Фармацевтические композиции регулируемого высвобождения нестабильных в кислой среде лекарственных средств

Фармацевтические композиции регулируемого высвобождения нестабильных в кислой среде лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция в виде пероральной дозированной формы и способы ее получения и применения. Точнее, в настоящем изобретении описаны фармацевтические композиции нестабильных в кислой среде активных фармацевтических ингредиентов в виде пероральной дозированной формы с энтеросолюбильным покрытием, и эта дозированная форма в основном не содержит пластификаторов - мономерных сложных эфиров фталевой кислоты и синтетических масел.

Известно, что многочисленные активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) или лекарственные средства несовместимы с кислой средой в желудке у млекопитающих, таких как человек. Вследствие такой несовместимости может быть полезной защита этих нестабильных в кислой среде соединений до того времени, когда они попадут на участок желудочно-кишечного (ЖК) тракта, значение рН в котором более совместимо с конкретным АФИ. Часто желательны фармацевтические композиции регулируемого или задержанного высвобождения нестабильных в кислой среде лекарственных средств, в особенности нестабильных в кислой среде лекарственных средств, для которых необходимо высвобождение в верхнем отделе кишечника млекопитающего, и когда необходимо избежать воздействия кислой среды кишечника на нестабильные в кислой среде АФИ.

Одним таким нестабильным в кислой среде АФИ или нестабильным в кислой среде лекарственным средством, для которого предпочтительно высвобождение в двенадцатиперстной кишке человека, является панкреатин. Панкреатин является веществом, которое вырабатывается в поджелудочной железе млекопитающих и содержит различные пищеварительные ферменты, такие как липазы, амилазы и протеазы. Панкреатин использовали для лечения панкреатической экзокринной недостаточности (ПЭН), которая часто сопутствует муковисцидозу, хроническому панкреатиту, состоянию после резекции поджелудочной железы, состоянию после желудочно-кишечного шунтирования (например, гастроэнтеростомии Бильрота II) и окклюзии протоков вследствие новообразования (например, поджелудочной железы или общего желчевыносящего протока). Микросферы панкреатина выбирают для лечения заболеваний или нарушений, вызванных дефицитом пищеварительного фермента, у млекопитающих, таких как люди. Это обусловлено тем, что высокоактивный содержащий микросферы препарат панкреатина, такой как Сreon™, обеспечивает подачу терапевтически эффективного количества активных ферментов и одновременно подачу микросфер соответствующего размера, которые могут поступать на оптимальный участок пищеварительного тракта, на котором необходимо воздействие пищеварительного фермента, в частности, в верхний отдел кишечника.

Недавно органы здравоохранения приступили к переоценке совместимости некоторых фармацевтических инертных наполнителей, которые ранее применялись для приготовления содержащих панкреатин препаратов. Некоторые органы здравоохранения привели рекомендации по применению конкретных фармацевтических инертных наполнителей (см., например, US Code of Federal Regulations, 21 CFR §201, 302), таких как минеральное масло и дибутилфталат (см., например, directive 2003/36/EC of the European Parliament and the Council of 26 May 2003 amending for the 25th time Council Directive 76/769/EEC). В настоящее время рекомендуется не назначать минеральное масло всем подряд беременным женщинам и младенцам. Кроме того, в настоящее время органы здравоохранения рекомендуют ограничить применение дибутилфталата. Поэтому пациентам необходимы композиции фармацевтических препаратов, которые бы соответствовали действующим рекомендациям органов здравоохранения.

Некоторые фармацевтические препараты регулируемого высвобождения и/или способы их приготовления раскрыты в ЕР 0063014 и US 5725880.

Фармацевтические препараты, которые могут включать панкреатин и энтеросолюбильное покрытие, раскрыты в DE 19907764; ЕР 0021129 (US 4280971); ЕР 0035780; ЕР 0583726 (US 5378462); US 5225202; US 5750148; US 6224910; US 2002/0146451 и WO 02/40045.

В патенте US No. 4786505 раскрыты фармацевтические препараты для перорального применения.

В опубликованной заявке US 2004/0213847 раскрыты фармацевтические композиции задержанного высвобождения, содержащие ингибиторы протонного насоса.

В опубликованной заявке US 2002/061302 раскрыто применение смесей физиологически активных ферментов для лечения диабета.

Соответственно, одним вариантом осуществления, раскрытым в настоящем описании, является пероральная дозированная форма с энтеросолюбильным покрытием, содержащая нестабильный в кислой среде АФИ, и эта дозированная форма в основном не содержит пластификаторов - мономерных сложных эфиров фталевой кислоты и синтетических масел.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения нестабильных в кислой среде лекарственных средств, таких как панкреатин, в верхнем отделе кишечника может быть получена посредством пероральной дозированной формы с энтеросолюбильным покрытием нестабильного в кислой среде лекарственного средства, в которой энтеросолюбильное покрытие включает по меньшей мере один пластификатор и по меньшей мере один пленкообразующий агент, более подробно описанная ниже. Новое энтеросолюбильное покрытие, предлагаемое в настоящем изобретении, в основном не содержит и пластификаторов - мономерных сложных эфиров фталевой кислоты, таких как дибутилфталат, и синтетических масел, таких как парафины или минеральные масла, и одновременно обеспечивает высвобождение на необходимом участке и стабильность при хранении. Энтеросолюбильное покрытие, предлагаемое в настоящем изобретении, дополнительно обеспечивает превосходные характеристики, которые сравнимы с соответствующими характеристиками фармацевтических композиций, которые в своем составе содержат дибутилфталат и синтетическое масло.

Таким образом, настоящее изобретение относится к энтеросолюбильному покрытию, включающему

a) по меньшей мере один пленкообразующий агент;

b) по меньшей мере один пластификатор в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете по меньшей мере на один пленкообразующий агент; и

c) необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент.

Энтеросолюбильное покрытие можно наносить на пероральные дозированные формы нестабильных в кислой среде лекарственных средств, таких как панкреатин, которые необходимо доставить в ЖК тракт на участок, на котором значение рН больше, чем в желудке. Путем нанесения энтеросолюбильного покрытия, предлагаемого в настоящем изобретении, на пероральные дозированные формы нестабильных в кислой среде лекарственных средств можно получить фармацевтические композиции регулируемого высвобождения (ФКРВ) нестабильных в кислой среде лекарственных средств.

Пленкообразующий агент(ы), пластификатор(ы) и препятствующий прилипанию агент(ы) (если они содержатся), применяющиеся для приготовления энтеросолюбильного покрытия, далее в настоящем изобретении обычно называются "не являющимися растворителями компонентами покрытия".

Подходящие пленкообразующие агенты включают агар, полимеры карбопол™ (карбомер) (т.е. высокомолекулярные, сшитые полимеры на основе акриловой кислоты), карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карраген, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы, хитин, экстракт кукурузного крахмала, этилцеллюлозу, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилацетат янтарной кислоты, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат, метилцеллюлозу, пектин, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, шеллак, альгинат натрия, ацетат-фталат крахмала и/или сополимер стирол/малеиновая кислота или смеси указанных пленкообразующих полимеров. Ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и/или сополимер метакриловая кислота-этилметакрилат являются предпочтительными пленкообразующими агентами. Наиболее предпочтительным является фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, например HP 55 или НРМСР HP-50. Синтетические масла не рассматриваются в качестве предпочтительных пленкообразующих агентов. Приведенный выше перечень пленкообразующих агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других пленкообразующих агентов или комбинаций пленкообразующих агентов.

Пластификатор(ы) обычно может содержаться в количестве, превышающем 1,5%, и обычно в количестве, составляющем от 2 до 20 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент.Пластификатор может содержать насыщенные линейные одноатомные спирты, содержащие от 12 до 30 атомов углерода. Более предпочтительные приемлемые пластификаторы включают лауриловый спирт, тридециловый спирт, миристиловый спирт, пентадециловый спирт, цетиловый спирт, гептадециловый спирт, стеариловый спирт, нонадециловый спирт, арахидиновый спирт, бегениловый спирт, карнаубиловый спирт, цериловый спирт, корианиловый спирт, мелиссиловый спирт, ацетилтрибутилцитрат, дибутилсебакат, эфиры жирных кислот и глицерина, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, эфиры сорбита и жирных кислот, триацетин, триэтилцитрат и смеси указанных пластификаторов.

Предпочтительными пластификаторами являются цетиловый спирт, стеариловый спирт, триэтилцитрат и их смеси. Наиболее предпочтительные пластификаторы выбраны из группы, включающей триэтилцитрат, цетиловый спирт и смеси триэтилцитрата и цетилового спирта. Если цетиловый спирт применяется в качестве единственного пластификатора, он может содержаться в количестве, превышающем 1,5%, обычно в количестве, составляющем от 2 до 15%, предпочтительно - от 2 до 10 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Если триэтилцитрат применяется в качестве единственного пластификатора, он может содержаться в количестве, составляющем от 5 до 20%, предпочтительно - от 10 до 18%, более предпочтительно - от 12 до 15 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Синтетические масла и мономерные сложные эфиры фталевой кислоты не рассматриваются в качестве подходящих пластификаторов. Приведенный выше перечень пластификаторов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других пластификаторов или комбинаций пластификаторов, если они в основном не содержат и синтетических масел, и мономерных сложных эфиров фталевой кислоты.

В предпочтительном варианте осуществления пластификатор содержит цетиловый спирт и триэтилцитрат, которые совместно содержатся в количестве, превышающем 3%, обычно в количестве, составляющем от 4 до 20%, предпочтительно - от 6 до 15%, более предпочтительно - от 7 до 10 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Отношение массы цетилового спирта к массе триэтилцитрата в указанной смеси цетилового спирта и триэтилцитрата может составлять от 0,05:1 до 1:1, например 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 или 0,9:1. Предпочтительное отношение массы цетилового спирта к массе триэтилцитрата в указанной смеси цетилового спирта и триэтилцитрата может составлять от 0,25:1 до 0,5:1, предпочтительно - от 0,3:1 до 0,45:1, более предпочтительно - от 0,35:1 до 0,4:1 и еще более предпочтительно - от 0,38:1 до 0,4:1 (мас./мас.).

Энтеросолюбильное покрытие необязательно содержит препятствующий прилипанию агент. Подходящие препятствующие прилипанию агенты включают диметикон и касторовое масло. Диметикон, предпочтительно - диметикон 1000, является предпочтительным препятствующим прилипанию агентом. Количество препятствующего прилипанию агента (если содержится) в энтеросолюбильном покрытии оставляет от 1,5 до 3 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент. Синтетические масла не рассматриваются в качестве предпочтительных препятствующих прилипанию агентов. Приведенный выше перечень препятствующих прилипанию агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других препятствующих прилипанию агентов или комбинаций препятствующих прилипанию агентов.

В одном варианте осуществления энтеросолюбильное покрытие составляет от 20 до 30 мас.%, более предпочтительно - от 22 до 26 мас.%, еще более предпочтительно - от 22,5 до 25 мас.% в пересчете на всю композицию содержащей энтеросолюбильное покрытие пероральной дозированной формы или ФКРВ.

Выражение "в основном не содержит синтетических масел" означает, что в способах изготовления, описанных в настоящем изобретении и применяющихся для получения энтеросолюбильного покрытия или содержащих энтеросолюбильное покрытие пероральных дозированных форм нестабильных в кислой среде лекарственных средств, если это применимо, то не используются одно или большее количество синтетических масел в качестве инертного наполнителя, хотя синтетические масла могут содержаться в качестве фармацевтически приемлемых микропримесей в АФИ, связывающем агенте (агентах), компонентах энтеросолюбильного покрытия, органических растворителях и/или инертных наполнителях, которые применяются для получения энтеросолюбильного покрытия и/или содержащих энтеросолюбильное покрытие пероральных дозированных форм нестабильных в кислой среде лекарственных средств, описанных в настоящем изобретении.

Выражение "в основном не содержит мономерных сложных эфиров фталевой кислоты" означает, что в способах изготовления, описанных в настоящем изобретении и применяющихся для получения энтеросолюбильного покрытия или содержащих энтеросолюбильное покрытие пероральных дозированных форм нестабильных в кислой среде лекарственных средств, если это применимо, то не используются один или большее количество мономерных сложных эфиров фталевой кислоты (например, дибутилфталат) в качестве инертного наполнителя, хотя мономерные сложные эфиры фталевой кислоты могут содержаться в качестве фармацевтически приемлемых микропримесей в АФИ, связывающем агенте (агентах), компонентах энтеросолюбильного покрытия, органических растворителях и/или инертных наполнителях, которые применяются для получения энтеросолюбильного покрытия и/или содержащих энтеросолюбильное покрытие пероральных дозированных форм нестабильных в кислой среде лекарственных средств, описанных в настоящем изобретении.

Примерами подходящих нестабильных в кислой среде лекарственных средств, которые могут содержаться в пероральной дозированной форме, на которую наносят энтеросолюбильное покрытие, раскрытое в настоящем изобретении, являются, например, (+)-N-{3-[3-(4-фторфенокси) фенил]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевина, амилаза, ауреомицин, бацитрацин, бета-каротин, цефалоспорины, хлормицетин, циметидин, цисаприд, кладрибин, клоразепат, дерамициклан, диданозин, гликозиды дигиталиса, дигидрострептамицин, эритромицин, этопозид, фамотидин, гормоны (предпочтительно - эстрогены, инсулин, адреналин и гепарин), липаза, миламелин, новобицин, панкреатин, соли пенициллина, полимиксин, правастатин, прогабид, протеаза, хинаприл, [4-(R)-карбамоил-1-(S-3-фторбензил-2-(S),7-дигидрокси-7-метил-октил]-амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты, [1-бензил-4-(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)-2-гидрокси-4-гидроксикарбамоилбутил]-амид хиноксалин-2-карбоновой кислоты, ранитидин, стрептомицин, субтилин, сульфаниламид или нестабильные в кислой среде ингибиторы протонного насоса, такие как эзомепразол, ланзопразол, минопразол, омепразол, пантопразол или рабепразол. Амилаза, липаза и протеаза могут быть снабжены покрытием совместно или по отдельности. Предпочтительными являются амилазы, липазы и протеазы, которые являются подходящими в качестве добавки пищеварительного фермента или заменителя пищеварительного фермента для млекопитающих, в особенности людей. Амилаза, липаза и/или протеаза могут быть получены из микробиологических или животных источников, предпочтительно - из млекопитающих. Панкреатин является предпочтительным нестабильным в кислой среде лекарственным средством. Приведенный выше перечень подходящих нестабильных в кислой среде лекарственных средств является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других нестабильных в кислой среде лекарственных средств или комбинаций нестабильных в кислой среде лекарственных средств.

Панкреатин является смесью различных физиологически активных эндогенных ингредиентов, которые получают из поджелудочной железы млекопитающих, и в качестве главных компонентов содержит пищеварительные ферменты, такие как липазы, амилазы и протеазы. Панкреатическую липазу млекопитающих обычно используют в качестве добавки или заменителя пищеварительного фермента для лечения ПЭН, но терапевтическому воздействию панкреатина также способствуют панкреатические протеазы и амилазы. Панкреатин для применения в фармацевтике обычно получают из крупного рогатого скота или свиней. Предпочтительным является свиной панкреатин.

Пероральная дозированная форма, содержащая нестабильное в кислой среде лекарственное средство или АФИ, может находиться в форме, например, капсул, гранул, гранулятов, микропеллет, микросфер, микротаблеток, пеллет, пилюль, порошков и/или таблеток. В настоящем изобретении "микро" используется для описания пероральной дозированной формы, если диаметр пероральной дозированной формы или все ее размеры (длина, высота, ширина) меньше или равны 5 мм.

Содержащие энтеросолюбильное покрытие гранулы, грануляты, микропеллеты, микросферы, пеллеты, пилюли или порошки при необходимости можно поместить в капсулы или пакеты или можно спрессовать с получением микротаблеток или таблеток. Кроме того, не содержащие покрытия гранулы, грануляты, микропеллеты, микросферы, пеллеты, пилюли или порошки можно сначала спрессовать с получением микротаблеток или таблеток, на которые затем можно нанести энтеросолюбильное покрытие, предлагаемое в настоящем изобретении. Микротаблетки или таблетки также можно поместить в капсулы.

Гранулы являются асимметричными агломератами порошкообразных частиц, связанных друг с другом, и не обладают правильной геометрической формой. Поверхность гранулы может быть сферической, стержнеобразной или цилиндрической и обычно она является неровной и рифленой. Гранулы предпочтительно изготавливают гранулированием расплава или мокрым гранулированием. Таблетки обычно изготавливают из порошка или гранул.

Пеллеты и микропеллеты можно изготовить или с использованием термопластических характеристик инертных наполнителей в смесителе с большими сдвиговым усилием (пеллетирование расплава), или по другим технологиям, таким как экструзия (например, экструзия расплава или мокрая экструзия) и сферонизация. Микропеллеты и микросферы предпочтительно можно изготовить экструзией и сферонизацией. Фармацевтические пеллеты, микропеллеты и микросферы обычно обладают определенной геометрической формой и обычно обладают гладкой поверхностью. Конкретные методики изготовления микропеллет и микросфер описаны в настоящем изобретении. Пеллеты, микросферы и микропеллеты являются предпочтительными пероральными дозированными формами, описанными в настоящем изобретении. Наиболее предпочтительными являются микросферы и микропеллеты, в которых панкреатин является нестабильным в кислой среде лекарственным средством. Микропеллеты панкреатина без энтеросолюбильного покрытия иногда называют "ядрами микропеллет панкреатина".

В одном предпочтительном варианте осуществления пероральная дозированная форма представляет собой микропеллету панкреатина или микросферу панкреатина, которая содержит от 10 до 95 мас.% панкреатина, от 5 до 90 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента и от 0 до 10 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя. Более предпочтительно описанным ниже способом можно получить микропеллеты панкреатина, которые содержат от 70 до 90 мас.% панкреатина, от 10 до 30 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента и от 0 до 5 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя. В одном варианте осуществления можно получить микропеллеты панкреатина, которые содержат от 70 до 90 мас.% панкреатина и от 10 до 30 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента, в каждом случае компоненты прибавляют до 100 мас.%. В одном варианте осуществления микропеллета панкреатина или микросфера панкреатина является приблизительно сферической и обладает диаметром от 0,5 до 2,0 мм (граничные значения включены).

Примеры фармацевтически приемлемых связывающих агентов включают полиэтиленгликоль 1500, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 10000, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиоксиэтилен, сополимеры оксиэтилен-оксипропилен и смеси указанных органических полимеров. Приведенный выше перечень фармацевтически приемлемых связывающих агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других фармацевтически приемлемых связывающих агентов или комбинаций связывающих агентов. Полиэтиленгликоль 4000 является предпочтительным фармацевтически приемлемым связывающим агентом.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых инертных наполнителей включают агенты, придающие скользкость, такие как стеарат магния или стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк и/или крахмал; наполнители, такие как фосфат кальция, кукурузный крахмал, декстраны, декстрин, гидратированный диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, лактозу, маннит, поливинилпирролидон, осажденный карбонат кальция, сорбит и/или тальк; агенты, обеспечивающие распадаемость, такие как аэросил™ (кремниевая кислота), амилоза, альгиновая кислота, альгинат кальция, карбонат кальция, обработанный формальдегидом желатин, карбонат пектина, крахмал саго, бикарбонат натрия и/или крахмал; и/или увлажнители, такие как глицерин и/или крахмал. Приведенный выше перечень фармацевтически приемлемых инертных наполнителей является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других фармацевтически приемлемых инертных наполнителей или комбинаций инертных наполнителей. В настоящем изобретении синтетические масла и мономерные сложные эфиры фталевой кислоты не рассматриваются в качестве подходящих фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. В одном варианте осуществления микропеллеты панкреатина или микросферы панкреатина не содержат фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, но могут необязательно содержать большее количество панкреатина.

В одном варианте осуществления микропеллеты панкреатина можно приготовить способом, включающим стадии:

(a) приготовления экструдирующейся смеси, включающей:

i. от 10 до 95% панкреатина;

ii. от 5 до 90% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связывающего агента;

iii. от 0 до 10% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя; и

iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей в количестве, достаточном для получения экструдирующейся смеси;

где выраженные в процентах массовые содержания компонентов приведены в пересчете на массу микропеллет панкреатина, и компоненты i.), ii.) и iii.) (если содержатся) добавляют до 100 мас.%;

(b) получения микропеллет панкреатина из экструдирующейся смеси;

(c) придания микропеллетам панкреатина примерно сферической или примерно эллипсоидальной формы в присутствии дополнительного благоприятного для ферментов органического растворителя; и

(d) удаления одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей из микропеллет панкреатина, так чтобы микропеллеты панкреатина в основном не содержали один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей.

Предпочтительными являются варианты способа, в которых микропеллеты панкреатина в основном не содержат синтетических масел.

Кроме того, предпочтительными являются варианты способа, в которых фармацевтически приемлемые инертные наполнители содержатся в количестве, составляющем 0%.

Количества панкреатина, фармацевтически приемлемого связывающего агента (агентов), фармацевтически приемлемого инертного наполнителя (наполнителей) и/или благоприятного для ферментов органического растворителя специалисты в данной области техники могут менять, так чтобы получить микропеллеты панкреатина, обладающие предпочтительными составом и характеристиками, указанными в настоящем изобретении.

Благоприятные для ферментов органические растворители облегчают перемешивание и другие технологические процедуры и затем их можно удалить, например, путем сушки. Обычно после удаления благоприятных для ферментов органических растворителей некоторое количество растворителя остается в микропеллетах панкреатина. Оставшийся в микропеллетах растворитель может включать благоприятные для ферментов органические растворители, воду или смесь благоприятных для ферментов органических растворителей с водой. Если в качестве растворителя содержится вода, то обычно она содержится в панкреатине, который использовался в качестве исходного вещества. Количество растворителя, содержащегося в микропеллетах панкреатина после удаления благоприятных для ферментов органических растворителей, в типичном случае составляет менее 5% и обычно менее 3 мас.% в пересчете на массу микропеллет панкреатина.

Примерами подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей являются ацетон, хлороформ, дихлорметан и линейные и разветвленные С₁-С₄-спирты, предпочтительно - метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-бутанол, трет-бутанол и смеси указанных растворителей. 2-пропанол является предпочтительным благоприятным для ферментов органическим растворителем. В настоящем изобретении синтетические масла не рассматриваются в качестве подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей. Благоприятный для ферментов органический растворитель обычно используется в количестве, составляющем от 15 до 35 мас.%, предпочтительно - от 20 до 30 мас.% в пересчете на количество использующегося панкреатина. Приведенный выше перечень подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других благоприятных для ферментов органических растворителей или комбинаций растворителей. Количества панкреатина, фармацевтически приемлемого связывающего агента (агентов), фармацевтически приемлемого инертного наполнителя (наполнителей) и/или благоприятного для ферментов органического растворителя специалисты в данной области техники могут менять, так чтобы получить ядра микропеллет панкреатина, обладающие предпочтительным составом, указанным в настоящем изобретении.

Термин "в основном не содержащая благоприятных для ферментов органических растворителей" означает, что количество благоприятных для ферментов органических растворителей, содержащихся в пероральной дозированной форме, составляет менее 5 мас.%.

Удаление одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей из пероральной дозированной формы означает, что пероральная дозированная форма находится в условиях, при которых она становится в основном не содержащей благоприятных для ферментов органических растворителей. Удаление благоприятных для ферментов органических растворителей можно проводить по любой методике, известной специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Предпочтительной методикой является сушка. Сушку можно, например, проводить при температуре от 25 до 75°С, предпочтительно - от 30 до 55°С. Кроме того, удаление одного или большего количества благоприятных для ферментов органических растворителей также обычно приводит к пероральной дозированной форме, содержащей количество воды, которое меньше 5% и обычно меньше 3 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления раскрытого способа получения микропеллет панкреатина ядра микропеллет панкреатина получают на стадии (b) способа путем экструзии. Примечательно, что экструдирующуюся смесь получают, даже если смесь в основном не содержит синтетических масел. На стадии (b) способа, если получение ядер микропеллет проводят из экструдирующейся смеси посредством экструзии, то предпочтительно, чтобы во время экструзии температура не превышала 70°С, более предпочтительно, чтобы температура не превышала 50°С. Кроме того, в случае экструзии предпочтительно использовать мундштуки для продавливания, которые обладают отверстием диаметром от 0,5 до 2,0 мм, предпочтительно - от 0,7 до 1,5 мм и более предпочтительно - 0,8 мм. Предпочтительно, если микропеллета панкреатина или микросфера панкреатина обладает диаметром от 0,5 до 2,0 мм, более предпочтительно - от 0,7 до 1,5 мм, например 0,8 мм. Если экструдируют экструдирующуюся смесь, то длину экструдирующихся фрагментов доводят до значения, подходящего для стадии формования. Это можно выполнить, например, с помощью режущего устройства, расположенного ниже по технологической линии от экструдирующего пресса, по методике, известной специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Формование на стадии (с) способа можно проводить, например, в обычном аппарате для округления. Затем в аппарате для округления фрагментам экструдата придают примерно сферическую или примерно эллипсоидальную форму в присутствии дополнительного благоприятного для ферментов органического растворителя, который может быть тем же, что и благоприятный для ферментов органический растворитель, использующийся на стадии (а) способа, или другим.

При получении экструдата, в основном не содержащего синтетических масел, обработка фрагментов экструдата в аппарате для округления улучшается по сравнению с другими известными способами, в которых применяются синтетические масла. Например, во время формования микропеллет панкреатина в частицы примерно сферической или примерно эллипсоидальной формы необходимо прибавлять меньшее количество благоприятного для ферментов органического растворителя и при проведении способа с использованием экструдера и аппарата для округления к деталям аппарата для округления прилипает меньшее количество частиц экструдата.

Настоящее изобретение также относится к способу получения ФКРВ, которая является содержащей энтеросолюбильное покрытие пероральной дозированной формы нестабильного в кислой среде лекарственного средства, включающему стадии:

а. получения пероральной дозированной формы нестабильного в кислой среде лекарственного средства;

b. получения раствора энтеросолюбильного покрытия, включающего

i. по меньшей мере один пленкообразующий агент;

ii. по меньшей мере один пластификатор в количестве, превышающем 1,5 мас.% в пересчете на один или большее количество пленкообразующих агентов;

iii. необязательно по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент; и

iv. один или большее количество благоприятных для ферментов органических растворителей;

с. нанесения на пероральную дозированную форму раствора энтеросолюбильного покрытия, при котором температуру пероральной дозированной формы во время нанесения покрытия поддерживают при значении, подходящем для нанесения раствора энтеросолюбильного покрытия;

d. сушки пероральной дозированной формы с покрытием.

В указанном выше способе получения пероральной дозированной формы с энтеросолюбильным покрытием нестабильного в кислой среде лекарственного средства пероральная дозированная форма (формы), пленкообразующий агент(ы), пластификатор(ы), препятствующий прилипанию агент(ы) и благоприятные для ферментов органические растворители обычно являются такими, как указанно выше.

Стадию b.) способа можно проводить при температуре от 15 до 60°С. Проведение стадии b.) способа при температуре окружающей среды (т.е. при комнатной температуре, равной примерно от 20 до 30°С), является предпочтительным. Примеры подходящих благоприятных для ферментов органических растворителей включают ацетон, 2-бутанол, трет-бутанол, хлороформ, дихлорметан, этанол, метанол, 1-пропанол, 2-пропанол и смеси указанных растворителей. Ацетон, этанол и 2-пропанол или их смеси являются предпочтительными в качестве благоприятных для ферментов органических растворителей. Ацетон является наиболее предпочтительным. Приведенный выше перечень благоприятных для ферментов органических растворителей на стадии b.) способа является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других благоприятных для ферментов органических растворителей или комбинаций растворителей.

Благоприятный для ферментов органический растворитель обычно используют в количестве, являющемся от 6- до 10-кратным, предпочтительно - от 7- до 8-кратным массе не являющихся растворителями компонентов покрытия, использующихся для получения микропеллет панкреатина. Например, если не являющиеся растворителями компоненты покрытия обладают суммарной массой, равной 1,5 г, то на стадии а.) способа можно использовать от 9 до 15 г благоприятного для ферментов органического растворителя.

Энтеросолюбильное покрытие необязательно включает препятствующий прилипанию агент. Подходящие препятствующие прилипанию агенты включают диметикон и касторовое масло. Диметикон, предпочтительно диметикон 1000, является предпочтительным препятствующим прилипанию агентом. Препятствующий прилипанию агент обычно содержится в энтеросолюбильном покрытии в количестве, составляющем от 1,5 до 3 мас.% в пересчете на пленкообразующий агент (граничные значения включены). Синтетические масла не рассматриваются в качестве предпочтительных препятствующих прилипанию агентов. Приведенный выше перечень препятствующих прилипанию агентов является не исчерпывающим, а просто иллюстративным, поскольку специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что также можно использовать множество других препятствующих прилипанию агентов или комбинации препятствующих прилипанию агентов.

Вследствие применения способа получения ФКРВ, а именно способа нанесения покрытия, описанного в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемые остаточные количества благоприятного для ферментов органического растворителя (растворителей), содержащегося в растворе энтеросолюбильного покрытия, могут все еще содержаться в конечной содержащей энтеросолюбильное покрытие пероральной дозированной форме. Следует понимать, что ФКРВ, включающие фармацевтически приемлемые остаточные количества благоприятного для ферментов органического растворителя (растворителей), входят в объем настоящего изобретения.

На стадии с.) способа температуру пероральной дозированной формы при нанесении покрытия в одном варианте осуществления обычно поддерживают равной от 30 до 60°С, предпочтительно - от 32 до 55°С, более предпочтительно - от 35 до 50°С, наиболее предпочтительно - от 37 до 49°С (все граничные значения включены). На стадии с.) способа при использовании цетилового спирта или смеси цетилового спирта и триэтилцитрата температуру пероральной дозированной формы предпочтительно поддерживают равной от 40 до 46°С (граничные значения включены). Поддержание температуры пероральной дозированной формы при нанесении покрытия в предпочтительных температурн