Соединения индола и индазола в качестве ингибитора некроза клетки

Соединения индола и индазола в качестве ингибитора некроза клетки

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям индола или индазола формулы (1), их фармацевтически приемлемым солям или изомерам, а также к способу и композиции, содержащей их в качестве активного ингредиента для предотвращения или лечения некроза клетки и связанных с некрозом заболеваний.

Уровень техники

Большая часть исследований, относящихся к клеточной смерти, была сосредоточена на апоптозе клеток, также известном как запрограммированная клеточная смерть (PCD). С открытием фермента семейства каспаз ряд фармацевтических компаний в течение 10 последних лет разрабатывали лекарственные препараты, используя ингибиторы каспазы. Однако в настоящее время ни один из этих лекарственных препаратов не был одобрен FDA (Федеральное управление по лекарственным средствам). Причина в том, что апоптоз клеток является клеточной смертью, которая происходит в физиологических условиях, и такая клеточная смерть, вероятно, является результатом работы защитного механизма для поддержания гомеостаза в организме. В отличие от апоптоза некроз представляет собой клеточную смерть, которая происходит главным образом в патологических условиях, и в большинстве случаев присутствует сопутствующая воспалительная реакция. В течение долгого времени некроз был известен как неконтролируемая клеточная смерть, однако последние исследования (Proskurykakov SY et al. 2002, Biochemistry) представили некроз в качестве активной/контролируемой клеточной смерти. Типичные заболевания, вызванные некрозом, включают ишемические (например, инфаркт миокарда, инсульт, инфаркт почки), нейродегенеративные и воспалительные заболевания. Поскольку полагали, что некроз является неконтролируемой, бессистемной клеточной смертью в патологических условиях, то соответственно редко проводили исследования в отношении функционального механизма, молекулярных мишеней, систем сигнальной трансдукции и так далее. Соответственно возникла очевидная потребность в открытии и разработке веществ, останавливающих некроз, для лечения ишемических, нейродегенеративных и воспалительных заболеваний, вызываемых некрозом, и выявления биологических, патологических причин некроза.

Производные индола по настоящему изобретению имеют весьма выгодные структуры с медицинской точки зрения, и в многочисленных публикациях сообщалось о результатах исследований в отношении этих структур. В числе результатов исследований наиболее показательными являются следующие: патент WO 2006/112549, в котором описаны некоторые производные индола, в качестве активаторов глюкокиназы, патент WO 95/07276, в котором описаны эти производные в качестве противоопухолевых средств и в качестве ингибиторов в зависимости от выработки сердечно-сосудистой системы, и патент WO 2004/018428, в котором описаны эти производные, применяемые в качестве антибиотиков.

Подробное описание изобретения

Техническая задача, решаемая посредством изобретения

Таким образом, авторы настоящего изобретения, с учетом вышеуказанного уровня техники, провели широкие исследования с целью получения новых соединений, которые демонстрируют профилактическое или лечебное действие и улучшение состояния в отношении клеточного некроза и связанных с некрозом заболеваний, в частности, применяемых для предотвращения или лечения заболеваний печени. В результате этих исследований было подтверждено, что производные индола или индазола формулы (1), как показано ниже, демонстрируют превосходный профилактический и лечебный эффект в отношении некроза клетки и связанных с некрозом заболеваний, и таким образом было создано настоящее изобретение.

Итак, настоящее изобретение относится к новым производным индола или индазола формулы (1).

Другим объектом настоящего изобретения является композиция для предотвращения или лечения некроза клетки и связанных с некрозом заболеваний, в частности, для защиты печени, улучшения функции печени и предотвращения или лечения острых/хронических заболеваний печени, которая содержит в качестве активного ингредиента соединения формулы (1), их фармацевтически приемлемые соли или изомеры вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, а также способ получения указанной композиции.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ предотвращения или лечения некроза клетки и связанных с некрозом заболеваний, в частности, способ защиты печени, улучшения функции печени и предотвращения или лечения острых/хронических заболеваний печени, при котором используется указанная композиция.

Средства решения технической задачи

Для осуществления вышеуказанных задач настоящее изобретение относится к соединениям индола или индазола, представленным следующей формулы (1):

в которой

n равно целому числу от 1 до 3,

m равно 0 или 1,

A представляет собой прямую связь, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 атомов азота,

X представляет собой C или N при условии, что m равно 0, когда X представляет собой N, и m равно 1, когда X представляет собой С,

R¹ представляет собой водород, алкил, -(CH₂)_rNR⁷R⁸ или -(CH₂)_rCO₂H, где r равно целому числу от 1 до 5, и R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N,

R² представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH₂)_pCO₂R⁷, -(CH₂)_pOR⁷, -(CH₂)_pNR⁷R⁸, -NHR¹⁰, -N(H)S(O)₂R⁷, -NHC(O)R¹⁰, -(CH₂)_pS(O)₂R⁷ или (CH₂)_p-гетероцикл-R¹⁰, где p равно целому числу от 0 до 3, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше, R¹⁰ представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл,

R³ представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил или представляет собой -(CH₂)_n-гетероцикл или -(CH₂)_n-арил, где n равно целому числу от 0 до 3,

R⁴ представляет собой -YR¹¹, где Y представляет собой прямую связь или -(CR⁷R⁸)_pY'-, где p равно целому числу от 0 до 3, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR¹²-, -NR¹²C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹²-, -S(O)_q- и -S(O)_qNR¹²-, где R¹² представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH₂)_tB-R¹³, где t равно целому числу от 0 до 3, B представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R¹³ представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил,

R⁵ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил,

R⁶ представляет собой -(CR⁷R⁸)_p-Z-D-W-R¹⁴, где Z представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹²- и -S(O)_y-, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь или представляет собой -NR⁷-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹²-, -S(O)_y-, -S(O)_yNR¹²- или -NR¹²S(O)_y-, где R¹⁴ представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил,

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой алкиленовую цепь,

где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо и их фармацевтически приемлемых солей или изомеров.

В вышеуказанных определениях для соединений формулы (1) термин “алкил” обозначает алифатический углеводородный радикал. Алкил может представлять собой замещенный алкил, который не содержит алкенильный или алкинильный фрагмент, или ненасыщенный алкил, который содержит, по меньшей мере, один алкенильный или алкинильный фрагмент. Термин “алкенил” обозначает группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углерод двойную связь, а термин “алкинил” обозначает группу, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углерод тройную связь. Алкил может представлять собой прямую или разветвленную цепь, когда используется самостоятельно или в составе структуры, такой как алкокси.

Алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода, если не определено иное. Алкильная группа может представлять собой алкил средних размеров, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. В других случаях алкильная группа может представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил и т.д. Например, C₁-C₄-алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода в алкильной цепи и выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и трет-бутила.

Термин “алкокси” обозначает алкилокси, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, если не определено иное.

Термин “циклоалкил” обозначает насыщенный алифатический 3-10-членный цикл, если не определено иное. Его типичные примеры включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.

Термин “арил” включает, по меньшей мере, одно кольцо, содержащее систему ковалентных π электронов, например, моноциклические или конденсированные полициклические группы (то есть циклы, которые имеют общие смежные пары атомов углерода). В настоящем описании арил обозначает ароматическое 4-10-членное, предпочтительно 6-10-членное, моноциклическое или полициклическое кольцо, включая фенил, нафтил и т.д., если не определено иное.

Термин “гетероарил” обозначает ароматический 3-10-членный, предпочтительно 4-8-членный, более предпочтительно 5-6-членный цикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и может быть конденсирован с бензо или C₃-C₈ циклоалкилом, если не определено иное. Моноциклический гетероарил включает, но ими не ограничивается, тиазол, оксазол, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, триазол, триазин, тиадиазол, тетразол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и тому подобное. Бициклический гетероарил включает, но ими не ограничивается, индол, индолин, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, бензтиадиазол, бензтриазол, хинолин, изохинолин, пурин, пуропиридин и тому подобное.

Термин “гетероцикл” обозначает 3-10-членный, предпочтительно 4-8-членный, более предпочтительно 5-6-членный цикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, может быть конденсированным бензо или C₃-C₈ циклоалкилом и является насыщенным или содержит 1 или 2 двойные связи, если не определено иное. Гетероцикл включает, но ими не ограничивается, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиран, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин, гидрофуран и тому подобное.

Подразумевается, что другие термины и сокращения в настоящем описании имеют обычно используемые специалистом в данной области значения, если не определено иное.

Предпочтительными соединениями в ряду соединений формулы (1), указанных выше, являются соединения, где

n равно целому числу от 1 до 3,

m равно 0 или 1,

A представляет собой прямую связь, представляет собой фенил или представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий от 1 до 2 атомов азота,

X представляет собой C или N, при условии, что m равно 0, когда X представляет собой N, и m равно 1, когда X представляет собой С,

R¹ представляет собой водород, C₁-C₆-алкил или -(CH₂)_rNR⁷R⁸, где r равно целому числу от 2 до 3, и R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-C₃-алкил или могут вместе образовывать C₂-C₆-алкиленовую цепь, которая необязательно замещена C₁-C₆-алкилом, и необязательно один метилен заменен на атом N,

R² представляет собой водород, галоген, C₁-C₆-алкил, -(CH₂)_pCO₂R⁷, -(CH₂)_pOR⁷, -(CH₂)_pNR⁷R⁸, -NHR¹⁰, -N(H)S(O)₂R⁷, -NHC(O)R¹⁰, -(CH₂)_pS(O)₂R⁷ -или -(CH₂)_p-гетероцикл-R¹⁰,

p равно целому числу от 0 до 3,

R¹⁰ представляет собой водород, оксо, C₁-C₆-алкилсульфонил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкилоксикарбонил, C₁-C₆-алкиламинокарбонил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкил или гидрокси-C₁-C₆-алкил или представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который в качестве гетероатома содержит 1 или 2 атома азота, и необязательно замещен C₁-C₃-алкилом,

R³ представляет собой водород, галоген или C₁-C₆-алкил, представляет собой фенил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкокси, или представляет собой гетероциклил-C₁-C₅-алкил, где гетероцикл является 5-6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами,

R⁴ представляет собой -YR¹¹, где Y представляет собой прямую связь или -(CR⁷R⁸)_pY'-, где Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(O)-, -NR¹²-, -C(O)NR¹²-, -S(O)_q- и -S(O)_qNR¹²-, R¹² представляет собой водород или C₁-C₃-алкил, q равно целому числу от 0 до 2, R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, C₁-C₆-алкила, гидрокси-C₁-C₆-алкила и -(CH₂)_tB-R¹³, t равно целому числу от 0 до 3, B представляет собой C₆-C₁₀-арил, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, или представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, R¹³ представляет собой водород, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилкарбонилокси, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-галогеноалкил, C₁-C₆-алкилкарбонил или C₁-C₆-алкилсульфонил,

R⁵ представляет собой водород, C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, гетероцикл или гетероциклил-C₁-C₆-алкил, где гетероцикл представляет собой 3-8-членное кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и O, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами,

R⁶ представляет собой -(CR⁷R⁸)_p-Z-D-W-R¹⁴,

Z представляет собой прямую связь или выбран из группы, состоящей из -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹²- и -S(O)_y-, где y равно целому числу от 1 до 2,

D представляет собой C₄-C₆-циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно содержит оксогруппу,

W представляет собой прямую связь или представляет собой -NR⁷-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹²-, -S(O)_y-, -S(O)_yNR¹²- или -NR¹²S(O)_y-,

R¹⁴ представляет собой водород, гидрокси, C₁-C₆-алкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил, карбокси-C₁-C₆-алкил, C₆-C₁₀-арил или C₆-C₁₀-ар-C₁-C₆-алкил, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами, или представляет собой 5-6-членный гетероарил, который содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен C₁-C₆-алкилом, или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой C₂-C₆-алкиленовую цепь.

В соединениях формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением X представляет собой C или N и структура для каждого случая может быть представлена следующей формулой (1a) или (1b).

В соединениях формулы (1) по настоящему изобретению заместитель A, более предпочтительно, представляет собой фенил, пиридин или 1,4-пиразин.

Заместитель R¹, более предпочтительно, представляет собой водород, C₁-C₆-алкил или ди(C₁-C₃-алкил)амино-C₂-C₃-алкил, и, наиболее предпочтительно, представляет собой водород, метил или (диметиламино)этил.

Заместитель R², более предпочтительно, представляет собой водород, амино, галоген, C₁-C₃-алкил, карбокси, карбокси-C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкоксикарбонил, C₁-C₃-алкоксикарбонил-C₁-C₃-алкил, гидрокси-C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси, -(CH₂)_pNR⁷R⁸, -NHR¹⁰, -N(H)S(O)₂R⁷, -NHC(O)R¹⁰ или -(CH₂)_p-гетероцикл-R¹⁰, где p, R⁷, R⁸ и R¹⁰ являются такими, как указано выше для предпочтительного случая. Наиболее предпочтительно, R² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фтора, -NH₂, -NHAc, -NHSO₂Me, -NHBOC, -NH(1-метилпиперидин), 1-оксо-2-гидроксиэтила, диметиламинометила, гидроксиметила, гидроксиэтила, карбокси, карбоксиметила, карбоксиэтила, -CH₂-(2-оксо)пиперазина, -CH₂-пиперазина, -CH₂-морфолина, -CH₂-[1,1-диоксотиоморфолин-4-ил] и -CH₂-[4-ацетилпиперазин-1-ил].

Заместитель R³, более предпочтительно, представляет собой водород, метил или бром, представляет собой фенил, необязательно замещенный C₁-C₃-алкокси, или представляет собой гетероциклил-C₁-C₃-алкил, где гетероцикл является 5-6-членным, содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами. Наиболее предпочтительно, R³ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, брома, фенила, 4-MeO-фенила, -CH₂-(2-оксопиперазин-4-ил) и -CH₂-(морфолин-4-ил).

Более предпочтительно, заместитель R⁴ представляет собой -YR¹¹, где Y выбран из группы, состоящей из прямой связи, -O-, -C(O)-, -NH-, -CONH-, -SO₂NH-, -NHC(O)-, -CH₂CONH-, -CH₂C(O)- и -CH₂SO₂-. Наиболее предпочтительно, Y выбран из группы, состоящей из прямой связи, -O-, -C(O)-, -CH₂C(O)- и -NHC(O)-. Кроме того, R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C₁-C₆-алкила и -(CH₂)_tB-R¹³, где t, B и R¹³ являются такими, как указано выше для предпочтительного случая. Наиболее предпочтительно, R¹¹ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, фенила, фтора, хлора, гидрокси, 2-карбоксипирролидин-1-ила, пирролидин-1-ила, 4-уксусная кислота-1,3-тиазолин-2-ила, -CH₂-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил) и -CH₂-(2-оксопиперазин-4-ил).

Более предпочтительно, заместитель R⁵ представляет собой водород, C₁-C₆-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, гетероцикл или гетероциклил-C₁-C₆-алкил, где гетероцикл представляет собой 5-6-членное кольцо, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами. Наиболее предпочтительно, R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, циклопентила, тетрагидропиран-4-ила и CH₂-(тетрагидропиран-4-ил).

Более предпочтительно, заместитель R⁶ представляет собой -(CR⁷R⁸)_p-Z-D-W-R¹⁴, где Z представляет собой прямую связь, или представляет собой -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH- или -S(O)₂-. Более предпочтительно, D выбран из группы, состоящей из циклопентила, циклогексила, пирролидина, тетрагидропирана, тетрагидрофурана и пиперидина. W, более предпочтительно, представляет собой прямую связь или представляет собой -SO₂-, -CO-, -C(O)O- или -CONR¹²-, где R¹² является таким, как указано выше для предпочтительного случая. Наиболее предпочтительно, W выбран из группы, состоящей из -SO₂-, -CO-, -C(O)O-, -CON(Me)- и -CONH-. Более предпочтительно, R¹⁴ представляет собой водород, гидрокси, C₁-C₆-алкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил, C₆-C₁₀-арил или C₆-C₁₀-ар-C₁-C₃-алкил, представляет собой 5-6-членный гетероцикл, который содержит O или S, и необязательно замещен 1 или 2 оксогруппами или представляет собой 5-6-членный гетероарил, который содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещен C₁-C₃-алкилом. Наиболее предпочтительно, R¹⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, изобутила, гидроксиметила, гидроксиэтила, фенила, бензила, тиофена, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,1-диоксотетрагидротиопирана, фурана, пиридина и 5-метилпиридина.

Кроме того, R⁵ и R⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут, более предпочтительно, образовывать пиперидин.

Соединения формулы (1) по настоящему изобретению также могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Такая “фармацевтически приемлемая соль” включает нетоксичную кислотно-аддитивную соль, содержащую фармацевтически приемлемый анион, например, соль с неорганическими кислотами, такими как серная кислота, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д.; соль с органическими карбоновыми кислотами, такими как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота и т.д.; или соль с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота и т.д. Соединения формулы (I) могут также образовывать фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли, например, соль с щелочными металлами или щелочноземельными металлами, такими как литий, натрий, калий, кальций, магний и т.д.; соль с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, гуанидин и т.д.; или органическая соль с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтаноламином, холином, триэтиламином и т.д. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть преобразованы в соли любым обычным способом, и солеобразование может быть легко осуществлено специалистом в данной области, принимая во внимание структурную формулу (1) без каких-либо дополнительных разъяснений.

Термин “изомер” в настоящем описании обозначает соединение, имеющее аналогичную химическую или молекулярную формулу, но оптически или стерически отличающееся от соединений формулы (1) или его солей. Соединения формулы (1) по настоящему изобретению могут иметь в структуре асимметрический(ие) углеродный(ые) центр(ы) и, соответственно, могут быть в виде оптического изомера (R или S изомера), рацемата, смеси диастереомеров или отдельного диастереомера и т.д. В случае, когда соединения имеют двойную связь, они могут быть в виде геометрического изомера (транс- или цис-изомера). Все изомеры и их смеси также включены в объем настоящего изобретения.

В описании соединения формулы (1) включают их фармацевтически приемлемые соли и изомеры, если не указано иное. Следует учесть, что соли и изомеры включены в объем настоящего изобретения. Для удобства в настоящем описании они кратко определены как соединения формулы (1).

Типичными соединениями в ряду соединений формулы (1) являются соединения, выбранные из следующих:

Циклопентил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;

5-Хлор-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[2-(пиразин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[5-метил-2-(пиразин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[5-фенокси-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[5-этокси-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклогексил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

1-[4-[(5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанон;

(1-Метилпиперидин-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

(1-Бензилпирролидин-3-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентилметил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

5-Метил-(7-пиперидин-1-ил)амино-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол;

Диметил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[1,5-диметил-2-(пиридин-2-ил)индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[5-метил-2-(6-метилпиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

(1-Циклогексанон-4-ил)-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

4-[(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]циклогексан-1-он;

N-(5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил)бензамид;

1-Этил-3-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]мочевина;

1-Фенил-3-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]мочевина;

(2-Пиридин-2-ил-1H-индол-7-ил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты;

[5-Метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты;

Циклопентилметил-[5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1H-индол-7-ил]амин;

Этиловый эфир 7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновой кислоты;

Циклопентил-[5-гидроксиметил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;

7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-карбоновая кислота;

Этиловый эфир 2-[7-(циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусной кислоты;

2-[7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]этанол;

2-[7-(Циклопентил)амино-2-фенил-1H-индол-5-ил]уксусная кислота;

2-[2-Фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-5-ил]уксусная кислота;

2-[2-Фенил-7-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)амино-1H-индол-5-ил]уксусная кислота;

(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[2-(3-фтор)фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-[2-(4-метокси)фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-[3,5-диметил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

Циклопентилметил-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(1-Метилпиперидин-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

1-[-4-[(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанон;

Циклопентил-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

Циклогексил-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

Циклопентилметил-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(1-Бензилпирролидин-3-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(1-Метилпиперидин-4-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

2-[(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропан-1,3-диол;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)метиламин;

(Тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;

Ди(тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;

Ди(тетрагидропиран-4-ил)-[2-фенил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;

(1-Метилпиперидинметил-4-ил)-[5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;

2-[4-[(5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пиперидин-1-ил]этанол;

[1-(Тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-илметил)-[2-фенил-5-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-1H-индол-7-ил]амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин;

Диметил-(5-хлор-1-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-1-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)метиламин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

Циклопентил-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

Циклопентил-(5-хлор-3-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

Циклопентил-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-илметил)-(5-хлор-3-(2-оксопиперазин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

Циклопентил-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-илметил)-(3-бром-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-(3-фторфенил)-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(5-хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

(3-Метилбутил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-(4-метоксифенил)-1H-индол-7-ил]амин;

Трет-бутил N-[4-[5-хлор-7-(циклопентиламино)-1H-индол-2-ил]фенил]карбамат;

Циклопентил-[2-(4-аминофенил)-5-хлор-1H-индол-7-ил]амин;

Циклопентил-{5-хлор-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;

N-[4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метансульфонамид;

Циклопентил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;

Дициклопентил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)метил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;

Ди(тетрагидропиран-4-ил)метил-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-{5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-[4-(ацетил)аминофенил]-1H-индол-7-ил}амин;

(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин;

[1-(Метансульфонил)пиперидин-4-ил]-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)амин;

2-Гидрокси-1-[4-(5-метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]этанон;

(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиперидин-4-иламин;

Фениламид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-илкарбоновой кислоты;

1-[4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанон;

[5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]-(пиперидин-4-ил)метиламин;

(5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)амин;

{4-[5-(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амино-пиперидин-1-ил}-(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;

(5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-[1-(1,1-диоксотетрагидротиопиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амин;

N-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-N',N'-диметилциклогексан-1,4-диамин;

N-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-N'-метилциклогексан-1,4-диамин;

4-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота;

4-(5-Метил-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновая кислота;

Амид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты;

Метиламид 4-(5-хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоциклогексанкарбоновой кислоты;

Метиловый эфир (2-(5-фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты;

2-(5-Фтор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусная кислота;

Метиловый эфир 2-(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминоуксусной кислоты;

2-[(5-Фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]уксусная кислота;

Метиловый эфир 2-[(5-фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)амино]пропионовой кислоты;

2-(5-Фенокси-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопропионовая кислота;

2-(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)аминопропионовая кислота;

(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)пиридин-2-ил-амин;

(5-Хлор-2-фенил-1H-индол-7-ил)-5-метилпиридин-2-ил-амин;

(5-Хлор-3-фенил-1H-индол-7-ил)-(5-метилпиридин-2-ил)амин;

Метиловый эфир (2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;

(2S)-1-(7-циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;

(2S)-1-[2-фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-5-карбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;

2-(7-Циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил]-1-пирролидин-1-илэтанон;

Циклопентил-[2-фенил-5-(2-пирролидин-1-илэтил)-1H-индол-7-ил]амин;

2-[(R)-2-(7-Циклопентиламино-2-фенил-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

2-[(R)-2-(2-фенил-7-(тетрагидропиран-4-ил)метиламино-1H-индол-5-ил)-4,5-дигидротиазол-4-ил]уксусная кислота;

Метиловый эфир 3-(7-циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;

3-(7-Циклопентиламино-5-хлор-1H-индол-2-ил)бензойная кислота;

[3-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол;

{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}метанол;

2-{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;

2-[3-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]уксусная кислота;

2-{3-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;

Метиловый эфир 2-{3-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;

Метиловый эфир 2-[3-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]уксусной кислоты;

Метиловый эфир 2-{3-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино)-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;

[2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол;

2-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойная кислота;

Метиловый эфир 2-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;

[4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]метанол;

2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}этанол;

4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойная кислота;

2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;

2-[4-(5-Хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]уксусная кислота;

2-{4-[5-Хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусная кислота;

Метиловый эфир 4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;

Метиловый эфир 4-(7-циклопентиламино-5-метил-1H-индол-2-ил)бензойной кислоты;

Метиловый эфир 2-{4-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-илметил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;

Метиловый эфир 2-[4-(5-хлор-7-циклопентиламино-1H-индол-2-ил)фенил]уксусной кислоты;

Метиловый эфир 2-{4-[5-хлор-7-(тетрагидропиран-4-ил)амино-1H-индол-2-ил]фенил}уксусной кислоты;

[5-Хлор-2-(3-диметиламиноэтилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

[5-Хлор-2-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

[5-Хлор-2-(3-пирролидин-4-илметилфенил)-1H-индол-7-ил]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

1-{4-[3-(5-Хлор-7-тетрагидропиран-4-иламино-1H-индол-2-ил)бензил]пиперазин-1-ил}этанон;

{5-Хлор-2-[3-(2-оксопиперазин-4-ил)этилфенил]-1H-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

{5-Хлор-2-[3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этилфенил]-1H-индол-7-ил}-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

Циклопентил-(1H-индазол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-(1H-индазол-7-ил)амин;

Циклопентил-(5-метил-1H-индазол-7-ил)амин;

(5-Метил-1H-индазол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

Циклопентил-[3-(4-метоксифенил)-1H-индазол-7-ил)амин;

[3-(4-Метоксифенил)-1H-индазол-7-ил)]-(тетрагидропиран-4-ил)амин;

[3-(4-Метоксифенил)-1H-индазол-7-ил)-(тетрагидропиран-4-илметил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-3-фенил-2-триметилсилил-1H-индол-7-ил)амин;

(Тетрагидропиран-4-ил)-[5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метил-3-фенил-1H-индол-7-ил)амин; и

(Тетрагидропиран-4-ил)-[3-бром-5-(морфолин-4-ил)метил-2-фенил-1H-индол-7-ил]амин.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (1). В описании способы получения соединений формулы (1) проиллюстрированы, с целью лучшего их понимания, примерами реакционных схем. Однако специалист в той области, к которой относится настоящее изобретение, сможет получить соединения формулы (1) различными путями синтеза, в зависимости от структуры соединений, и такие способы должны рассматриваться как входящие в объем настоящего изобретения. Другими словами, соединения формулы (1) могут быть получены путем необязательно объединенных различных методов синтеза, представленных в настоящем описании или раскрытых в предшествующем уровне техники. Способы получения соединений формулы (1) включают даже такие способы, а не ограничены теми, которые рассматриваются ниже.

Во-первых, соединения формулы (1) могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой (1) путем восстановления нитрогруппы соединения (2) с получением аминопроизводного (3) и путем проведения восстановительного аминирования или реакции связывания соединения (3) с соединением (4) или соединением (5) в присутствии основания.

Реакционная схема 1