Малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы
Патент 2440342
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/55 - содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
- A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
- C07D223/18 - дибензазепины; гидрированные дибензазепины
Малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым малонамидным производным формулы (I) и к их фармацевтически подходящим кислотным аддитивным солям, оптически чистым энантиомерам, рацематам или диастереомерным смесям, где А1 представляет собой -CHR- или -С(O)-; А2 представляет собой -С(O)-, и R2/R3 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, галоген, гидрокси или низший алкокси; или А2 представляет собой -О-С(О)-, и R2/R3 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; R представляет собой водород или низший алкил, замещенный галогеном; R1 представляет собой водород, низший алкил или -(CH2)n-арил, необязательно замещенный галогеном; R4 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном; n имеет значение 0, 1 или 2;. Также, изобретение относится к способу получения соединения формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и применению соединения формулы I. Технический результат: получены новые малонамидные производные формулы I, обладающие ингибирующим действием в отношении γ-секретазы и полезные при лечении болезни Альцгеймера. 6 н. и 7 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения общей формулы где А1 представляет собой -CHR- или -С(O)-;А2 представляет собой -С(O)-, иR2/R3 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, галоген, гидрокси или низший алкокси;илиА2 представляет собой -О-С(О)-, иR2/R3 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;R представляет собой водород или низший алкил, замещенный галогеном;R1 представляет собой водород, низший алкил или -(CH2)n-арил, необязательно замещенный галогеном;R4 представляет собой низший алкил, замещенный галогеном;n имеет значение 0, 1 или 2;и их фармацевтически подходящие кислотные аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.
2. Соединения формулы I по п.1, где А1 представляет собой CH2, A2 представляет собой СО, R1 представляет собой водород или низший алкил.
3. Соединения по п.2, которые представляют собой:N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2,2-диметил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метокси-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,(S или R)-2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер А,[R или S] 2-этокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер Б,2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер А,2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид, эпимер Б,N-[(S)-5-(2-метоксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,(S)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид,N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,(R)-2-фтор-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид,(R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,(S)-2-гидрокси-N[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(2,2,2-трифторэтил)малонамид,(R или S)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид, эпимер А,(S или R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,4,4,4-пентафторбутил)малонамид, эпимер Б,2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид,(R или S)-2-гидрокси-N[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид, эпимер А и(S или R)-2-гидрокси-N-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-2-метил-N'-(3,3,3-трифторпропил)малонамид, эпимер Б.
4. Соединения формулы I по п.1, где А1 представляет собой СН2, А2 представляет собой O-СО, и R1 представляет собой водород или низший алкил.
5. Соединения по п.4, которые представляют собой:(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b, d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,(S)-1-[(S)-5-(2-метоксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил] этиловый эфир (2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (3,3,4,4,4-пентафторбутил)карбаминовой кислоты,(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2-фторэтил)карбаминовой кислоты или(S)-1-[(S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил]этиловый эфир (2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты.
6. Соединения формулы I по п.1, где А1 представляет собой CHCF3, А2 представляет собой СО, и R1 представляет собой водород или низший алкил.
7. Соединение по п.6, которое представляет собой:2,2-диметил-N-[(S)-6-оксо-5-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)малонамид.
8. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы с соединением формулы с получением соединения формулы где А1 и R1-R4 имеют значение, как описано выше, и А2 обозначает СО, и при необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
9. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы с соединением формулы с получением соединения формулы где А1 и R1-R4 имеют значение, как описано выше, и А2 обозначает СО, и при необходимости, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли,
10. Способ получения соединения формулы I по пп.1-7, который включает реакцию соединения формулы с соединением формулы с получением соединения формулы где А1 и R1-R4 имеют значение, как описано выше, и А2 обозначает O-СО,и при необходимости превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
11. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении γ-секретазы, содержащее соединение по любому из пп.1-7 в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
12. Лекарственное средство по п.9 для лечения болезни Альцгеймера.
13. Применение соединения по любому одному из пп.1-7 для изготовления лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера.