Азабициклические алкановые производные, замещенные конденсированным бициклогетероциклом

Азабициклические алкановые производные, замещенные конденсированным бициклогетероциклом

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Информация о родственной заявке

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США под номером 60/802195, поданной 19 мая 2006 года, содержание которой включено в данный контекст путем ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к азабициклическим алкановым производным, замещенным конденсированным бициклогетероциклом, к композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения состояний и нарушений с использованием таких соединений и композиций.

Описание уровня техники

Никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR) в значительной степени распространены в центральной (CNS) и периферической (PNS) нервных системах. Такие рецепторы играют важную роль в регуляции CNS-функции, особенно путем модулирующего высвобождения большого ряда нейромедиаторов, включая, но не обязательно ограничиваясь этим, ацетилхолин, норэпинефрин, допамин, серотонин и GABA. Следовательно, никотиновые рецепторы опосредуют очень широкий диапазон физиологических эффектов и нацелены на терапевтическое лечение нарушений, связанных с когнитивной функцией, обучением и памятью, нейродегенерацией, болью и воспалением, психозом и сенсорным воротным механизмом, настроением и эмоциями, наряду с другими.

Множество подтипов nAChR существует в CNS и периферической нервной системе. Каждый подтип обладает разным воздействием на регуляцию общей физиологической функции. Типично, nAChR представляют собой ионные каналы, которые сконструированы из пятимерной совокупности белков в виде субъединиц. По меньшей мере, 12 белков в виде субъединиц, α2-α10 и β2-β4, идентифицированы в нейронной ткани. Эти субъединицы пригодны для большого разнообразия гомомерных и гетеромерных комбинаций, что объясняет различные подтипы рецептора. Например, доминирующий рецептор, ответственный за высокую аффинность к связыванию никотина в ткани головного мозга, имеет состав (α4)₂(β2)₃ (α4β2-подтип), в то время как другая большая популяция рецепторов включает гомомерные рецепторы (α7)₅ (α7-подтип).

Некоторые соединения, подобные растительному алкалоидному никотину, взаимодействуют со всеми подтипами nAChR, что объясняется физиологическими эффектами данного соединения. Хотя показано, что никотин имеет множество биологических активностей, не все эффекты, опосредуемые никотином, являются желательными. Например, никотин вызывает желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые побочные эффекты, которые интерферируют с терапевтическими дозами, и хорошо известны его вырабатывающая привыкание природа и острая токсичность. Лиганды, селективные в отношении взаимодействия только с определенными подтипами nAChR, обладают потенциалом для достижения полезных терапевтических эффектов с увеличенным пределом безопасности.

α7- и α4β2-nAChR играют значительную роль в случае усиления когнитивной функции, включая аспекты обучения, памяти и внимания (Levin E.D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002). Например, α7-nAChR связаны с состояниями и нарушениями, относящимися к нарушению в отношении дефицита внимания, нарушению гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), болезни Альцгеймера (AD), легкому когнитивному повреждению, старческой деменции, деменции, ассоциируемой с тельцами Леви, деменции, ассоциируемой с синдромом Дауна, деменции при СПИД, болезни Пика, а также к когнитивным дефицитам, ассоциируемым с шизофренией, среди других системных активностей. α4β2-Подтип рецептора принимает активное участие в отношении внимания, познания, шизофрении, эпилепсии и контролирования боли (Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology, 61, 75-111, 2000).

Активность, в случае как α7-, так и α4β2-nAChR, можно модифицировать или регулировать путем введения лигандов nAChR селективного подтипа. Лиганды могут проявлять антагонистические, агонистические или частичные агонистические свойства. Также известны соединения, которые действуют как позитивные аллостерические модуляторы.

Несмотря на то, что известны соединения, которые неселективно проявляют активность в диапазоне подтипов никотинового рецептора, включая α4β2- и α7-nAChR, должно быть полезным получение соединений, которые селективно взаимодействуют с α7-содержащими нейронными nAChR, α4β2-nAChR, или как α7-, так и α4β2-nAChR, по сравнению с другими подтипами.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к азабициклическим соединениям, замещенным конденсированным бициклогетероциклом, а также к композициям, содержащим такие соединения, и способу их применения.

Один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или пролекарству, где

n означает 1, 2 или 3;

А означает N или N⁺-O^-;

R означает водород, алкил, циклоалкилалкил и арилалкил;

L выбирают из группы, состоящей из О, S и -N(R_a)-;

Ar¹ означает 6-членный арил или 6-членный гетероарил;

Ar² означает бициклический гетероарил; и

R_a выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и алкилкарбонила;

при условии, что если Ar¹ означает

то L означает О или S.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения согласно данному изобретению. Такие композиции можно вводить в соответствии со способом согласно данному изобретению, типично, как часть лечебной схемы для лечения или предупреждения состояний и нарушений, связанных с активностью nAChR, и, более конкретно, активностью α7-nAChR.

Еще другой аспект данного изобретения относится к способу селективной модуляции активности nAChR, например активности α7-nAChR. Способ пригоден для лечения и/или предупреждения состояний и нарушений, связанных с модуляцией активности α7-nAChR у млекопитающих. Более конкретно, способ пригоден в случае состояний и нарушений, связанных с нарушением в отношении дефицита внимания, нарушением гиперактивности в отношении дефицита внимания (ADHD), болезнью Альцгеймера (AD), легким когнитивным повреждением, старческой деменцией, деменцией при СПИД, болезнью Пика, деменцией, ассоциируемой с тельцами Леви, деменцией, ассоциируемой с синдромом Дауна, болезнью Шарко (боковой амиотрофический склероз), болезнью Хантингтона, ухудшенной CNS-функцией, ассоциируемой с травматическим повреждением головного мозга, острой болью, послеоперационной болью, хронической болью, воспалительной болью, невропатической болью, бесплодием, необходимостью роста новых кровеносных сосудов, связанной с заживлением раны, необходимостью роста новых кровеносных сосудов, связанной с васкуляризацией трансплантатов и недостаточностью циркуляции, более конкретно, циркуляции вокруг васкулярной окклюзии, среди других системных активностей, например, воспалительного ответа, опосредуемого TNF.

Соединения и композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения или предупреждения состояний и нарушений за счет введения этих соединений, далее описываются в данном контексте.

Подробное описание данного изобретения

Определение терминов

Подразумевают, что отдельные термины, как используемые в данном описании, относятся к следующим определениям, как подробно указано ниже.

Термин «ацил», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры ацила включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Термин «ацилокси», как используется в данном контексте, означает ацильную группу, как описано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры ацилокси включают, но не ограничиваясь этим, ацетилокси, пропионилокси и изобутирилокси.

Термин «алкенил», как используется в данном контексте, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода, и содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, образованную удалением двух атомов водорода. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваясь этим, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин «алкокси», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкокси включают, но не ограничиваясь этим, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.

Термин «алкоксиалкокси», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через другую алкоксильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксиалкокси включают, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 2-метоксиэтокси и метоксиметокси.

Термин «алкоксиалкил», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через алкильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксиалкила включают, но не ограничиваясь этим, трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Термин «алкоксикарбонил», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, представляющую собой -С(О)-, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксикарбонила включают, но не ограничиваясь этим, метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Термин «алкоксиимино», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через иминогруппу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксиимино включают, но не ограничиваясь этим, этокси(имино)метил и метокси(имино)метил.

Термин «алкоксисульфонил», как используется в данном контексте, означает алкоксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкоксисульфонила включают, но не ограничиваясь этим, метоксисульфонил, этоксисульфонил и пропоксисульфонил.

Термин «алкил», как используется в данном контексте, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.

Термин «алкилкарбонил», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкилкарбонила включают, но не ограничиваясь этим, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил и 1-оксопентил.

Термин «алкилкарбонилокси», как используется в данном контексте, означает алкилкарбонильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкилкарбонилокси включают, но не ограничиваясь этим, ацетилокси, этилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.

Термин «алкилсульфонил», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры алкилсульфонила включают, но не ограничиваясь этим, метилсульфонил и этилсульфонил.

Термин «алкилтио», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом серы. Типичные примеры алкилтио включают, но не ограничиваясь этим, метилтио, этилтио, трет-бутилтио и гексилтио.

Термин «алкинил», как используется в данном контексте, означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий 2-10 атомов углерода и содержащий, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничиваясь этим, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин «амидо», как используется в данном контексте, означает амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппу, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры амидо включают, но не ограничиваясь этим, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и этилметиламинокарбонил.

Термин «арил», как используется в данном контексте, означает ароматическую моноциклическую или бициклическую систему. Типичные примеры арила включают, но не ограничиваясь этим, фенил и нафтил.

Арильные группы согласно данному изобретению замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилсульфонила, алкинила, амино, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, тиоалкокси, -NR_gR_j, (NR_gR_j)алкила, (NR_gR_j)алкокси, (NR_gR_j)карбонила и (NR_gR_j)сульфонила, где R_g и R_j, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.

Термин «арилкарбонил», как используется в данном контексте, означает арильную группу, как указано в данном контексте, или бензильную группу, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, представляющую собой

-С(О)-, как указано в данном контексте. Типичные примеры арилкарбонила включают, но не ограничиваясь этим, фенилкарбонил и бензилкарбонил.

Термин «арилоксикарбонил», как используется в данном контексте, означает арил-О-группу, где арил из арил-О- имеет значение, как указано в данном контексте, или бензилоксигруппу, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, представляющую собой -С(О)-, как указано в данном контексте. Типичные примеры арилоксикарбонила включают, но не ограничиваясь этим, феноксикарбонил и бензилоксикарбонил.

Термин «арилсульфонил», как используется в данном контексте, означает арильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры арилсульфонила включают, но не ограничиваясь этим, фенилсульфонил, (метиламинофенил)сульфонил, (диметиламинофенил)сульфонил и (нафтил)сульфонил.

Термин «карбонил», как используется в данном контексте, означает группу -С(О)-.

Термин «карбокси», как используется в данном контексте, означает группу -СО₂Н.

Термин «циано», как используется в данном контексте, означает группу -CN.

Термин «формил», как используется в данном контексте, означает группу -С(О)Н.

Термин «галоген», как используется в данном контексте, означает -Cl, -Br, -I или -F.

Термин «галогеналкокси», как используется в данном контексте, означает, по меньшей мере, один атом галогена, как указано в данном контексте, присоединенный к остатку исходной молекулы через алкоксильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры галогеналкокси включают, но не ограничиваясь этим, хлорметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.

Термин «галогеналкил», как используется в данном контексте, означает, по меньшей мере, один атом галогена, как указано в данном контексте, присоединенный к остатку исходной молекулы через алкильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваясь этим, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Термин «гетероарил» означает ароматический пяти- или шестичленный цикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Гетероарильные группы присоединены к остатку исходной молекулы через атом углерода или азота. Типичные примеры гетероарила включают, но не ограничиваясь этим, фурил, имидазолил, индазолил, бензотиозолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил.

Гетероарильные группы согласно данному изобретению замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, -NR_gR_j, (NR_gR_j)алкила, (NR_gR_j)алкокси, (NR_gR_j)карбонила и (NR_gR_j)сульфонила, где R_g и R_j, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.

Термин «бициклический гетероарил» относится к конденсированному ароматическому девяти- и десятичленному бициклам, содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Бициклические гетероарильные группы присоединены к остатку исходной молекулы через атом углерода или азота. Типичные примеры бициклических гетероарилов включают, но не ограничиваясь этим, индолил, бензотиазолил, бензофуранил, изохинолинил и хинолинил. Бициклические гетероарильные группы согласно данному изобретению замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, -NR_gR_j, (NR_gR_j)алкила, (NR_gR_j)алкокси, (NR_gR_j)карбонила и (NR_gR_j)сульфонила, где R_g и R_j, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.

Термин «гетероцикл» или «гетероциклический», как используется в данном контексте, означает моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбираемый из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 3- или 4-членный цикл содержит 1 гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 5-членный цикл не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. 6- или 7-членный цикл не содержит или содержит одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Моноциклический гетероцикл присоединен к остатку исходной молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры моноциклического гетероцикла включают, но не ограничиваясь этим, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл является моноциклическим гетероциклом, который или конденсирован с циклоалкилом, гетероарилом или другим гетероциклом, или образован алкильной цепью, присоединенной к двум несмежным атомам углерода, содержащимся в моноциклическом гетероцикле. Бициклический гетероцикл присоединен к остатку исходной молекулы через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры бициклического гетероцикла включают, но не ограничиваясь этим, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.2.1]октан, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодитиолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 2,3-дигидро-1-бензотиенил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.

Гетероциклические группы согласно данному изобретению замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкилтио, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, -NR_gR_j, (NR_gR_j)алкила, (NR_gR_j)алкокси, (NR_gR_j)карбонила и (NR_gR_j)сульфонила, где R_g и R_j, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.

Термин «гидрокси», как используется в данном контексте, означает группу -ОН.

Термин «гидроксиалкил», как используется в данном контексте, означает, по меньшей мере, одну гидроксильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через алкильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры гидроксиалкила включают, но не ограничиваясь этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипентил и 2-этил-4-гидроксигептил.

Термин «меркапто», как используется в данном контексте, означает группу -SH.

Термин «нитро», как используется в данном контексте, означает группу -NO₂.

Термин «-NR_gR_j», как используется в данном контексте, означает две группы, R_g и R_j, которые присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. R_g и R_j, каждая независимо, означает водород или алкил. Типичные примеры -NR_gR_j включают, но не ограничиваясь этим, амино, метиламино, диметиламино и метилэтиламино.

Термин «(NR_gR_j)алкил», как используется в данном контексте, означает группу

-NR_gR_j, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через алкильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры (NR_gR_j)алкила включают, но не ограничиваясь этим, (амино)метил, (диметиламино)метил и (этиламино)метил.

Термин «(NR_gR_j)алкокси», как используется в данном контексте, означает группу -NR_gR_j, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через алкоксильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры (NR_gR_j)алкокси включают, но не ограничиваясь этим, (амино)метокси, (диметиламино)метокси и (диэтиламино)этокси.

Термин «(NR_gR_j)карбонил», как используется в данном контексте, означает группу -NR_gR_j, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через карбонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры (NR_gR_j)карбонила включают, но не ограничиваясь этим, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил и (этилметиламино)карбонил.

Термин «(NR_gR_j)сульфонил», как используется в данном контексте, означает группу -NR_gR_j, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу, как указано в данном контексте. Типичные примеры (NR_gR_j)сульфонила включают, но не ограничиваясь этим, аминосульфонил, (метиламино)сульфонил, (диметиламино)сульфонил и (этилметиламино)сульфонил.

Термин «сульфонил», как используется в данном контексте, означает группу -S(O)₂-.

Термин «тиоалкокси», как используется в данном контексте, означает алкильную группу, как указано в данном контексте, присоединенную к остатку исходной молекулы через атом серы. Типичные примеры тиоалкокси включают, но не ограничиваясь этим, метилтио, этилтио и пропилтио.

Несмотря на то, что обычно может быть признано, что звездочку используют для указания того, что точный состав в виде субъединиц рецептора является неопределенным, например, α3β4* указывает рецептор, который содержит α3- и β4-белки в комбинации с другими субъединицами, причем подразумевают, что термин «α7», как используется в данном контексте, включает рецепторы, где точный состав в виде субъединиц является как определенным, так и неопределенным. Например, как используется в данном контексте, α7 включает гомомерные (α7)₅-рецепторы, а α7* включает рецепторы, которые означают nAChR, содержащие, по меньшей мере, одну α7-субъединицу.

Соединения согласно данному изобретению

Соединения согласно данному изобретению имеют формулу (I), как описано выше. Более конкретно, соединения формулы (I) могут включать, но не ограничиваясь этим, соединения, где А означает N и n означает 1 или 2. Существуют отдельные предпочтительные соединения, где А означает N; L означает О и n означает 2.

Более конкретно, в соединениях формулы (I) Ar¹ выбирают из группы, состоящей из

где R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо означают ацил, ацилокси, алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксиимино, алкоксисульфонил, алкил, алкилсульфонил, алкинил, амино, карбокси, циано, формил, галогеналкокси, галогеналкил, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркапто, нитро, тиоалкокси,

-NR_gR_j, (NR_gR_j)алкил, (NR_gR_j)алкокси, (NR_gR_j)карбонил или (NR_gR_j)сульфонил; R_g и R_j, каждый независимо, означают водород или алкил.

Более предпочтительно, Ar¹ означает

В особенности, данное изобретение включает, но не ограничиваясь этим, соединения формулы (I), где А означает N; R означает метил; L означает О; n означает 2; Ar¹ означает

Ar² в соединениях формулы (I) выбирают из группы, состоящей из

где Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄, каждый независимо, означает атом азота или углерода, где атом углерода необязательно замещен заместителем, выбираемым из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, -OR_c, -алкил-OR_c, -NR_dR_е и -алкил-NR_dR_е; R_b выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и алкилкарбонила; R_c означает алкил; R_d и R_е, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила; R₆ и R₇, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, алкенила, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксиимино, алкоксисульфонила, алкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкилсульфонила, алкинила, карбокси, циано, формила, галогеналкокси, галогеналкила, галогена, водорода, гидрокси, гидроксиалкила, меркапто, нитро, тиоалкокси, -NR_gR_j, (NR_gR_j)алкила, (NR_gR_j)алкокси, (NR_gR_j)карбонила и (NR_gR_j)сульфонила; R_g и R_j, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила.

R выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкилалкила и арилалкила. Раскрыты предпочтительные соединения, где R означает водород и алкил. Предпочтительно, R означает метил и водород.

Раскрыты предпочтительные соединения, где Ar² означает

или

Более предпочтительно, Ar² означает

В особенности, данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где А означает N; R выбирают из метила и водорода; L означает О; n означает 2 и Ar² выбирают из группы, состоящей из

и

Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где А означает N; R означает метил или водород; L означает О; n означает 2; Ar¹ означает

и

Ar² означает

Соединения в случае способа согласно настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, таковые, указанные в примерах или иным образом указанные, могут модулировать, и часто обладают аффинностью к nAChR и, более конкретно, α7-nAChR. В качестве лигандов α7-nAChR, соединения согласно данному изобретению могут быть пригодны для лечения или предупреждения ряда опосредуемых α7-nAChR заболеваний или состояний.

Конкретные примеры соединений, которые могут быть пригодны для лечения или предупреждения опосредуемых α7-nAChR заболеваний или состояний, включают, но не ограничиваясь этим, соединения, раскрытые в разделе «Соединения согласно данному изобретению» и также в примерах, а также соединения, такие как

5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;

(эндо)-3-(6-бензо[b]тиофен-5-илпиридазин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

(эндо)-3-[6-(бензофуран-5-ил)пиридазин-3-илокси]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

6-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;

5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индазол;

1-метил-5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;

5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индол;

5-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;

5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;

(эндо)-3-(6-бензо[b]тиофен-5-илпиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;

(экзо)-3-[6-(бензофуран-5-ил)пиридин-3-илокси]-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индазол;

5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-2-трифторметил-1Н-индол;

4-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;

5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол;

(эндо)-3-(5-бензо[b]тиофен-5-илпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;

5-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол;

[6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[6-(бензофуран-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(2-трифторметил-1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]амин;

[6-(1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[6-(1Н-индол-4-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]амин;

[4-(1Н-индол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[4-(1Н-индазол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]амин;

(4-бензо[b]тиофен-5-илфенил)-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[4-(бензофуран-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[4-(1Н-индол-4-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[3-(1Н-индол-5-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

[3-(1Н-индол-4-ил)фенил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

5-{6-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индол;

4-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;

5-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол;

5-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-2-трифторметил-1Н-индол;

4-{6-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;

6-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;

5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;

4-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;

6-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;

[6-(1Н-индол-6-ил)пиридин-3-ил]-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]амин;

5-{6-[(эндо)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-илокси]пиридазин-3-ил}-1Н-индол;

(эндо)-3-[6-(бензо[b]тиофен-5-ил)пиридазин-3-илокси]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан;

5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиридин-3-ил}-1Н-индол;

5-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;

4-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;

6-{5-[(экзо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илокси]пиразин-2-ил}-1Н-индол;

(эндо)-N-(5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;

(эндо)-N-(5-(1Н-индол-4-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;

(эндо)-N-(5-(1Н-индол-6-ил)пиридин-3-ил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;

(эндо)-N-{5-[2-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]пиридин-3-ил}-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин;

5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-{5-[(эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}индолин-2-он;

5-{5-[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;

(1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-оксид;

(1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-оксид;

4-{5-[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;

5-{5-[(экзо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-индол;

5-{5-[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}индолин-2-он;

5-{5-[(эндо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

5-{5-[(экзо)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси]пиридин-2-ил}-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства.

Соединения названы, используя программное обеспечение AutoNom, которое предоставляется фирмой MDL Information Systems GmbH (ранее известной как Beilstein Informationssysteme), Франкфурт, Германия, и которое является частью комплекта компьютерного обеспечения CHEMDRAW® ULTRA, v. 6.0.2.

Соединения согласно данному изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, где присутствуют асимметрические или хиральные центры. Эти стереоизомеры представляют собой «R» или «S», в зависимости от конфигурации заместителей у хирального элемента. Термины «R» и «S», используемые в данном контексте, означают конфигурации, как определяемые согласно IUPAC, 1974, «Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry», Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.

Присоединение L к азабициклическому алкану можно рассматривать по заключению как эндо-, так и экзогеометрии, такой как у изомеров (Ia) и (Ib). Конфигурационное обозначение структур формулы (Ia) определяют как эндо, в соответствии с тем, как описано в Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc., 1994. Структуры формулы (Ib) определяют, как экзо, используя те же самые методы.

Части N⁺-O^- изомера (Ic) и изомера (Id) являются диастереомерами. Конфигурационное обозначение структур формулы (Iс) определяют как (r), в соответствии с тем, как описано в Synthesis, 1992, 1080, Becker D.P., Flynn D.L.; и как описано в Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc., 1994. Кроме того, конфигурационное обозначение структур формулы (Id) определяют как (s), используя те же самые методы.

Данное изобретение относится к различным стереоизомерам и их смесям, и они конкретно включены в рамки данного изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры и смеси энантиомеров и диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений согласно дан