Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии

Применение ингибитора dpp-iv для снижения приступов гликемии

Реферат

Изобретение относится к способу снижения интенсивности приступов гипогликемии, прежде всего тяжелых приступов гипогликемии вследствие лечения противодиабетическими соединениями, прежде всего инсулином, при котором пациенту вводят ингибитор дипептидилпептидазы IV (ингибитор DPP-IV) или его фармацевтически приемлемую соль.

Пациенты предпочтительно страдают от гипергликемии, такой, как сахарный диабет, предпочтительно инсулиннезависимый сахарный диабет или нарушенный метаболизм глюкозы (IGM), предпочтительно нарушенная толерантность к глюкозе (IGT).

Сахарный диабет представляет собой довольно распространенное нарушение (затрагивающее приблизительно 1% общей популяции), которое характеризуется гипергликемией. Известны три основных типа сахарного диабета, тип I или инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), тип II или инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM) и тип А или резистентность к инсулину. У пациентов с диагнозом диабета типа I или типа II развивается нечувствительность к действию экзогенного инсулина (“инсулинорезистентность”) по многим механизмам. Инсулинорезистентность типа А обусловлена либо мутациями в гене рецептора инсулина или дефектами в пост-рецепторных сайтах, которые играют решающую роль в метаболизме глюкозы. Диабет обычно лечат при введении экзогенного инсулина (прежде всего пациентов с диагнозом диабета типа II), при использовании специальной диеты и физических упражнений (прежде всего пациентов с диагнозом диабетом типа II), или используют оба типа лечения.

Нарушенный метаболизм глюкозы (IGM) означает уровни глюкозы в крови, которые превышают нормальный уровень, но являются недостаточно высокими, чтобы соответствовать диагностическому критерию сахарного диабета типа 2. Заболеваемость IGM варьирует в разных странах, но обычно в 2-3 раза превышает заболеваемость явным диабетом. До последнего времени субъекты с IGM рассматривались как предрасположенные к диабету, однако данные нескольких эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что субъекты с IGM неоднородны в отношении риска заболевания диабетом и риска заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Полученные данные свидетельствуют о том, что у субъектов с IGM, прежде всего IGT, не всегда развивается диабет, но независимо от этого они подвергаются высокому риску заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Среди субъектов с IGM приблизительно у 58% наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе (IGT), у 29% нарушенный уровень глюкозы натощак (IFG), а у 13% наблюдаются оба нарушения (IFG/IGT). IGT характеризуется повышенной послеобеденной (после приема пищи) гипергликемией, в то время как IFG определяется в соответствии с данными Американской ассоциации по диабету (ADA, см. таблицу ниже) на основании анализа уровня глюкозы натощак.

Категории нормальной толерантности к глюкозе (NGT), IGM и сахарного диабета типа 2 определены в таблице ADA в 1997 г.

В связи с тем, что IGT является независимым фактором риска у недиабетиков, а также у диабетиков, этот фактор включен в качестве нового показания независимо от диабета для профилактики и снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, а также от рака. Кроме того, стадия между нормогликемией и сахарным диабетом, прежде всего гликемическая стадия, приобретает большой интерес, и существует настоятельная потребность в способе подавления или замедления развития заболевания до сахарного диабета типа 2, а также ряда сердечно-сосудистых и микрососудистых состояний и заболеваний, а также рака, которые ассоциированы с IGM и прежде всего IFG и/или IGT.

Диабет типа 2 является прогрессирующим заболеванием, и хотя монотерапия позволяет вначале регулировать уровень глюкозы в крови у некоторых пациентов, диабет ассоциирован с высоким уровнем неудачного лечения вторичного заболевания. Этот высокий уровень неудачного медикаментозного лечения является основной причиной частых осложнений, ассоциированных с продолжительной гипергликемией, у пациентов с диабетом типа 2. Ограничения монотерапии для поддержания гликемической регуляции можно преодолеть, по меньшей мере у некоторых пациентов и на ограниченное время, за счет комбинации нескольких пероральных лекарственных средств для снижения уровня глюкозы, чего нельзя достигнуть при длительной терапии одним агентом. Имеющиеся данные подтверждают вывод о том, что для большинства пациентов с диабетом типа 2 пероральная монотерапия является недостаточной и потребуется лечение с использованием нескольких лекарственных средств.

Но поскольку диабет типа 2 является прогрессирующим заболеванием, даже при лечении пациентов с положительной первоначальной ответной реакцией на комбинированную терапию, в конечном счете потребуется увеличение дозы или даже лечение инсулином, поскольку стабильный уровень глюкозы обычно не удается поддерживать в течение длительного времени.

Хотя комбинированная терапия является эффективным способом усиления гликемической регуляции, такая терапия не лишена недостатков. Многие результаты свидетельствуют о том, что при комбинированной терапии возрастает риск развития гипогликемии, а необходимость применения нескольких лекарственных средств может также степень согласия пациентов с курсом лечения. Кроме того, прием нескольких антигипергликемических лекарственных средств повышает возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые принимает пациент.

Соответствующее применение пероральной комбинированной терапии может временно приостановить необходимость многократных инъекций инсулина, временно способствовать поддержанию низкого уровня глюкозы или низкого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и временно предотвратить сосудистые осложнения.

Автором неожиданно установлено, что для снижения тяжелых гипогликемических приступов при лечении противодиабетическими соединениями, прежде всего инсулином, в комбинации с противодиабетическими соединениями, прежде всего в комбинация с инсулином можно использовать ингибиторы DPP-IV, прежде всего LAF237. Кроме того, продолжительное лечение такой комбинацией вызывает существенно меньшие побочные действия по сравнеию с другими комбинациями, например, инсулином в комбинации с глитазоном.

Инсулин является известным соединением, утвержденным Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (США) для лечения диабета.

Подразумевается, что в настоящем контексте термин “инсулин” включает также любую форму инсулина или любое его производное, как описано в патенте US 6620780.

В инсулине человека содержится три первичных аминогруппы: N-концевые группы А-цепи и В-цепи и ε-аминогруппа LysB²⁹. В области техники известно несколько производных инсулина, замешенные по одной или более указанным аминогруппам. Так, в US 3528960 (фирма Eli Lilly) описаны N-карбоксиароилинсулины, в которых одна, две или три первичных аминогруппы в молекуле инсулина содержат группу карбоксиароил. В патенте не описаны N^εB29-замещенные инсулины.

Согласно GB 1492997 (фирма Nat. Res. Dev. Corp.) установлено, что инсулин, содержащий N^εВ29-карбамилгруппу, обладают улучшенным профилем гипогликемического действия.

В опубликованной заявке JP 1-254699 (фирма Kodama Co., Ltd.) описан инсулин, в котором жирная кислота присоединена к аминогруппе Phe^B1 или к ε-аминогруппе Lys^B29 или к обеим группам. Целью такой модификации является получение фармакологически приемлемого стабильного препарата инсулина.

Инсулины, которые в положении В3О содержат аминокислоту, включающую по меньшей мере пять атомов углерода, которая необязательно кодируется триплетом нуклеотидов, описаны в опубликованной заявке JP 57-067548 (фирма Shionogi). Заявлено, что аналоги инсулина можно использовать для лечения сахарного диабета, прежде всего у пациентов, которые инсулинорезистентны из-за продуцирования антител к бычьему и свиному инсулину.

В US 5359030 (фирма Ekwuribe, Protein Delivery, Inc.) описаны стабилизированные за счет конъюгации полипептидные композиции для перорального или парентерального введения, включающие полипептид, ковалентно связанный с полимером, включающим линейный фрагмент полиалкилена и липофильный фрагмент, причем указанные фрагменты расположены относительно друг друга таким образом, что полипептид обладает повышенной устойчивостью к деградации ферментами in vivo.

В ЕР 511600 А2 описаны производные белка формулы [белок] [Z]_n, где [белок] означает белок, содержащий n аминокислотных остатков, [Z] означает группу формулы -CO-W-COOH, где W означает двухвалентную углеводородную группу с длинной цепью, которая может также содержать несколько гетероатомов, а n означает среднее число амидных связей между [Z] и [белком]. Следует отметить, что производные белка по изобретению обладают очень продолжительным периодом полураспада в крови по сравнению с исходными белками и не обладают антигенными свойствами. Следует также отметить, что одним из белков, которые можно модифицировать таким образом, является инсулин, однако в ЕР 511600 не описано никаких конкретных производных инсулина, а также отсутствуют указания на предпочтительные [Z] или на (а) предпочтительное положение (положения), по которым следует присоединять [Z] с целью получения необходимых производных инсулина.

Подразумевается, что в описании заявки термин инсулин во множественном числе или в общем смысле включает природные инсулины и их аналоги и производные. “Производное инсулина” означает полипептид, подобный по структуре инсулину человека, включающий дисульфидные связи между Cys^A7 и Cys^B7 и между Cys^A20 и Cys^B19 и внутрицепочечную дисульфидную связь между Cys^A6 и Cys^A11 и который обладает активностью инсулина.

Предпочтительно инсулин находится в форме фармацевтической композиции, которая представляет собой раствор, содержащий от приблизительно 30 нмоль/мл до приблизительно 3000 нмоль/мл или от 120 нмоль/мл до 1200 нмоль/мл, приблизительно 600 нмоль/мл инсулина.

Примеры препаратов инсулина включают:

NovoLog® (инсулин-аспарт для инъекции, рекомбинантный) представляет собой аналог инсулина человека, который является быстродействующим парентеральным агентом, снижающим уровень глюкозы в крови. Дозы препарата NovoLog следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендациями лечащего врача и потребностями пациента. Общая суточная доза инсулина в соответствии с индивидуальными требованиями обычно составляет 0,5-1,0 ед./кг/сут. Если используется курс лечения, включающий подкожную инъекцию одновременно с приемом пищи, то Novolog позволяет обеспечить организм 50-70% общей потребности в инсулине, а остальное количество обеспечивается за счет инсулина промежуточного и пролонгированного действия.

APIDRA™ (инсулин-глулизин, рекомбинантный) представляет собой аналог инсулина человека, который является быстродействующим парентеральным агентом, снижающим уровень глюкозы в крови. Инсулин-глулизин получают по технологии рекомбинантных ДНК с использованием непатогенного лабораторного штамма Escherichia coli (К12). Инсулин-глулизин отличается от инсулина человека тем, что вместо аспарагина в положении B3 содержит лизин, а в положении В29 вместо лизина содержит глутаминовую кислоту, т.е. в химическом отношении означает 3^B-Lys-29^B-Glu-инсулин человека с эмпирической формулой C₂₅₈H₃₈₄N₆₄O₇₈S₆ и молекулярной массой 5823. Препарат APIDRA (100 ед./мл, U-100) выпускается в следующей упаковке: флаконы NDC 0088-2500-33 емкостью 10 мл. Дозы препарата APIDRA следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендациями лечащего врача и потребностями пациента. APIDRA обычно следует использовать в курсах лечения, который включает инсулин пролонгированного действия или аналог основного инсулина.

Humalog (инсулин-лизпро, рекомбинантный) представляет собой аналог инсулина человека, который является быстродействующим парентеральным агентом, снижающим уровень глюкозы в крови. В химическом отношении он представляет собой Lys(В28), Pro(В29)инсулин человека, который образуется, если аминокислоты в положениях 28 и 29 В-цепи инсулина поменять местами.

LANTUS® (инсулин-гларгин для инъекций, рекомбинантный) представляет собой стерильный раствор инсулин-гларгина для инъекций. Инсулин-гларгин является рекомбинантным аналогом инсулина человека, который обладает пролонгированным действием (до 24 ч включительно) и снижает уровень глюкозы в крови при парентеральном введении (см. CLINICAL PHARMACOLOGY). LANTUS получают по технологии рекомбинантных ДНК с использованием непатогенного лабораторного штамма Escherichia coli (К12). Инсулин-гларгин отличается от инсулина человека тем, что в нем вместо аспарагина в положении А21 содержится глицин, а в С-концевом фрагменте В-цепи содержатся два дополнительных остатка аргинина. При клиническом испытании с участием пациентов с диагнозом диабета типа 2, не подвергавшихся действию инсулина, но получавших ранее пероральные противодиабетические лекарственные средства, препарат LANTUS начинали вводить в средней дозе 10 МЕд. один раз в сут и постепенно доводили в соответствии с потребностями пациента до общей суточной дозы от 2 до 100 МЕд.

Exubera® представляет собой короткодействующий препарат инсулина для ингаляции, показанный для лечения диабета типа 1 и типа 2 и выпускаемый фирмой Pfizer (инсулин человека, рекомбинантный, порошок для ингаляции). Exubera® является быстродействующим порошкообразным инсулином человека, который вводят ингаляцией через ротовую полость в легкие перед едой с использованием ручного ингалятора Exubera®.

Подразумевается, что термин “инигибитор DPP-IV” означает соединение, которое ингибирует ферментативную активность DPP-IV и близких в функциональном отношении ферментов, например, на уровне 1-100%, и прежде всего защищает фермент от действия субстратов, включающих, без ограничения перечисленным, глюкагон-подобный пептид-1, желудочный ингибирующий полипептид, пептид гистидинметионин, вещество Р, нейропептид Y, и другие соединения, обычно содержащие остатки аланина или пролина во втором положении N-концевого фрагмента. Лечение ингибиторами DPP-IV пролонгирует продолжительность действия пептидных субстратов и повышает уровень их интактных недеградированных форм, обладающих спектром биологического действия, включенным в объем настоящего изобретения.

DPP-IV можно использовать с целью регуляции метаболизма глюкозы, поскольку ее субстраты включают инсулинотропные гормоны, такие, как глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) и желудочный ингибирующий пептид (GIP). GLP-1 и GIP активны только в их интактных формах и удаление двух N-концевых аминокислотных остатков приводит к их инактивации. Введение in vivo синтетических ингибиторов DPP-IV предотвращает отщепление N-концевых аминокислот в GLP-1 и GIP, что приводит к повышению концентрации этих гормонов в плазме крови, повышенной секреции инсулина и, следовательно, повышенной толерантности глюкозы. Для этих целей химические соединения испытывали на их способность ингибировать активность очищенной CD26/DPP-IV. Активность CD26/DPP-IV оценивали in vitro по их способности расщеплять синтетический субстрат Gly-Pro-пара-нитроанилид (Gly-Pro-pNA). При расщеплении Gly-Pro-pNA ферментом DPP-IV происходит высвобождение продукта пара-нитроанилида (pNA), причем скорость реакции прямо пропорциональна активности фермента. Ингибирование фермента специфичными ингибиторами подавляет высвобождение pNA. Более прочное связывание ингибитора с ферментом приводит к снижению скорости образования pNA. Таким образом, степень снижения скорости образования pNA непосредственно отражает степень ингибирования фермента. Образование pNA измеряли на спектрофотометре. Константу ингибирования Ki для каждого соединения определяли при инкубировании фиксированного количества фермента с различными концентрациями ингибитора и субстрата.

Подразумевается, что в настоящем контексте термин “ингибитор DPP-IV” включает также активные метаболиты и пролекарства ингибиторов DPP-IV. Термин “метаболит” означает активное производное ингибитора DPP-IV, образующееся при метаболизме ингибитора DPP-IV. “Пролекарство” означает соединение, которое метаболизируется с образованием ингибитора DPP-IV или метаболизируется с образованием метаболита (метаболитов), аналогичного метаболиту (метаболитам) иингибитора DPP-IV. В настоящем контексте термин “ингибитор DPP-IV” включает также его фармацевтически приемлемые соли.

Ингибиторы DPP-IV известны в области техники. Типичные ингибиторы DPP-IV описаны в следующих источниках.

Ингибиторы DPP-IV описаны в каждом случае в общем виде и конкретно, например, в WO 98/19998, DE 19616486 Al, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/72290, WO 01/52825, WO 03/002553, WO 9310127, WO 99/61431, WO 9925719, WO 9938501, WO 9946272, WO 9967278 и WO 9967279.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в следующих патентных заявках: WO 02053548, прежде всего соединения 1001-1293 и примеры 1-124, WO 02067918, прежде всего соединения 1000-1278 и 2001-2159, WO 02066627, прежде всего примеры, WO 02/068420, прежде всего все соединения, конкретно перечисленные в примерах I-LXIII, и описанные соответствующие аналоги, более предпочтительными соединениями являются соединения 2(28), 2(88), 2(119), 2(136), описанные в таблице с указанием величин IC₅₀, WO 02083128, такие, как соединения, указанные в пунктах 1-5, прежде всего примеры 1-13 и пункты 6-10, US 2003096846, прежде всего конкретно указанные соединения, WO 2004/037181, прежде всего примеры 1-33, WO 0168603, прежде всего примеры 1-109, ЕР 1258480, прежде всего примере 1-60, WO 0181337, прежде всего примеры 1-118, WO 02083109, прежде всего примеры 1A-1D, WO 030003250, прежде всего примеры 1-166, наиболее предпочтительно соединения 1-8, WO 03035067, прежде всего соединения, описанные в примерах, WO 03/035057, прежде всего соединения, описанные в примерах, US 2003216450, прежде всего примеры 1-450, WO 99/46272, прежде всего пункты 12, 14, 15 и 17, WO 0197808, прежде всего соединения по пункту 2, WO 03002553, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-33, WO 01/34594, прежде всего примеры 1-4, WO 02051836, прежде всего примеры 1-712, ЕР 1245568, прежде всего примеры 1-7, ЕР1258476, прежде всего примеры 1-32, US 2003087950, прежде всего соединения, описанные в примерах, WO 02/076450, прежде всего примеры 1-128, WO 03000180, прежде всего примеры 1-162, WO 03000181, прежде всего примеры 1-66, WO 03004498, прежде всего примеры 1-33, WO 0302942, прежде всего примеры 1-68, US 6482844, прежде всего соединения, описанные в примерах, WO 0155105, прежде всего примеры 1 и 2, WO 0202560, прежде всего примеры 1-166, WO 03004496, прежде всего примеры 1-103, WO 03/024965, прежде всего примеры 1-54, WO 0303727, прежде всего примеры 1-209, WO 0368757, прежде всего примеры 1-88, WO 03074500, прежде всего примеры 1-72, примеры 4.1-4.23, примеры 5.1-5.10, примеры 6.1-6.30, примеры 7.1-7.23, примеры 8.1- 8.10, примеры 9.1-9.30, WO 02038541, прежде всего примеры 1-53, WO 02062764, прежде всего примеры 1-293, предпочтительно пример 95 (гидрохлорид 2-{{3-(аминометил)-4-бутокси-2-неопентил-1-оксо-1,2 дигидро-6-изохинолинил}окси}ацетамида), WO 02308090, прежде всего примеры 1-1-1-109, примеры 2-1-2-9, пример 3, примеры 4-1-4-19, примеры 5-1-5-39, примеры 6-1-6-4, примеры 7-1-7-10, примеры 8-1-8-8, примеры 7-1-7-7 (стр.90), примеры 8-1-8-59 (стр.91-95), примеры 9-1-9-33, примеры 10-1-10-20, US 2003225102, прежде всего примеры 1-115, примеры 1-121, предпочтительно соединения a)-z), aa)-az), ba)-bz), ca)-cz) и da)-dk), WO 0214271, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-320, US 2003096857, в заявке US 09/788173 (зарегистрированной 16 февраля 2001 г., файл LA50), прежде всего соединения, описанные в примерах, WO 99/38501, прежде всего соединения, описанные в примерах, WO 099/46272, прежде всего соединения, описанные в примерах, и DE 19616486 А1, прежде всего вал-пир, вал-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирролидид и фумараты изолейцил-тиазолидида, изолейцил-пирролидида.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV включают конкретные примеры, описанные в US 6124305 и US 6107317, международных заявках WO 9819998, WO 9515309 и WO 9818763, такие, как 1[2-[(5-цианопиридин-2-ил)аминоэтиламино]ацетил-2-циано-(8)-пирролидин и (2S)-I-[(2S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]-2-пирролидинкарбонитрил.

В другом предпочтительном варианте ингибитор DPP-IV означает N-пептидил-О-ароилгидроксиламин или его фармацевтически приемлемую соль. Например, ароил означает нафтилкарбонил или бензоил, незамещенный или моно- или дизамещенный, например, группами (низш.)алкокси, (низш.)алкил, галоген или предпочтительно нитро. Пептидил предпочтительно включает две α-аминокислоты, например, глицин, аланин, лейцин, фенилаланин, лизин или пролин, причем группа, присоединенная непосредственно к атому азота гидроксиламина, предпочтительно означает пролин.

В каждом случае упоминания, прежде всего в пунктах, относящихся к соединениям, и конечных продуктов в примерах получения соединения объект изобретения в виде конечных продуктов, фармацевтических препаратов и сами пункты включены в описание настоящей заявки в качестве ссылки.

В WO 9819998 описаны N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, прежде всего 1-[2-[5-цианоппиридин-2-ил]амино]этиламино]ацетил-2-циано-(S)-пирролидин.

Предпочтительные соединения, описанные в WO 03/002553, перечислены на стр.9-11 и включены в описание настоящей заявки в качестве ссылки.

В DE 19616486 А1 описаны вал-пир, вал-тиазолидид, изолейцил-тиазолидид, изолейцил-пирролидид и фумараты изолейцил-тиазолидида, изолейцил-пирролидида.

В WO 00/34241 и US 6110949 описаны N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины и (замещенный глицил)-4-цианопирролидины соответственно. Представляют интерес ингибиторы DPP-IV, конкретно указанные в пунктах 1-4.

В WO 9515309 в качестве ингибиторов DPP-IV описаны 2-цианопирролидинамиды аминокислот, а в WO 9529691 описаны пептидильные производные диэфиров α-аминоалкилфосфоновых кислот, прежде всего содержащих пролин или аналогичные структурные фрагменты. Представляют интерес ингибиторы DPP-IV, конкретно указанные в таблицах 1-8.

В WO 01/72290 представляют интерес ингибиторы DPP-IV, конкретно указанные в примере 1 и пунктах 1, 4 и 6.

В WO 01/52825 подробно описаны (S)-1-{2-[5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламиноацетил)-2-цианопирролидин или (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (LAF237).

В WO 9310127 описаны пролинбороновые эфиры, которые можно использовать в качестве ингибиторов DPP-IV. Представляют интерес ингибиторы DPP-IV, конкретно указанные в пунктах 1-19.

В опубликованной заявке WO 9925719 описан сульфостин, ингибитор DPP-IV, полученный из культуры стрептомицета.

В WO 9938501 описаны N-замещенные 4-8-членные гетероциклические системы. Представляют интерес ингибиторы DPP-IV, конкретно указанные в пунктах 15-20.

В WO 9946272 в качестве ингибиторов DPP-IV описаны фосфорсодержащие соединения. Представляют интерес ингибиторы DPP-IV, конкретно указанные в пунктах 1-23.

Другими предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения формулы I, II или III, описанные в патентной заявке WO 03/057200 на стр.14-27. Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, конкретно описанные на стр.28 и 29.

В опубликованных патентных заявках WO 9967278 и WO 9967279 описаны пролекарства и ингибиторы DPP-IV в форме А-В-С, где С означает стабильный или нестабильный ингибитор DPP-IV.

Предпочтительно N-пептидил-О-ароилгидроксиламинамин означает соединение формулы VII

где

j означает 0, 1 или 2,

Rε₁ означает боковую цепь природной аминокислоты, а

Rε₂ означает (низш.)алкокси, (низш.)алкил, галоген или нитро,

или его фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте изобретения N-пептидил-О-ароилгидроксиламин означает соединение формулы VIIa

или его фармацевтически приемлемую соль.

N-Пептидил-О-ароилгидроксиламины, например, формулы VII или VIIa и их получение описаны в статье H.U.Demuth и др., J.Enzyme Inhibition, 2, 129-142 (1988), прежде всего на стр.130-132.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны также в статье Mona Patel и др., Expert Opinion Investig. Drugs, 12(4), 623-633, 5 абзац (апрель, 2003), прежде всего соединения Р32/98, К-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 и др., указанная публикация также включена в описание заявки в качестве ссылки, прежде всего описанные ингибиторы DPP-IV.

Другим предпочтительным ингибитором DPP-IV является соединение №815541 (Т 6666, фирма Tanabe).

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны также в патентных заявках WO 02/083128, прежде всего соединения, описанные в примерах 1-13, US 6395767, соединения, описанные в примерах 1-109, и WO 03/033671, все конкретно описанные соединения, например, соединения 1-393 и соединения, описанные на стр.67-70.

Соединение FE-999011 описано в патентной заявке WO 95/15309 (соединение №18, стр.14).

Другим предпочтительным ингибитором является соединение BMS-477118, описанное в WO 2001068603 или US 6395767 (соединение, описанное в пример 60), известное также как (бензоат 1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила (1:1), т.е. соединение формулы М в патентной заявке WO 2004/052850 на стр.2, и соответствующее свободное основание 1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-ил)-1-оксоэтил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (М') и его моногидрат (М”), т.е. соединение формулы М в патентной заявке WO 2004/052850 на стр.3. Соединение BMS-477118 известно также как саксаглиптин.

Другим предпочтительным ингибитором является соединение GSK23A, описанное в WO 03/002531 (пример 9), известное также как гидрохлорид (2S,4S)-1-((2R)-2-амино-3-[(4-метоксибензил)сульфонил]-3-метилбутаноил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила.

В WO 99/61431 описано соединение Р32/98 (кат.№251572-86-8), известное также как 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидин, которое можно использовать в виде смеси 3-[(2S,3S)-2-амино-3-метил-1-оксопентил]тиазолидина и (2Е)-2-бутендиоата (2:1), а указанная ниже формула

описана в WO 99/61431, а также в журнале Diabetes, 47, 1253-1258 (1998), под названием Probiodrug, а также соединение Р93/01, описанное указанной фирмой.

Другими более предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные в патентной заявке WO 02/083128, такие, как соединения, указанные в пунктах 1-5. Наиболее предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, конкретно описанные в примерах 1-13 и в пунктах 6-10.

Другими более предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются соединения, описанные фирмой Bristol-Myers Squibb, такие, как саксаглиптин (BMS477118).

Другие более предпочтительные ингибиторы DPP-IV по изобретению описаны в международной патентной заявке WO 02/076450 (прежде всего в примерах 1-128) и в статье Wallace Т. Ashton, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 859-863 (2004), прежде всего соединение 1 и соединения, указанные в таблицах 1 и 2. Предпочтительным является соединение 21е (таблица 1) формулы

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в патентных заявках WO 2004/037169, прежде всего примеры 1-48, и WO 02/062764, прежде всего примеры 1-293, более предпочтительными являются 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1 -оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид, описанные на стр.7, а также в патентной заявке WO 2004/024184, прежде всего примеры 1-4.

Другие предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны в патентной заявке WO 03/004498, прежде всего примеры 1-33, а наиболее предпочтительным является соединение формулы

описанное в примере 7 и известное как соединение МК-0431 или ситаглиптин. Предпочтительные суточная доза ситаглиптина составляет от 25 до 100 мг.

В каждом случае упоминания, прежде всего в пунктах, относящихся к соединениям, и конечных продуктов в примерах получения соединения объект изобретения в виде конечных продуктов, фармацевтических препаратов и сами пункты включены в описание настоящей заявки в качестве ссылки.

Предпочтительные ингибиторы DPP-IV описаны также в патентной заявке WO 2004/037181, прежде всего примеры 1-33, а наиболее предпочтительные соединения описаны в пунктах 3-5.

Предпочтительными ингибиторами DPP-IV являются N-замещенные адамантиламиноацетил-2-цианопирролидины, N-(замещенный глицил)-4-цианопирролидины, N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидины, N-аминоацилтиазолидины, N-аминоацилпирролидины, L-алло-изолейцилтиазолидин, L-трео-изолейцилпирролидин и L-алло-изолейцилпирролидин, 1-[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино]ацетил-2-циано-(8)-пирролидин, соединение МК-431 и их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительные ингибиторы DPP-IV выбирают из группы, включающей моногидрохлорид [S]-1-[2-(5-циано-2-пиридиниламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин и L-трео-изолейцилтиазолидин (Probiodrug Р32/98, описанный выше), соединение МК-0431, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид и необязательно их фармацевтически приемлемые соли.

Моногидрохлорид [S]-1-[2-(5-циано-2-пиридиниламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила, (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин подробно описаны в WO 98/19998 (пример 3) и в WO 00/34241 (пример 1) соответственно. Ингибитор DPP-IV Р32/98 (см. выше) подробно описан в статье Diabetes, 47, 1253-1258 (1998). Моногидрохлорид [S]-1-[2-(5-циано-2-пиридиниламино)этиламино]ацетил-2-пирролидинкарбонитрила и (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин можно перерабатывать в составы, как описано в WO 98/19998 (стр.20) или в WO 00/34241.

Предпочтительны прежде всего 1-{2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этиламино}ацетил-2-(S)-цианопирролидин (называемый также моногидрохлорид [S]-1-[2-(5-циано-2-пиридиниламино)этиламино]ацетил-2-пирролидин карбонитрила) формулы

прежде всего его дигидрохлорид и моногидрохлорид, (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (называемый также (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-циано-пирролидин, LAF237 или вилдаглиптин) формулы

,

и L-трео-изолейцилтиазолидин (Prodrug Р32/98, описанный выше), ситаглиптин, соединение GSK23A, саксаглиптин, 3-(аминометил)-2-изобутил-1-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-6-изохинолинкарбоксамид и 2-{[3-(аминометил)-2-изобутил-4-фенил-1-оксо-1,2-дигидро-6-изохинолил]окси}ацетамид и необязательно в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения DPP728 и LAF237 подробно описаны в WO 98/19998 (пример 3) и в WO 00/34241 (пример 1) соответственно. Ингибитор DPP-IV Р32/98 (см. выше) подробно описан в статье Diabetes, 47, 1253-1258 (1998). Соединения DPP728 и LAF237 можно перерабатывать в составы, как описано в WO 98/19998 (стр.20) или в WO 00/34241, или в международной патентной заявке ЕР 2005/000400 (номер заявки).

Любые соединения, описанные в указанных выше патентных документах или в научных публикациях включены в описание в виде ссылок и могут использоваться в качестве ингибиторов DPP-IV в способах по настоящему изобретению.

Ингибиторы DPP-IV, которые можно использовать по настоящему изобретению отдельно, можно также использовать в смеси с носителем.

В настоящем контексте носитель означает соединение (природное, синтетическое, пептидной или непептидной природы), например, белок, который переносит конкретные соединения через клеточную мембрану, в которую этот белок встроен, в клетку. Для переноса различных соединений необходимы и различные носители (природные, синтетические, пептидной или непептидной природы), поскольку каждый из них способен распознавать только одно соединение или группу близких по свойствам соединений.

Для определения ассоциации ингибитора DPP-IV с носителем можно использовать любые известные методы, например, введение в носитель метки.

В качестве ингибитора DPP-IV можно использовать соединения пептидной или непептидной природы.

Наиболее предпочтительны ингибиторы DPP-IV для перорального введения и их фармацевтически приемлемые соли.

Активные ингредиенты (ингибиторы DPP-IV) или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно также использовать в форме сольвата, такого, как гидрат, или сольвата с другими растворителями, которые используются для кристаллизации.

В настоящее время неожиданно установлено, что ингибиторы DPP-IV или их соль, прежде всего LAF237, можно использовать в комбинации по меньшей мере с одним противодиабетическим соединением (например, с одним или двумя противодиабетическими соединениями), прежде всего инсулином для снижения тяжелых приступов гипогликемии из-за лечения противодиабетическими соединениями, прежде всего для снижения тяжелых приступов гипогликемии при лечении инсулином. Таким образом, в одном варианте изобретения предлагается способ снижения тяжелых приступов гипогликемии, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV или его соли пациенту, который прошел курс лечения по меньшей мере одним противодиабетическим соединением (например, одним или двумя противодиабетическими соединениями), прежде всего пациенту, прошедшему курс лечения инсулином,

или способ снижения приступов гипогликемии или тяжелых приступов гипогликемии из-за лечения по меньшей мере одним противодиабетическим соединением (т.е. одним или двумя противодиабетическими соединениями), прежде всего из-за лечения инсулином, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-IV или его соли пациенту, который прошел курс лечения противодиабетическими средствами, прежде всего пациенту, прошедшему курс лечения инсулином,

или применение ингибитора DPP-IV или его соли в комбинации по меньшей мере с одним противодиабетическим соединением (например, одним или двумя противодиабетическими соединениями), прежде всего инсулином для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения приступов гипогликемии или тяжелых приступов гипогликемии,

или применение ингибитора DPP-IV или его соли для получения лекарственного средства, предназначенного для снижения приступов гипогликемии или тяжелых приступов гипогликемии у пациента, который прошел курс лечения по меньшей мере одним противодиабетическим соединением (т.е. одним или двумя противодиабетическими соединениями), прежде всего у пациента, прошедшего курс лечения инсулином.

Применение, как указано выше, где приступы гипогликемии или тяжелые приступы гипогликемии являются результатом лечения инсулином, т.е. побочным действием лечения инсулином.

Применение, как указано выше, где приступы гипогликемии или тяжелые приступы гипогликемии являются результатом лечения, т.е. побочным действием лечения противодиабетическими соединениями, например, одним, двумя или тремя соединениями, выбранными из группы, включающей метформин, натеглинид, глитазоны (предпочтительно пиоглитазон или розиглитазон), сульфонилмочевины, GLP-1 или аналоги GLP-1 (предпочтительно эксендин-4), антагонисты рецептора-1 каннабиноидного рецептора-1 (СВ1) (предпочтительно римонабан) и инсулин. Если пациента лечат двумя противодиабетическими соединениями, то можно использовать следующие комбинации: метформин+сульфонилмочевины, метформин+глитазон, метформин+аналог GLP-1, метформин+антагонист СВ1, глитазон+сульфонилмочевина, метформин+инсулин, глитазон+инсулин, аналог GLP-1+сульфонилмочевина, сульфонилмочевина+инсулин или аналог GLP-1+инсулин.

Термин “приступ гипогликемии” известен специалисту в данной области. Гипогликемия означает симптомы, свидетельствующие о низком уровне глюкозы в крови, что подтверждается величиной SMBG <3,1 ммоля/л, эквивалентом содержания глюкозы в плазме. Тяжелая гипогликемия означает любой приступ, требующий вмешательства (с низким уровнем глюкозы <3,1 ммоля/л, если тяжесть приступа не препятствует определению глюкозы). Следовательно, по настоящему изобретению термин “тяжелая гипогликемия” предпочтительно означает приступ с низким уровнем глюкозы в крови <3,8 ммоля/л, предпочтительно <3,1 ммоля/л.

Предпочтительно ингибитор DPP-IV означает (S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (LAF237 или вилдаглиптин) формулы (I)

,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Подразумевается, что в настоящем контексте термины “(S)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин”, или “LAF237”, или “вилдаглиптин” включают также их любую соль или кристаллическую форму.

Противодиабетические соединения предпочтительно выбирают из группы, включающей модуляторы сигнального пути инсулина, такие, как ингибиторы протеинтирозинфосфатаз (ПТФазы), высокомолекулярные соединения-миметики и ингибиторы глутаминфруктоза-6-фосфат-ами