Терапевтическое средство против диабета

Терапевтическое средство против диабета

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к средству для защиты поджелудочной железы, которое эффективно при лечении диабета и т.п.

Предпосылки изобретения

Известно, что количество β-клеток поджелудочной железы заметно снижается не только при диабете I типа, но и при диабете II типа (уровень глюкозы в крови натощак: FPG>126 мг/дл), и снижение количества β-клеток поджелудочной железы также подтверждается IFG (нарушенным уровнем глюкозы натощак) (110<FPG<125 мг/дл), где уровень глюкозы в крови натощак немного выше нормального уровня. Поскольку количество β-клеток поджелудочной железы гистологически определяют как количество инсулин-положительных β-клеток, содержание инсулина в поджелудочной железе считается показателем, отражающим количество β-клеток поджелудочной железы и содержание инсулина в каждой отдельной β-клетке. Таким образом, предполагают, что для полного излечения диабета эффективным будет фармацевтическое средство, непосредственно увеличивающее содержание инсулина, что отражает как количество β-клеток поджелудочной железы, так и содержание инсулина в каждой отдельной β-клетке.

Количество β-клеток поджелудочной железы регулируется регенерацией, репликацией и гибелью клеток вследствие апоптоза β-клеток, а при диабете β-клетки поджелудочной железы истощаются, что в итоге приводит к гибели β-клеток поджелудочной железы. Таким образом, полагают, что при лечении диабета очень эффективным будет фармацевтическое средство, увеличивающее содержание инсулина в поджелудочной железе и обладающее панкреопротективной активностью, такой как снижение истощения поджелудочной железы, гибели β-клеток поджелудочной железы и т.п.

В настоящем описании известно, что соединение (I) и соединение (II) пригодны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (далее в этом документе иногда будет использована аббревиатура DPP-IV) (см. US-A-2005-0261271 и EP-A-1506967).

Описание изобретения

Проблемы для решения в данном изобретении

Целью настоящего изобретения является предоставление средства для защиты поджелудочной железы, пригодного для лечения диабета и т.п. и лишенного побочных эффектов.

Средства решения проблем

Авторы настоящего изобретения впервые обнаружили, что комбинация снижающего содержание глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II) оказывает неожиданно усиленное воздействие на увеличение содержания инсулина в поджелудочной железе, что привело к созданию настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение представляет собой следующее.

1) Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в комбинации с соединением (I) или соединением (II) (в данном документе иногда будет использовано сокращение «средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению»).

2) Средство по указанному выше п.1), где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой инсулиновый сенсибилизатор.

3) Средство по указанному выше п.2), где инсулиновый сенсибилизатор представляет собой пиоглитазон или его соль.

4) Средство по указанному выше п.1), где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой бигуанид.

5) Средство по указанному выше п.4), где бигуанид представляет собой метформин или его соль.

6) Средство по указанному выше п.1), где снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой ингибитор α-глюкозидазы.

7) Средство по указанному выше п.6), где ингибитор α-глюкозидазы представляет собой воглибозу.

8) Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в сочетании с 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрилом или его солью.

9) Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в сочетании с 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрилом или его солью.

10) Средство для защиты поджелудочной железы, содержащее снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, в сочетании с 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрилом или его солью.

11) Способ защиты поджелудочной железы млекопитающего, включающий введение млекопитающему снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II).

12) Использование снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, не стимулирующего секрецию инсулина, и соединения (I) или соединения (II) для получения средства для защиты поджелудочной железы.

Осуществление изобретения

Средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению обладает неожиданно усиленным эффектом в виде увеличения содержания инсулина в поджелудочной железе, что пригодно для лечения диабета и т.п.

Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению уменьшает недостаточность поджелудочной железы, вызванную глюкотоксичностью, липотоксичностью, окислительным стрессом или стрессом эндоплазматического ретикулума и т.п., которые вызваны диабетом, и может поддерживать глюкозозависимую инсулиновую секреторную активность, которая является важной функцией β-клеток поджелудочной железы.

Кроме того, средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению может подавлять вызванную диабетом гибель β-клеток поджелудочной железы и может способствовать регенерации или репликации β-клеток поджелудочной железы.

Кроме того, хотя средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению инициирует активацию глюкозозависимой секреции инсулина, оно не вызывает побочных эффектов, связанных с препаратами инсулина (например, сосудистые осложнения, гипогликемия) и лекарственными средствами, снижающими уровень глюкозы в крови, которые действуют на сульфонилкарбамидный рецептор, что стимулирует секрецию инсулина (например, недостаточность поджелудочной железы, гипогликемия). Поэтому средство для защиты поджелудочной железы по настоящему изобретению можно в течение длительного времени безопасно вводить пациентам, страдающим от диабета и т.п.

В настоящем описании снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, представляет собой соединение, которое снижает содержание глюкозы в крови по другому механизму действия, чем секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы. Тогда как соединение может быть как пептидной, так и непептидной природы, соединение непептидной природы предпочтительно.

Кроме того, при условии, что сохраняется активность в отношении снижения уровня глюкозы в крови без стимуляции секреции инсулина, снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, может находиться в различных формах до и после введения в живой организм. Другими словами, снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, может быть «активным метаболитом», который приобретает активность в отношении снижения содержания глюкозы в крови в отсутствие стимуляции секреции инсулина после метаболического превращения в структурно-модифицированное лекарственное средство in vivo. Кроме того, снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, может быть «пролекарством», которое превращается в активную форму под действием фермента, кислоты желудочного сока и т.п. в физиологических условиях живого организма.

Конкретные примеры снижающего уровень глюкозы в крови лекарственного средства, которое не стимулирует секрецию инсулина, включают инсулиновые сенсибилизаторы, бигуаниды, агонисты соматостатинового рецептора, ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы, ингибиторы α-глюкозидазы и т.п. Комбинации двух или более их типов можно использовать в соответствующем соотношении.

Примеры инсулинового сенсибилизатора включают соединения тиазолидиндиона [например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), росиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), нетоглитазон, ривоглитазон, балаглитазон, эдаглитазон], регликсан, FK-614, соединения, описанные в WO 01/38325, тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, навеглитазар, метаглидазен, LY-510929, T-131 или их соли, THR-0921 и т.п. Среди них соединения тиазолидиндиона предпочтительны и затем предпочтительны пиоглитазон и его соль (предпочтительно гидрохлорид).

Примеры бигуанидов включают метформин, фенформин, буформин и их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат) и т.п. Среди них метформин и его соли (предпочтительно гидрохлорид) предпочтительны.

Примеры агониста соматостатинового рецептора включают соединения, описанные в WO 01/25228, WO 03/42204, WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735 и т.д., и т.п. Среди них предпочтительны агонисты соматостатинового рецептора второго типа.

Примеры ингибитора 11β-гидроксистероиддегидрогеназы включают BVT-3498 и т.п.

Примеры ингибитора α-глюкозидазы включают воглибозу, акарбозу, миглитол, эмиглитат и т.п. Среди них воглибоза предпочтительна.

Снижающее содержание глюкозы в крови лекарственное средство, не стимулирующее секрецию инсулина, предпочтительно представляет собой инсулиновый сенсибилизатор, бигуанид или ингибитор α-глюкозидазы, более предпочтительно инсулиновый сенсибилизатор, особенно предпочтительно пиоглитазон или его соли (предпочтительно гидрохлорид).

Определения каждого заместителя в соединении (I) и соединении (II) приведены ниже.

Относительно «замещенных или незамещенных», заместитель включает в себя альдегид, алкил, алкилен, алкилиден, амид, амино, аминоалкил, арил, бициклоалкил, бициклоарил, карбамоил, карбоциклил, карбокси, карбонильную группу, циклоалкил, циклоалкилен, сложный эфир, галоген, гетеробициклоалкил, гетероциклоалкилен, гетероарил, гетеробициклоарил, гетероциклоалкил, оксо, гидрокси, иминокетон, кетон, нитро, оксаалкил, оксоалкил (более того, каждый может быть замещенным или незамещенным) и т.п.

«Алкил» и (C_1-10)алкил включают C_1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

«Алкилен» включает C_1-6-алкилен, такой как метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), триметилен (-CH₂CH₂CH₂-), тетраметилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂-), 2-бутенилен (-CH₂CH=CHCH₂-), 2-метилтетраметилен (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-), пентаметилен (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-) и т.п.

Примеры «алкилидена» включают C_1-6-алкилиден, такой как метилен (=CH₂), этилиден (=CHCH₃), изопропилиден (=C(CH₃)₂), пропилиден(=CHCH₂CH₃), аллилиден(=CH-CH=CH₂) и т.п.

«Амино» включает -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHC_1-3-алкил, -N(C_1-3-алкил)₂ и т.п., и может быть защищен подходящей защитной группой (например, ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д.).

«Арил» обозначает моноциклическую ароматическую углеводородную группу и (C_6-10)арил, такой как фенил и т.п.

«Бициклоарил» обозначает бициклическую ароматическую углеводородную группу и (C_9-12)бициклоарил, такой как нафтил и т.п.

«Карбоциклил» обозначает кольцо, состоящее из атомов углерода.

«Циклоалкил» и (C_3-12)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамант-1-ил, декагидронафтил, оксициклогексил, диоксициклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п.

«Бициклоалкил» включает бицикло[2.2.2]октил, декагидронафтил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п.

«Циклоалкилен» включает двухвалентную группу, полученную из указанного выше циклоалкила.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

«Гетеробициклоалкил» включает 3-азабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил и т.п.

«Гетероциклоалкилен» включает двухвалентную группу, полученную из указанного выше гетероциклоалкила.

«Гетероарил» обозначает циклическую ароматическую группу, содержащую в цикле 5 или 6 атомов, где, по меньшей мере, один из атомов является гетероатомом (например, атом азота, атом кислорода, атом серы), а остальные представляют собой атомы углерода. Здесь атом азота может быть кватернизирован, а атом серы может быть окислен. Гетероарил включает группу, полученную из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола или тетразола.

«Гетероарил» включает бициклическое или трициклическое кольцо, где гетероарильное кольцо независимо конденсировано с 1 или 2 кольцами, выбранными из группы, состоящей из арильного кольца, циклоалкильного кольца, циклоалкенильного кольца и другого моноциклического гетероарильного и гетероциклоалкильного кольца. Бициклический или трициклический гетероарил включает группу, полученную из бензо[b]фурана, бензо[b]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-c]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-c]пиридина, тиено[3,2-b]пиридина, тиено[2,3-b]пиридина, индолизина, имидазо[1,2-a]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизидина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-a]пиридина, пиразоло[1,5-a]пиридина, имидазо[1,2-a]пиримидина, имидазо[1,2-c]пиримидина, имидазо[1,5-a]пиримидина, имидазо[1,5-c]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиридина, пирроло[2,3-c]пиридина, пирроло[3,2-b]пиридина, пирроло[3,2-c]пиридина, пирроло[2,3-d]пиримидина, пирроло[3,2-d]пиримидина, пирроло[2,3-b]пиразина, пиразоло[1,5-a]пиридина, пирроло[1,2-b]пиридазина, пирроло[1,2-c]пиримидина, пирроло[1,2-a]пиримидина, пирроло[1,2-a]пиразина, триазо[1,5-a]пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксатиина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-hi]индола, индолизина, пиридо[1,2-a]индола и 2(1H)-пиридинона. Бициклическое или трициклическое кольцо может быть связано с родительской молекулой через сам гетероарил или арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкил, конденсированный с гетероарилом.

«Гетеробициклоарил» и гетеро(C_4-10)бициклоарил включают 2-амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6-ил, тетрагидроизохинолинил и т.п.

«Гетероциклоалкил» и гетеро(C_3-12)циклоалкил включают пиперидил, 4-морфолил, 4-пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролидинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил и т.п.

(C_6-10)арил(C_1-10)алкил включает бензил, фенэтил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил и т.п.

В настоящем описании соединение (I) представляет собой соединение, представленное формулой:

где M представляет собой N или CR₄;

Q¹ и Q² - каждый независимо выбран из группы, состоящей из CO, CS, SO, SO₂ и C=NR₁;

R₂ представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, состоящей из (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, (C_3-12)циклоалкил(C_1-5)алкила, гетеро(C_3-12)циклоалкил(C_1-5)алкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_9-12)бициклоарила, гетеро(C_4-12)бициклоарила, гетеро(C_4-12)бициклоарил(C_1-5)алкила, карбонил(C_1-3)алкила, тиокарбонил(C_1-3)алкила, сульфонил(C_1-3)алкила, сульфинил(C_1-3)алкила, имино(C_1-3)алкила, амино, (C_6-10)арила, гетероарила, гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, карбонильной группы, иминогруппы, сульфонильной группы и сульфинильной группы (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

R₃ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из пергалоген(C_1-10)алкила, амино, (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_6-10)арила, гетероарила, карбонил(C_1-3)алкила, тиокарбонил(C_1-3)алкила, сульфонил(C_1-3)алкила, сульфинил(C_1-3)алкила, имино(C_1-3)алкила, гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, карбонильной группы, иминогруппы, сульфонильной группы и сульфинильной группы (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), и замещенного или незамещенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца;

R₄ представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, состоящей из галогена, пергалоген(C_1-10)алкила, амино, циано, тио, (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_6-10)арила, гетероарила, карбонил(C_1-3)алкила, тиокарбонил(C_1-3)алкила, сульфонил(C_1-3)алкила, сульфинил(C_1-3)алкила, имино(C_1-3)алкила, гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, карбонильной группы, иминогруппы, сульфонильной группы и сульфинильной группы (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

R₁ представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, состоящей из (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_9-12)бициклоарила и гетеро(C_4-12)бициклоарила (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

L представляет собой линкер, обеспечивающий промежуток (интервал), соответствующий 1, 2 или 3 атомам между X и кольцом, к которому присоединен L (атом линкера выбран из группы, состоящей из атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома серы); и

X представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из (C_1-10)алкила, (C_3-12)циклоалкила, гетеро(C_3-12)циклоалкила, (C_6-10)арил(C_1-10)алкила, гетероарил(C_1-5)алкила, (C_9-12)бициклоарила, гетеро(C_4-12)бициклоарила, карбонил(C_1-3)алкила, тиокарбонил(C_1-3)алкила, сульфонил(C_1-3)алкила, сульфинил(C_1-3)алкила, имино(C_1-3)алкила, амино, (C_6-10)арила, гетероарила, гидрокси, (C_1-10)алкокси, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, (C_2-6)алкенила, (C_2-6)алкинила, карбонильной группы, циано, иминогруппы, сульфонильной группы и сульфинильной группы (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), или их соли.

Здесь M предпочтительно представляет собой CR₄, более предпочтительно CH.

Q¹ и Q² предпочтительно представляет собой CO.

R₂ предпочтительно представляет собой (C_1-4)алкильную группу, более предпочтительно метил.

R₃ предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкил, более предпочтительно группу, представленную формулой:

где p представляет собой 0-10; каждый из R₅ независимо представляет собой галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, CF₃, циано, нитро, гидрокси, (C_1-10)алкил, (C_6-10)арил, гетероарил, аминосульфонил, (C_1-3)алкилсульфонил, (C_6-10)арилсульфонил, гетероарилсульфонил, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, (C_6-10)арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, амино, тио, (C_1-10)алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу или сульфинильную группу (каждая из которых может быть замещенной или незамещенной). R₃ представляет собой особенно предпочтительно 3-аминопиперидин-1-ил.

R₄ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Линкер для L предпочтительно представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -C(O)-, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -O-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NH-, -NHC(O)-, -N(CH₃)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH₃)-, -NHC(O)CH₂-, -C(O)NHCH₂-, -C(O)CH₂NH-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHCH₂C(O)-, -S-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂CH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂S-, -C(O)S-, -C(O)SCH₂-, -CH₂C(O)S-, -C(O)CH₂S-, -CH₂SC(O)- и т.п., каждый из которых может быть замещенным или незамещенным. L особенно предпочтительно представляет собой -CH₂-.

X предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой:

где t представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый из R₆ независимо представляет собой галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, CF₃, (C_1-10)алкил, (C_2-6)алкенил, (C_2-6)алкинил, (C_6-10)арил, гетероарил, аминосульфонил, (C_1-3)алкилсульфонил, (C_6-10)арилсульфонил, гетеро(C_6-10)арилсульфонил, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, (C_6-10)арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, (C_1-10)алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу или сульфинильную группу (каждая из которых может быть замещенной или незамещенной).

X представляет собой более предпочтительно (2-циано)фенил, (3-циано)фенил, (2-гидрокси)фенил, (3-гидрокси)фенил, (2-(C_2-6)алкенил)фенил, (3-(C_2-6)алкенил)фенил, (2-(C_2-6)алкинил)фенил, (3-(C_2-6)алкинил)фенил, (2-метокси)фенил, (3-метокси)фенил, (2-нитро)фенил, (3-нитро)фенил, (2-карбокси)фенил, (3-карбокси)фенил, (2-карбоксамид)фенил, (3-карбоксамид)фенил, (2-сульфонамидо)фенил, (3-сульфонамидо)фенил, (2-тетразолил)фенил, (3-тетразолил)фенил, (2-аминометил)фенил, (3-аминометил)фенил, (2-гидроксиметил)фенил, (3-гидроксиметил)фенил, (2-фенил)фенил, (3-фенил)фенил, (2-галоген)фенил, (3-галоген)фенил, (2-CONH₂)фенил, (3-CONH₂)фенил, (2-CONH(C_1-7)алкил)фенил, (3-CONH(C_1-7)алкил)фенил, (2-CO₂(C_1-7)алкил)фенил, (3-CO₂(C_1-7)алкил)фенил, (2-NH₂)фенил, (3-NH₂)фенил, (2-(C_3-7)алкил)фенил, (3-(C_3-7)алкил)фенил, (2-(C_3-7)циклоалкил)фенил, (3-(C_3-7)циклоалкил)фенил, (2-(C_6-10)арил)фенил, (3-(C_6-10)арил)фенил, (2-гетероарил)фенил, (3-гетероарил)фенил, 2-бром-5-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-циано-5-фторфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,5-дибромфенил, 2-бром-3,5-дифторфенил, 2-хлор-3,5-дифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,3,5,6-тетрафторфенил, 2-бром-3,5,6-трифторфенил, 2-хлор-3,5,6-трифторфенил, 2-циано-3,5-дифторфенил, 2-циано-3,5,6-трифторфенил, (2-гетеро(C_3-12)циклоалкил)фенил, (3-гетеро(C_3-12)циклоалкил)фенил и т.п., каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

X особенно предпочтительно представляет собой (2-циано)фенил или 2-циано-5-фторфенил.

Когда соединение (I) образует соль, эта соль предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, такую как соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль основной или кислой аминокислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.

Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты, толуолсульфонат и т.п.

Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают соли аргинина и т.п.

Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.

Соединение (I) может быть получено, например, в соответствии со способами, описанными в US-A-2005-0261271, EP-A-1506967, или аналогичными им способами.

Предпочтительные конкретные примеры соединения (I) представляют собой приведенные ниже соединения и их соли:

2-(6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;

2-(6-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;

2-[[6-[3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил;

2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-бромбензил)-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-йодобензил)-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1-(2-бромбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

2-{6-[азепан-3(±)-иламино]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;

2-{6-[3(±)-аминоазепан-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;

2-[6-(2-аминоэтиламино)-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(3-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(1H-бензимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-2,4-диоксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-2,4-диоксо-3-(3-пиррол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

6-[(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]-тиофен-3-карбонитрил;

3-[4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензойной кислоты метиловый эфир;

3-[4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил]бензойная кислота;

6-(3-аминопиперидин-1-ил)-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1H-пиримидин-2,4-дион;

2-{6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;

6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-дион;

(R)-2-((6-(3-амино-3-метилпиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил;

2-[[6-[3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил; и

2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил.

Соединение (I) предпочтительно представляет собой

2-[[6-[3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил;

2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил;

2-[[6-[3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил;

2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или их соли (предпочтительно бензоат, сукцинат, трифторацетат, тартрат, толуолсульфонат или гидрохлорид).

Соединение (I) более предпочтительно представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соли (предпочтительно трифторацетат, бензоат, гидрохлорид или толуолсульфонат), особенно предпочтительно 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрилбензоат (в настоящем описании иногда будет использовано сокращение «соединение А»). В настоящем описании свободная форма соединения А обозначает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]бензонитрил.

Альтернативно соединение (I) более предпочтительно представляет собой 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его соли (предпочтительно, трифторацетат, сукцинат или гидрохлорид), особенно предпочтительно 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрилсукцинат (в настоящем описании иногда будет использовано сокращение «соединение Б»). В настоящем описании, свободная форма соединения Б обозначает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил.

В настоящем описании соединение (II) представляет собой соединение, представленное формулой:

где Q выбран из группы, состоящей из CO, SO, SO₂ и C=NR₇;

Z представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, амино, циано, тио, (C_1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, карбонил(C_1-3)алкил, тиокарбонил(C_1-3)алкил, сульфонил(C_1-3)алкил, сульфинил(C_1-3)алкил, имино(C_1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным) и замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо;

каждый из R₈ и R₉ независимо представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, содержащей галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, амино, циано, нитро, тио, (C_1-10)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_9-12)бициклоарил, гетеро(C_8-12)бициклоарил, карбонил(C_1-3)алкил, тиокарбонил(C_1-3)алкил, сульфонил(C_1-3)алкил, сульфинил(C_1-3)алкил, имино(C_1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

R₇ представляет собой атом водорода или радикал, выбранный из группы, содержащей (C_1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным);

La представляет собой линкер, обеспечивающий промежуток (интервал), соответствующий 0-6 атомам между Xa и кольцом, с которым связан La;

Xa представляет собой радикал, выбранный из группы, содержащей (C_1-10)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_9-12)бициклоарил, гетеро(C_4-12)бициклоарил, карбонил(C_1-3)алкил, тиокарбонил(C_1-3)алкил, сульфонил(C_1-3)алкил, сульфинил(C_1-3)алкил, имино(C_1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным), или их соли.

Здесь Q предпочтительно представляет собой CO.

Z предпочтительно представляет собой замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, более предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой:

где p и R₅ являются такими, как определено выше. Z особенно предпочтительно представляет собой 3-аминопиперидинил-1-ил.

R₈ предпочтительно представляет собой галоген, более предпочтительно фтор.

R₉ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Линкер для La предпочтительно представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -C(O)-, -CH₂C(O)-, -C(O)CH₂-, -CH₂C(O)CH₂-, -C(O)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂C(O)-, -O-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NH-, -NHC(O)-, -N(CH₃)C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH₃)-, -NHC(O)CH₂-, -C(O)NHCH₂-, -C(O)CH₂NH-, -CH₂NHC(O)-, -CH₂C(O)NH-, -NHCH₂C(O)-, -S-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂CH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂CH₂S-, -C(O)S-, -C(O)SCH₂-, -CH₂C(O)S-, -C(O)CH₂S-, -CH₂SC(O)- и т.п. La особо предпочтительно представляет собой -CH₂-.

Xa предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой:

где ta представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый из R₁₀ назависимо представляет собой галоген, пергалоген(C_1-10)алкил, CF₃, (C_1-10)алкил, (C_2-6)алкенил, (C_2-6)алкинил, (C_6-10)арил, гетероарил, аминосульфонил, (C_1-3)алкилсульфонил, (C_6-10)арилсульфонил, гетеро(C_6-10)арилсульфонил, (C_6-10)арилокси, гетероарилокси, (C_6-10)арил(C_1-10)алкил, гетероарил(C_1-5)алкил, (C_3-12)циклоалкил, гетеро(C_3-12)циклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, (C_1-10)алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу или сульфинильную группу (каждый из которых может быть замещенным или незамещенным).

Xa более предпочтительно представляет собой (2-циано)фенил, (3-циано)фенил, (2-гидрокси)фенил, (3-гидрокси)фенил, (2-(C_2-6)алкенил)фенил, (3-(C_2-6)алкенил)фенил, (2-(C_2-6)алкинил)фенил, (3-(C_2-6)алкинил)фенил, (2-нитро)фенил, (3-нитро)фенил, (2-карбокси)фенил, (3-карбокси)фенил, (2-карбоксамид)фенил, (3-карбоксамид)фенил, (2-сульфонамид)фенил, (3-сульфонамид)фенил, (2-тетразолил)фенил, (3-тетразолил)фенил, (2-аминометил)фенил, (3-аминометил)фенил, (2-амино)фенил, (3-амино)фенил, (2-гидроксиметил)фенил, (3-гидроксиметил)фенил, (2-фенил)фенил, (3-фенил)фенил, (2-CONH₂)фенил, (3-CONH₂)фенил, (2-CONH(C_1-7)алкил)фенил, (3-CONH(C_1-7)алкил)фенил, (2-CO₂(C_1-7)алкил)фенил, (3-CO₂(C_1-7)алкил)фенил и т.п., каждый из которых может быть замещенным или незамещенным.

Xa особенно предпочтительно представляет собой (2-циано)фенил.

Когда соединение (II) образует соль, эта соль предпочтительно представляет собой фармакологически приемлемую соль, аналогично соединению (I).

Соединение (II) можно получить, например, в соответствии со способами, описанными в US-A-2005-0261271 и EP-A-1506967, или аналогичными им способами.

Предпочтительные конкретные примеры соединения (II) включают приведенные ниже соединения и их соли.

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-этинил-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-4,5-диметил-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

(R)-2-((2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил;

(R)-2-((2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-хлор-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил;

(R)-2-((2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-бром-6-оксопиримидин-1(6H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-проп-1-инил-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил; и

2-[2-(3-(R)-амино-3-метилпиперидин-1-ил)-5-хлор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил.

Соединение (II) предпочтительно представляет собой

2-[2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;

или их соли (предпочтительно трифторацетат, тартрат или гидрохлорид).

Соединение (II) более предпочтительно представляет собой 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил или его соль (предпочтительно трифторацетат, тартрат или гидрохлорид), особенно предпочтительно 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрилтартрат (в настоящем описании иногда будет использовано сокращение «соединение В»). В настоящем описании свободная форма соединения В обозначает 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензони