такие группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода. Наиболее предпочтительные незамещенные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода и включают метил, этил, пропил и -СН(СН₃)₂.

Фраза "замещенный алкил" обозначает незамещенную алкильную группу, как определено выше, в которой одна или несколько связей с атомами углерода или водорода замещены связью с атомами, отличными от водорода и углерода, такими как, но не ограничиваясь ими, атом галогена в галогенидах, таких как F, Сl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкил- и арилсульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или несколько связей с атомами углерода или водорода замещены связью с гетероатомом, таким как кислород в карбониле, карбоксиле и сложноэфирных группах; азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, среди прочих, алкильные группы, в которых одна или несколько связей с атомом углерода или водорода замещены одной или несколькими связями с атомами фтора. Одним примером замещенной алкильной группы является трифторметильная группа и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие алкильные группы включают группы, в которых одна или несколько связей с атомами углерода или водорода замещены связью с атомом кислорода так, что замещенная алкильная группа содержит гидроксил, алкокси, арилоксигруппу или гетероциклилоксигруппу. Другие алкильные группы включают алкильные группы, которые содержат группу амина, алкиламина, диалкиламина, ариламина, (алкил)(арил)амина, диариламина, гетероциклиламина, (алкил)(гетероциклил)амина, (арил)(гетероциклил)амина или дигетероциклиламина.

Фраза "незамещенный арил" обозначает арильные группы, которые не содержат гетероатомы. Так, например, фраза включает, но не ограничивается ими, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил и нафтил. Хотя фраза "незамещенный арил" включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафтален, они не включают арильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогеновые группы, связанные с одним из атомов кольца, причем арильные группы, такие как толил, конденсированы с замещенными арильными группами, как описано ниже. Предпочтительной незамещенной арильной группой является фенил. В некоторых вариантах осуществления незамещенные арильные группы содержат от 6 до 14 атомов углерода. Незамещенные арильные группы могут быть связаны с одним или несколькими атомами углерода, атомами кислорода, атомами азота и/или атомами серы в исходном соединении.

Фраза "замещенная арильная группа" имеет то же значение в отношении незамещенных арильных групп, которое замещенные алкильные группы имеют в отношении незамещенных алкильных групп. Однако замещенная арильная группа также включает арильные группы, в которых один из ароматических атомов углерода связан с одним из атомов, отличных от углерода или водорода, описанных выше, и также включает арильные группы, в которых один или несколько ароматических атомов углерода арильной группы связан с замещенной или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой, как здесь определено. Они включают расположение связи, при котором два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы с образованием конденсированной циклической системы (например, дигидронафтил или тетрагидронафтил). Так, фраза "замещенный арил" включает, но не ограничивается ими, среди прочих, группы, такие как толил и гидроксифенил.

Фраза "незамещенный алкенил" обозначает линейные и разветвленные и циклические группы, такие как группы, описанные в отношении незамещенных алкильных групп, как определено выше, за исключением того, что по крайней мере одна двойная связь присутствует между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, среди прочих, винил, -СН=С(Н)(СН₃), -СН=С(СН₃)₂, -С(СН₃)=С(Н)₂, -С(СН₃)=С(Н)(СН₃), -С(СН₂СН₃)=СН₂, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил. В некоторых вариантах осуществления незамещенные алкенильные группы содержат от 2 до 8 атомов углерода.

Фраза "замещенный алкенил" имеет то же значение, что и в отношении незамещенных алкенильных групп, которые имеют замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых атом, связанный с атомом, отличным от атома углерода или водорода, связан атомом углерода с двойной связью с другим атомом углерода, и группы, в которых один из атомов, отличных от атомов углерода или водорода, связан с атомом углерода, который не включен в двойную связь с другим атомом углерода.

Фраза "незамещенный алкинил" обозначает линейные и разветвленные группы, такие как группы, указанные в отношении незамещенных алкильных групп, как определено выше, за исключением того, что по крайней мере одна тройная связь присутствует между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, среди прочих, -С≡С(Н), -С≡С(СН₃), -С≡С(СН₂СН₃), -С(Н₂)С≡С(Н), -С(Н)₂С≡С(СН₃) и -С(Н)₂С≡С(СН₂СН₃). В некоторых вариантах осуществления, незамещенные алкинильные группы содержат от 2 до 8 атомов углерода.

Фраза "замещенный алкинил" имеет то же значение, что и в отношении незамещенных алкинильных групп, которые имеют замещенные алкильные группы в отношении незамещенных алкильных групп. Замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, в которых атом, отличный от углерода или водорода, связан с атомом углерода с тройной связью с другим атомом углерода, и группы, в которых атом, отличный от атома углерода или водорода, связан с атомом углерода, не включенным в тройную связь с другим атомом углерода.

Фраза "незамещенный гетероциклил" относится как к ароматическим, так и к неароматическим циклическим соединениям, включая моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые соединения, такие как, но не ограничиваясь ими, хинуклидил, содержащий 3 или более атомов в цикле, среди которых один или несколько атомов являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь ими, N, О и S. Хотя фраза "незамещенный гетероциклил" включает конденсированные гетероциклические циклы, такие как бензимидазолил, она не включает гетероциклильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогеновые группы, связанные с одним из атомов кольца, когда соединения, такие как 2-метилбензимидазолил, являются замещенными гетероциклильными группами. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются ими: ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, дигидропиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил, (например 1Н-тетразолил, 2Н тетразолил и т.д.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2Н-1,4-бензоксазинил и т.д.); ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1-3 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, и т.д.); насыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие 1 или 2 атома серы, такие как, но не ограничиваются ими, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические циклы, содержащие 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как, но не ограничиваются ими, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2Н-1,4-бензотиазинил, и т.д.), дигидробензотиазинил (например, 2Н-3,4-дигидробензотиазинил, и т.д.), ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие атомы кислорода, такие как, но не ограничиваются ими, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические циклы, содержащие 1 или 2 атома кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил, и т.д.); ненасыщенные 3-8-членные циклы, содержащие атом кислорода и 1 или 2 атома серы, такие как, но не ограничиваются ими, дигидрооксатиинил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие 1 или 2 атома кислорода и 1 или 2 атома серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные циклы, содержащие 1 или 2 атома серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические циклы, содержащие атом кислорода и 1 или 2 атома кислорода, такие как бензоксатиинил. Гетероциклильная группа также включает группы, описанные выше, в которых один или несколько атомов S в цикле содержат двойную связь с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклильные группы включают тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен 1,1-диоксид. Предпочтительные гетероциклильные группы содержат 5 или 6 атомов в цикле. Более предпочтительные гетероциклильные группы включают морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиофен, тиоморфолин, тиоморфолин, в которых атом S тиоморфолина связан с одним или несколькими атомами О, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изооксазол, фуран и тетрагидрофуран.

Фраза "замещенный гетероциклил" обозначает незамещенную гетероциклильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов цикла связан с атомом, отличным от водорода, таким как описано выше в отношении замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбенз