Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения

Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается пероральных дозированных форм замедленного высвобождения (6) 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты и методов лечения или предотвращения заболеваний и расстройств, для которых габапентин является терапевтически эффективным при приеме таких лекарственных форм.

Уровень техники

1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусная кислота (1), которая является пролекарством аналога гамма аминобутановой кислоты (GABA) габапентина (2), имеет высокий уровень бионакопления в виде габапентина при введении перорально или непосредственно в толстую кишку млекопитающего (Gallop et al., International Publication No. WO 02/100346; Cundy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 311:315-323; Cundy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 311:324-3332). Высокий уровень бионакопления делает вещество (1) полезным компонентом пероральных лекарственных форм (включая лекарственные формы с длительным выделением), которые применяют для лечения или предотвращения эпилепсии, боли (особенно невропатической боли и мышечной или скелетной боли), депрессии, беспокойства, психоза, приступов слабости, гипокинезии, черепных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, паники, воспалительного заболевания (например, артрита), бессонницы, гастроинтестинальных заболеваний, приступов жара, синдрома неспокойных ног, недержания мочи и синдрома похмелья.

Соединение (1), полученное, как описано в Gallop et al., International Publication No. WO 02/100347, было изолировано в чистом виде в виде прозрачного стекловидного твердого вещества лиофилизацией из водного ацетонитрила. Материал, полученный этим методом, является частично или полностью аморфным, а определенные формы солей щелочных металлов являются гигроскопичными. Ранее были описаны кристаллическая форма 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты и способы ее получения (Estrada et al., International Publication No. WO 2005/037784). Кристаллическая форма вещества (1) имеет улучшенные физико-химические свойства, полезные в фармацевтическом производстве и фармацевтических композициях.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение описывает пероральные дозированные формы соединения (1) замедленного высвобождения. В конкретных вариантах осуществления пероральные дозированные формы соединения (1) замедленного высвобождения при приеме на тощий желудок одним или более пациентами в дозе 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты от 1100 мг до 1300 мг дают кривую изменения концентраций габапентина в плазме, характеризующуюся С_мах(С_max) от 3 мкг/мл до 6 мкг/мл, Т_мах(Т_max) от 4 часов до 7 часов и (AUC) от 30 мкг·ч/мл до 70 мкг·ч/мл; или при приеме на сытый желудок одним или более пациентами в дозе 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты от 1100 мг до 1300 мг дают кривую изменения концентраций габапентина в плазме, характеризующуюся С_мах(С_max) от 5 мкг/мл до 8 мкг/мл, Т_мах(Т_max) от 6 часов до 11 часов и (AUC) от 60 мкг·ч/мл до 110 мкг·ч/мл.

Дозированная форма может быть, например, таблетками, включающими (а) от 10 мас.% до 80 мас.% вещества (1) и (в) от 1 мас.% до 50 мас.% полимера, определяющего скорость высвобождения активного компонента, где мас.% рассчитываются от общего сухого веса дозированной формы. Подходящими полимерами, определяющими скорость высвобождения активного компонента, являются: сложные эфиры глицерина, такие как глицерин моностеарат, глицерил бегенат, глицерил пальминостеарат, лаурилмакроголглицерид, стиролмакроголглицерид. Другие подходящие полимеры, определяющие скорость высвобождения активного компонента, включают: сополимеры метакрилата, сополимеры аммонийалкилметакриллата и их сополимеры или комбинации.

При пероральном приеме (т.е. когда пациент глотает таблетку), лекарственная форма может дать кривую изменения концентраций габапентина в плазме во времени, кривую, форма которой и время достижения максимальной концентрации в плазме (Т_max), показана на фигурах далее.

Краткое описание фигур

Фиг.1 - кривая средних значений концентраций ±SD (стандартное отклонение) габапентина в плазме после перорального приема таблеток замедленного высвобождения, содержащих соединение (1) (2×600 мг) пациентами на тощий желудок (терапия А), как описано в примере 3.

Фиг.2 - кривая средних значений концентраций ±SD габапентина в плазме после перорального приема таблеток замедленного высвобождения, содержащих соединение (1) (2×600 мг) пациентами на сытый желудок (терапия В), как описано в примере 3.

Фиг.3 - кривая средних значений концентраций ±SD габапентина в плазме после перорального приема таблеток замедленного высвобождения, содержащих соединение (1) (1×300 мг, 1×600 мг и 2×600 мг), пациентами на сытый желудок (терапия В), как описано в примере 4.

Фиг.4 - кривая средних значений концентраций ±SD габапентина в крови после перорального приема таблеток замедленного высвобождения, содержащих соединение (1) (1×600 мг), взрослым самцом Cynomologous monkeys на тощий желудок, как описано в примере 5.

Фиг.5 - кривая средних значений концентраций ±SD габапентина в крови после перорального приема таблеток замедленного высвобождения, содержащих соединение (1) (1×600 мг), взрослым самцом Cynomologous monkeys на тощий желудок, как описано в примере 7.

Фиг.6 - in vitro (в лабораторных условиях) кривая растворения дозированной формы настоящего изобретения, как описано в примере 1.

Фиг.7А и 7В - in vitro кривая растворения остальных дозированных форм настоящего изобретения, как описано в примере 2.

Фиг.8 - in vitro кривая растворения другой дозированной формы настоящего изобретения, как описано в примере 6.

Осуществление изобретения

Определения

"AUC" - площадь под кривой, представляющая концентрацию соединения или его метаболита в биологической жидкости пациента как функция времени, прошедшего после приема соединения пациентом. В конкретных вариантах осуществления изобретения соединение может быть пролекарством, а метаболит может быть лекарством. Примерами биологических жидкостей являются кровь и плазма. AUC определяют измерением концентрации соединения или его метаболита в биологической жидкости, такой как плазма или кровь с помощью методов, таких как жидкостная хроматография/масс/спектрометрия (LC/MS/MS), в различных временных интервалах, и расчетом площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Подходящие способы расчета AUC из кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени хорошо известны из литературы. Относительно данного описания изобретения, AUC для габапентина может быть определена измерением концентрации габапентина в плазме и/или крови пациента после перорального приема дозированной формы, включающей соединение (1), 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусную кислоту.

«Биологическая доступность» - скорость и количество лекарственного средства, которое достигает большого круга кровообращения пациента после приема дозированной формы или пролекарства пациентом и может быть оценена по, например, кривой зависимости концентрации соединения в плазме и/или крови от времени. Параметры, применимые для характеризации кривой зависимости концентрации соединения в плазме и/или крови от времени, включают площадь под кривой (AUC), время достижения максимальной концентрации (Т_max) и максимальную концентрацию лекарственного средства (С_max).

«Биоэквивалентность» - эквивалентность скорости и степени всасывания лекарственного средства после приема пациентом эквивалентных доз лекарственного средства или пролекарства. В данном случае две кривые концентраций в плазме или крови являются биоэквивалентными, если 90% доверительный интервал для соотношения среднего отклика двух кривых находится в рамках от 0,8 до 1,25. Средний отклик включает по крайней мере один из характеристических параметров кривой, таких как С_max, T_max и AUC.

«С_max» - максимальная концентрация лекарственного средства в плазме или крови пациента после приема пациентом дозы лекарственного средства или пролекарства.

«Т_max» - время, соответствующее максимальной концентрации (С_max) лекарственного средства в плазме или крови после приема пациентом дозы лекарственного средства или пролекарства.

«голодный (натощак) пациент» - обозначает пациента, желудок которого по существу является свободным от пищи в момент принятия пациентом дозы лекарственного средства и, по крайней мере, в течение 4 часов после такого приема. Время, в течение которого желудок пациента остается по существу свободным от пищи после приема пищи, может зависеть от ряда факторов, включающих, например, размер порции, например, количество калорий, состав пищи, например, содержание жира, состояние здоровья пациента и состояние желудочно-кишечного тракта пациента. Желудок здорового человека становится по существу свободным от пищи после 4-8 часов после приема пищи. В конкретных вариантах осуществления натощак пациент не принимает никакой еды (но может принять некоторое количество воды или чистой жидкости) в течение около 10 часов до приема и около 4 часов после приема лекарственного средства, выпивает около 250 мл воды за примерно 2 часа и за примерно 1 час до приема и около 250 мл воды через примерно 2 часа после приема лекарственного средства, съедает ленч через примерно 4 часа после приема и съедает обед через примерно 10 часов после приема лекарственного средства.

«Сытый (после еды) пациент» - обозначает пациента, желудок которого содержит пищу. В конкретных вариантах осуществления «сытый» пациент начинает принимать пробный завтрак за примерно 30 минут до и заканчивает принимать пищу за примерно 5 минут до принятия лекарственного средства, съедает ленч через примерно 4 часа после приема и съедает обед через примерно 10 часов после приема лекарственного средства. Пробный завтрак включает высокожирный (около 50% общего количества калорий в пробной пище) и высококалорийный (в сумме около 1000 калорий) завтрак, такой как, например, 2 яйца, жареных в масле, 2 полоски бекона, 2 куска пшеничного тоста с маслом, 4 унции нарезанного коричневого картофеля и 8 унций молока. Пробный завтрак содержит около 150 калорий белка, 250 калорий углеводов и около 500-600 калорий жира.

«Пациент» - млекопитающее, например человек.

«Фармацевтически приемлемый» - одобренный или утвержденный регулирующим ведомством государства или занесенный в Фармакопею США или другие общепризнанные фармакопии для использования на животных и более конкретно на человеке.

«Фармацевтически приемлемые соли» - соль соединения по настоящему изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и обладает желаемой фармакологической активностью исходного вещества. Такие соли включают: соли (1), образующиеся присоединением кислоты, например неорганической кислоты, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные из органических кислот, таких как: уксусная кислота, пропановая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропановая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окта-2-ен-1 карбоновая кислота, глюкогептановая кислота, 3-фенилпропановая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или соли (2), образующиеся либо при замене кислотного протона исходной кислоты ионом металла, например ионом щелочного, щелочноземельного металла или ионом алюминия или при координации кислотного протона исходной кислоты с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и подобными.

«Предотвращение» - уменьшение риска приобретения заболевания или расстройства (то есть лекарственное средство не должно быть причиной возникновения ни одного клинического симптома заболевания, не развитого у пациента, который может быть подверженным или предрасположенным к заболеванию, но еще не чувствовать или не обнаруживать симптомы заболевания).

«Пролекарство» - производное молекулы лекарственного средства, которое требует трансформации в организме для высвобождения активного лекарственного средства. Соединение (1) является пролекарством, которое в процессе метаболизма в организме пациента, образует исходное (материнское) лекарственное средство, габапентин и, следовательно, соединение (1) является пролекарством габапентина. Соединение (1), 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусная кислота, включает фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты свободной кислотной формы соединения (1), также как и кристаллические формы всех вышеупомянутых соединений.

«Сольват» - молекулярный комплекс соединения с одной или более молекулами растворителя в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Такими молекулами могут быть молекулы растворителей, которые традиционно используются в фармацевтической отрасли и которые являются безвредными для пациента, например вода, этанол и подобные. Молекулярный комплекс соединения или части соединения и растворителя может быть стабилизирован нековалентными внутримолекулярными силами, такими как, например, электростатические силы, Ван-дер-Ваальсовы силы или водородные связи. Термин «гидрат» обозначает комплекс, в котором присутствует одна или более молекул воды.

«Длительное выделение (замедленное высвобождение)» - высвобождение соединения (1) из дозированной формы со скоростью, эффективной для достижения терапевтической или профилактической концентрации соединения (1) или его активного метаболита в большом круге кровообращения в течение продолжительного периода времени по сравнению с периодом времени, которое требуется для препарата соединения (1) немедленного действия при пероральном приеме. В некоторых воплощениях соединение (1) высвобождается в течение, по меньшей мере, 6 часов, в некоторых воплощениях - по меньшей мере - 12 часов, в некоторых - по меньшей мере - 18 часов и в некоторых - по меньшей мере - 24 часа.

«Терапевтически эффективное количество» - количество соединения (1), которое при приеме пациентом для лечения или предотвращения заболевания является достаточным для оказания такого действия по лечению или предотвращению заболевания. «Терапевтически эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от заболевания и его серьезности и возраста, веса и т.д. пациента, страдающего заболеванием, которое необходимо излечить или предупредить.

«Лечением» при любом заболевании или нарушении называется, в конкретных вариантах осуществления, улучшение при заболевании или нарушении (то есть приостановка или уменьшение развития заболевания или, по крайней мере, одного из его клинических симптомов). В других конкретных вариантах осуществления «лечением» называется уменьшение по крайней мере одного физического параметра, который может быть или может не быть видимым для пациента. В конкретных вариантах осуществления «лечением» называется ингибирование (подавление) заболевания или нарушения, либо физически (то есть стабилизацией видимого симптома) или физиологически (то есть стабилизацией физического параметра), или обоих. В конкретных вариантах осуществления «лечением» называется приостановка приступа болезни или нарушения.

«мас.%» - вес компонента или ингредиента по отношению к общему сухому весу композиции или дозированной формы, то есть процент по весу. Например, дозированная форма, включающая 40 мас.% соединения (1), и вес которой составляет 1000 мг, будет содержать 400 мг вещества (1). При рассмотрении соли и/или сольвата соединения (1), мас.% рассчитывается по массе, эквивалентной весу 1-{[(α-изобутаноилоксиэтокси)карбонил]аминометил}-1-циклогексан уксусной кислоты, образующей фармацевтически приемлемую соль и/или фармацевтически приемлемый сольват соединения (1).

Далее будут приведены конкретные варианты осуществления дозированных форм и способов. Раскрытые варианты осуществления не ограничивают притязания, отраженные в формуле изобретения. Наоборот, формула изобретения будет включать все альтернативы, модификации и эквиваленты раскрытых вариантов осуществления.

Дозированные формы замедленного высвобождения

Хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения представляют дозированные формы замедленного высвобождения в форме таблеток, специалисты в области пероральных дозированных форм замедленного высвобождения определят, что также могут быть использованы другие дозированные формы, такие как: порошки, частицы, саше (маленькие пакеты), жидкие суспензии и/или капсулы. В конкретных вариантах осуществления дозированная форма может быть таблеткой, которая может иметь любую подходящую форму для перорального применения лекарственного средства, такую как: сферическую, кубовидную овальную или эллипсоидальную. Таблетка может содержать порционную дозу соединения (1); в случае мини таблетки, которая включает менее одной порционной дозы, мини таблетки могут быть помещены в капсулы для получения одной порционной дозы. В конкретных вариантах осуществления таблетка может являться многослойной таблеткой, в которой разные слои содержат частицы разного размера и/или наполнители, которые влияют на высвобождение соединения (1) из каждого слоя таблетки. Примерами таких таблеток являются: распадающиеся таблетки, быстрорастворимые таблетки, шипучие таблетки, быстроплавящиеся таблетки, жевательные таблетки, дробящиеся таблетки и мини таблетки. В общем, таблетированные лекарственные формы могут прессоваться до степени твердости в 15 килофунтов (кр) (эквивалентных 147,1 Ньютону). Дозированные формы могут быть получены описанными в литературе способами и могут, кроме того, при необходимости содержать фармацевтически приемлемые наполнители.

В некоторых вариантах осуществления дозированные форма замедленного высвобождения включает около (а) 10 мас.% - 80 мас.% соединения (1) и около (в) 1 мас.% - 30 мас.% полимера, модулирующего скорость выделения лекарственного вещества.

В некоторых вариантах осуществления лекарственная доза замедленного высвобождения включает около (а) 10 мас.% - 80 мас.% соединения (1) и около (в) 1 мас.% - 50 мас.% полимера, модулирующего скорость выделения лекарственного вещества.

В некоторых вариантах осуществления дозированная форма замедленного высвобождения включает около (а) 30 мас.% - 75 мас.% соединения (1) и около (в) 1 мас.% - 50 мас.% полимера, модулирующего скорость выделения лекарственного вещества.

В некоторых вариантах осуществления дозированная форма замедленного высвобождения включает около (а) 40 мас.% - 65 мас.% соединения (1) и около (в) 1 мас.% - 50 мас.% полимера, модулирующего скорость выделения лекарственного вещества.

В некоторых вариантах осуществления дозированная форма замедленного высвобождения включает около (а) 50 мас.% - 60 мас.% соединения (1) и около (в) 20 мас.% - 50 мас.% полимера, модулирующего скорость выделения лекарственного вещества.

Дозированные формы данного изобретения являются матричными системами, в которых соединение (1) является гомогенно распределенным в полимере, модулирующем скорость выделения лекарственного вещества, и, при необходимости, наполнителях. Матричные системы хорошо известны в литературе и описаны, например, в «Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology», ed. D.L.Wise, Marcel Dekker, Inc. (2000) и «Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, and Applications», ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc, (1992). Полимеры, модулирующие скорость выделения, могут тормозить выделение активного вещества из дозированной формы. Подходящие скорость модулирующие полимеры включают, но не ограничиваются рН чувствительными полимерами, рН нечувствительными полимерами, гидрофильными полимерами, которые имеют высокую степень набухаемости при контакте с водой или водными средами, полимерами, образующими гель при контакте с водой или водными средами, полимерами, которые и набухают, и образуют гели при контакте с водой или водными средами, жирные вещества, такие как смолы и биоразлагающиеся полимеры.

В ряде вариантов осуществления полимер, модулирующий скорость высвобождения, может быть рН чувствительным полимером, таким как полимеры и сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метил метакрилата, этоксиэтил метакрилата, цианоэтил метакрилата, поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), сополимеры алкиламида метилакриловой кислоты, поли(метилметакрилата), полиметакрилата, сополимеры поли(метилметакрилата), полиактиламида, полиакриламид, сополимер аминоалкил метакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты), сополимеры глицидил метакрилата, сополимеры аммонийалкил метакрилата и комбинаций всех вышеперечисленных. В конкретных вариантах осуществления рН-зависимый полимер может быть сополимером, полученным из диэтиламиноэтил метакрилата и других нейтральных метакриловых эфиров, также известных как сополимеры метакриловой кислоты или полимер метакрилаты, коммерчески доступные под торговой маркой Eudragit (Rohm Pharma).

В конкретных вариантах осуществления рН-нечувствительный полимер является сополимером аммонийалкил метакрилата, таким как Eudragit RS и Eudragit RL, которые являются акриловыми резинами, включающими сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммонийных групп.

Примеры гидрофильных модулирующих скорость высвобождения полимеров, имеющих высокую степень набухания, включают сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметиламид, сополимер калий метакрилатдивинилбензола, полиметилметакрилат, поливинилпирролидон, высокомолекулярные поливиниловые спирты, метилцеллюлозы, сополимеры винилацетата и подобных.

Примеры модулирующих скорость высвобождения полимеров, образующих гель при контакте с водой, включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, низкомолекулярные поливиниловые спирты, полиэтиленгликоли, несшитые поливинилпирролидоны, ксантановую смолу и подобные.

Примеры модулирующих скорость высвобождения полимеров, которые и набухают, и образуют гели при контакте с водой, включают средневязкие гидроксипропилметил целлюлозы и средне вязкие поливиниловые спирты.

В конкретных вариантах осуществления полимером, модулирующим скорость высвобождения лекарства, является глицериловый эфир, такой как глицерил моностеарат, глицерил бехенат, глицерил пальмитостеарат, лаурилмакроголглицерид, стиролмакроголглицерид или комбинации всех вышеперечисленных. В конкретных вариантах осуществления полимером, модулирующим скорость высвобождения лекарства, является глицерил бехенат. Другие жирные и/или воскообразные скорость модулирующие полимеры включают лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт, цетиловый спирт, цитостеариловый спирт, пальмитоиловый спирт, урицирный воск, гидрированное растительное масло, канделильский воск, эспартовый воск, стеариновую кислоту, твердый парафин, пчелиный воск, глико-воск, гидрированное касторовое масло и карнубский воск.

Примеры биоразлагающихся полимеров включают: коллаген, желатин, поливиниловые спирты, сложные полиортоэфиры, полиацетилы, полиортокарбонаты, полиамиды, полиаминокислоты, сложные полиэфиры, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полиуглеводы, сложные полиэфиры, полиортокарбонаты, полиацетилы, полиангидриды, полидегидропираны, полидиоксиноны и подобные.

Другие приемлемые скорость модулирующие полимеры, которые могут быть включены в дозированную форму настоящего изобретения, включают гидроколлоиды, такие как натуральные или синтетические клеи, вещества на основе углеводов, такие как камедь, трагакантовая камедь, смола плодоворожкового дерева, гуаровая смола, агар, пектин, карагенин, растворимые и нерастворимые альгинаты, карбоксиполиметилен, казеин, зеин, полиэтиленоксид, сополимеры малеинового ангидрида/метилвинилового эфира, и белкоподобные вещества, такие как желатин.

Скорость модулирующий полимер может быть использован один или в комбинации с одним или более другими скорость модулирующими полимерами и/или может быть сополимером более чем одного скорость модулирующего полимера.

Препарат соединения (1) и одного или более полимеров, модулирующих скорость выделения лекарственного вещества, может быть приготовлен с использованием стандартных способов, хорошо известных из литературы, таких как влажное гранулирование, жидкослойное гранулирование, сухое гранулирование и прямое прессование (см. «Remington′s Pharmaceutical Sciences» Lippincott Williams&Wilkins, 889-928, (2005)). Например, матричный препарат может быть приготовлен сухим смешиванием модулирующего скорость выделения полимера, соединения (1) и наполнителей, за которым следует гранулирование смеси с использованием спирта до получения надлежащего гранулирования. Гранулирование может быть проведено способами, известными в литературе. Влажные гранулы могут быть высушены в жидкослойной сушилке, просеяны и загрунтованы до подходящего размера. Смазки могут быть смешаны с сухими гранулами для получения конечного препарата. В конкретных вариантах осуществления такие препараты могут быть спрессованы в таблеточные дозированные формы методами, хорошо известными из литературы.

В некоторых вариантах осуществления количество соединения (1) в дозированной форме может колебаться от 50 мг до 800 мг, в некоторых вариантах осуществления - от 100 мг до 800 мг и в некоторых вариантах осуществления - от 300 мг до 700 мг. Для дозированной формы, включающей фармацевтически приемлемую соль и/или сольват соединения (1), количество соединения (1) в дозированной форме рассчитывается из массы, эквивалентной весу соединения (1). Количество или загрузка соединения (1), включенного в дозированную форму, может зависеть от конкретного условия приема и от количества габапентина, генерируемого из пролекарства в процессе последующего всасывания.

Кроме соединения (1) и описанных здесь модулирующих скорость выделения полимеров дозированная форма может также включать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как поверхностно-активные вещества, смазки, разбавители, антиадгезивы, вещества, способствующие скольжению (лубриканты), буферы, красители, увлажнители, эмульгаторы, рН-буферы, стабилизаторы, загустители, дезинтегранты и окрашивающие вещества. Такие наполнители включают крахмал, сахара, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и подобные.

Разбавители могут прибавляться для увеличения объема, для придания практического размера лекарственной форме для дальнейшего прессования. Примерами используемых разбавителей могут быть: двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция дигидрат, сульфат кальция, дифосфат кальция, трифосфат кальция, лактоза, целлюлоза, включающая микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, натрий хлорид, сухой крахмал, прежелатинизированный крахмал, сжатый сахар, комбинации всех перечисленных. В конкретных вариантах осуществления разбавители выбирают из двухосновного фосфата кальция и микрокристаллической целлюлозы. В некоторых вариантах осуществления, где разбавителем является двухосновный фосфат кальция, дозированная форма может включать количество разбавителя около 30 мас.% - 50 мас.% и в некоторых вариантах осуществления около 35 мас.% - 45 мас.%. В некоторых вариантах осуществления, где разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза, дозированная форма может включать около 5 мас.% - 20 мас.% разжижителя и в некоторых вариантах осуществления около 10 мас.% - 16 мас.%.

Вещества, способствующие скольжению (лубриканты), могут быть включены в дозированную форму в настоящем изобретении для уменьшения эффекта слипания в процессе обработки, образования пленки и/или высушивания. Примерами используемых веществ, способствующих скольжению, могут быть тальк, стеарат магния, моностеарат глицерина, коллоидный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния и комбинации всех перечисленных. В некоторых вариантах осуществления в качестве вещества, способствующего скольжению, используется коллоидный диоксид кремния. Дозированная форма может включать менее примерно 2 мас.% вещества, способствующего скольжению, и в некоторых вариантах осуществления менее примерно 1 мас.% вещества, способствующего скольжению.

Смазки и антиадгезивы могут быть включены в дозированную форму по настоящему изобретению для облегчения процесса обработки. Примерами используемых смазок и/или антиадгезивов могут быть стеарат кальция, бегенат глицерина, моностеарат глицерина, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, натрия стеарил фумарат, натрия лаурил сульфат, натрия додецил сульфат, стеариновая кислота, тальк, гидрированное растительное масло, стеарат цинка и их комбинация. В некоторых вариантах осуществления в качестве смазки используется моностеарат глицерина. В некоторых вариантах осуществления в качестве смазки используется стеарат магния. Дозированная форма может включать количество смазки и антиадгезива около 1 мас.% - 13 мас.% и в некоторых вариантах осуществления около 4 мас.% - 10 мас.%.

Примерами поверхностно-активных веществ, используемых в дозированных формах настоящего изобретения, могут быть фармацевтически приемлемые анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, амфотерные (амфипатические/амфифильные) поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные веществ, сложные или простые эфиры полиэтиленгликоля и комбинации всех перечисленных. Примерами используемых фармацевтически допустимых анионных поверхностно-активных веществ могут быть моновалентные алкил карбоксилаты, ацил лактилаты, алкилэфирные карбоксилаты, N-ацил саркосинаты, поливалентные алкил карбонаты, N-ацил глютаматы, полипептидные конденсаты жирных кислот, сложные эфиры серной кислоты, алкил сульфаты, такие как натрия лаурил сульфат и натрия додецил сульфат, этоксилированные алкил сульфаты, сложноэфирные сшитые сульфонаты, такие как натрия докузат и диоктил натрия сукцинат, альфа олефин сульфонаты или фосфаты этоксилированных спиртов. Примерами используемых фармацевтически допустимых катионных поверхностно-активных веществ могут быть моноалкильные четвертичные аммонийные соли, диалкильные четвертичные аммонийные вещества, амидоамины и аминимиды. Примерами используемых фармацевтически допустимых амфотерных поверхностно-активных веществ могут быть N-замещенные алкил амиды, N-алкилбетаины, сульфобетаины и N-алкил-6-аминопропионаты. Примерами используемых фармацевтически допустимых сложных или простых эфиров полиэтиленгликоля могут быть полиэтоксилированное касторовое масло, полиэтоксилированное гидрированное касторовое масло и гидрированное касторовое масло. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество выбирают из натрия лаурил сульфата и натрия додецил сульфата. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может включать менее примерно 3 мас.% поверхностно-активного вещества и в некоторых вариантах осуществления менее примерно 2 мас.% поверхностно-активного вещества.

Дозированные формы настоящего изобретения, такие как таблетированные лекарственные формы, могут кроме этого включать одно или более покрытий (оболочек). Целью одного или более покрытий может быть физическая защита, эстетика, легкость проглатывания, идентификации и/или дальнейшее облегчение процесса обработки частиц. В то время как конкретные покрытия могут применяться для модификации или воздействия на процесс высвобождения соединения (1) из дозированной формы в желудочно-кишечном тракте, другие покрытия могут не иметь такого эффекта. Покрытия могут быть влагонепроницаемыми или влагопроницаемыми. Влагопроницаемая внешняя оболочка таблетки может быть использована для поддержания низкого содержания влаги в лекарственной форме, которая пакуется в присутствии осушителя и может, таким образом, улучшить, например, стойкость лекарственной формы при хранении. Эти дополнительные покрытия могут наноситься на лекарственные формы настоящего изобретения способами, хорошо известными специалистам в данной области. Примерами материалов, используемых в покрытиях для физической защиты, могут быть проницаемые или растворимые материалы, такие как гидроксипропил метилцеллюлоза, гидроксипропил целлюлоза, гидроксипропил этилцеллюлоза и ксантановая смола. Примерами материалов, применяемых в покрытиях для облегчения дальнейшего процесса обработки, могут быть тальк, коллоидный диоксид кремния, поливиниловый спирт, диоксид титана, тонкоизмельченный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, моностеарат глицерина, трисиликат магния и стеарат магния. Покрытие может включать один материал или комбинацию более чем одного материала, включая любой из описанных в данной работе.

Дозированная форма в настоящем изобретении может, в основном, не содержать примесей побочных лактамовых продуктов, которые образуются внутримолекулярной циклизацией соединения (1) и/или габапентина. Дозированная форма предпочтительно является стабильной при продолжительном хранении (более предпочтительно в течение более 1 года) без значительного образования лактама (предпочтительно менее 0,5% лактама по весу, более предпочтительно менее чем 0,2% лактама по весу, наиболее предпочтительно менее 0,1% лактама по весу).

В некоторых вариантах осуществления соединение (1) в дозированной форме является кристаллической формой, описанной в Estrada et al., U.S. Patent Application Publication US 2005/0154057 от 14 июля 2005.

При пероральном назначении пациенту (то есть, когда пациент проглатывает таблетку) дозированная форма настоящего изобретения может давать кривую изменения концентрации габапентина в плазме или крови во времени. Для дозированной формы, имеющей состав и загрузку, описанные в примере 1, кривая изменения концентрации габапентина в плазме имеет форму, величину и AUC, представленные на фиг.1 и 2 для «голодного» и «сытого» пациентов-людей соответственно после приема соединения (1) пациентом. Эти кривые отличаются от кривых, полученных после приема одного габапентина. Одно важное отличие - время (Т_max) для достижения максимальной концентрации в крови (С_max). Для «голодного» пациента Т_max для оральной дозированной формы замедленного высвобождения настоящего изобретения составляет более 4 часов. Для «сытого» пациента Т_max для пероральной дозированной формы замедленного высвобождения настоящего изобретения составляет более 6 часов. Для сравнения Т_max после приема габапентина для «голодного» и «сытого» пациента составляет около 2-4 часов. Другое важное преимущество пероральных дозированных форм замедленного высвобождения настоящего изобретения состоит в биодоступности метаболита габапентина. При ударной дозе в 1200 мг соединения (1) лекарственная форма настоящего изобретения может дать, по крайней мере, на 20% больше биодоступности габапентина, и в некоторых вариантах осуществления, по крайней мере, на 25% больше биодоступности для «голодных» пациентов по сравнению с приемом эквимолярной дозы габапентина. При ударной дозе 1200 мг сое