Способ и композиция для стимуляции нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов

Способ и композиция для стимуляции нейрогенеза и ингибирования дегенерации нейронов

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение в целом относится к области неврологии. Более конкретно в настоящем изобретении предложены способы и композиции для стимуляции образования нервной ткани и ингибирования дегенерации нейронов.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Альцгеймера представляет собой расстройство головного мозга, которое постепенно разрушает нейроны. Более 4,5 миллионов человек в Америке страдает болезнью Альцгеймера, которая главным образом встречается у пожилых взрослых людей. Риск развития болезни Альцгеймера примерно удваивается каждые пять лет после 65 лет и достигает 50 процентов к 85 годам. Пациенты, пораженные болезнью Альцгеймера, теряют способность к обучению, запоминанию, размышлению, принятию решений, общению и осуществлению повседневной деятельности. Прямые и косвенные затраты на уход за пациентами с болезнью Альцгеймера возросли по меньшей мере до $100 биллионов ежегодно.

Удар и травматическое повреждение головного мозга могут также вызвать утрату нейронов и привести к снижению познавательной способности.

Стимуляция образования нервной ткани может быть также полезна при лечении депрессии. Депрессию классифицируют на основании крайних изменений в настроении, которые могут быть также связаны с психозами. Взаимосвязь между депрессией, стрессом и образованием нервной ткани установлена, прежде всего, на основании исследований магнитно-резонансной визуализации (МРВ), позволяющих предположить уменьшение объемов в правом и левом гиппокампе при большой депрессии (Sheline et al., 1996; Bremner et al., 2000; Mervaala et al., 2000). Дальнейшие исследования показали, что потеря объема в головном мозге, наблюдаемая у пациентов с депрессией, была обусловлена потерей нейронов, индуцированной глюкокортикоидами, специфичными для гиппокампа (Lee et al., обзор 2002; Lucassen et al., 2001; Sapolsky 2000).

Другие исследования дополнительно подтвердили тесную корреляцию между образованием нервной ткани и депрессией. Данные показали, что хронический стресс может вызвать как изменения объема, так и уменьшение образования нервной ткани (Czeh et al., 2001; Pham et al., 2003). С другой стороны, агенты, которые вызывают уменьшение образования нервной ткани, также оказываются причинными агентами при депрессии, а именно глюкокортикоиды и истощение серотонина (Brezun and Daszuta, 1999). Наконец, исследование с использованием рентгеновских лучей для удаления новых клеток, вызванных индуцированным флуоксетином образованием нервной ткани у мышей, может вызвать обратное развитие антидепрессантной поведенческой активности при подавляемой новизной схеме питания (Santerelli et al., 2003).

Одна из проблем использования образования нервной ткани для лечения болезни Альцгеймера или депрессии состоит в том, что вновь образующиеся нейроны должны все же выживать достаточно долго, чтобы образовать функциональные нейроны. Существует необходимость в нейрогенном агенте, который стимулирует пролиферацию предшественника нейронов и который вызывает дифференциацию и выживание нейронов.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены способы и композиции, включающие соединения, полезные для образования нервной ткани.

Способ и композиции по настоящему изобретению, в частности, полезны при лечении нейродегенеративного заболевания, подобного болезни Альцгеймера, и нейропсихиатрических состояний, таких как депрессия. Эти способы и композиции могут быть также пригодны для изготовления продуктов для исследований, либо в виде одной композиции, либо в виде смеси композиций. Способы и композиции, включающие соединения, также полезны для ингибирования дегенерации нейронов. Таким образом, настоящее изобретение находит конкретное применение при лечении заболеваний и состояний, характеризующихся потерей нейронов, включая, но не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, удар, травматическое повреждение головного мозга и депрессию. Здесь раскрыты соединения, способы получения этих соединений, композиции, содержащие эти соединения, и способы применения этих соединений.

В одном аспекте в настоящем изобретении предложены композиции, содержащие соединения, полезные для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов. В конкретном воплощении композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, либо арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m может быть равно 1, 2 или 3;

R₄ выбран либо из N, либо из (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что когда R₄ представляет собой атом азота, тогда m в R₃ не должно быть равно 1;

R₅ представляет собой замещенную гетероциклическую ароматическую группу и

R₆ представляет собой Н.

В другом воплощении композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, либо арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из алкила, циклоалкила, аралкила из 1-10 атомов углерода, замещенной ароматической группы или замещенной гетероароматической группы.

В альтернативном воплощении композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -OR₇, где R₇ представляет собой возможно замещенную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, либо содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из замещенного алкила, циклоалкила, арила, аралкила из 1-12 атомов углерода, гетероароматической группы или гетероароматической алкилгруппы.

Еще в одном другом воплощении композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -OR₇, где R₇ представляет собой возможно замещенную алкильную группу из 1-6 атомов углерода, либо содержащую 6-14 атомов углерода арильную или аралкильную группу;

R₂ выбран из О или S;

R₃ выбран из алкила из 1-6 атомов углерода или эфира из 1-6 атомов углерода и

R₄ выбран из состоящего из 6-14 атомов углерода арила, аралкила, замещенной ароматической группы, замещенной гетероароматической группы или замещенной гетероароматической алкилгруппы.

В другом аспекте настоящее изобретение, кроме того, направлено на способы и композиции, включающие соединения, которые обладают пользой при лечении любых заболеваний, обусловленных потерей нейронов. Более конкретно в настоящем изобретении далее предложены способы стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования деградации нейронов у млекопитающего. В конкретном воплощении этот способ может включать введение млекопитающему композиции, содержащей описанное здесь соединение. Композицию, содержащую описанное здесь соединение, можно вводить в количестве, эффективном для стимуляции образования нервной ткани и/или ингибирования дегенерации нейронов у млекопитающего.

В следующем воплощении способ лечения млекопитающего, пораженного нейродегенеративным заболеванием или состоянием, может включать введение этому млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей описанное здесь соединение.

В следующем воплощении способ лечения млекопитающего, пораженного нейропсихиатрическим заболеванием или состоянием, может включать введение этому млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей описанное здесь соединение.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие описанные здесь соединения. Также раскрыты пути введения и дозировки эффективных количеств фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с другими фармацевтическими агентами в разнообразных протоколах эффективного лечения заболевания.

Изобретение дополнительно включает наборы, содержащие соединения и композиции по изобретению, как средства обеспечения стандартизованных реагентов и лекарств в соответствии с требованиями современной клинической практики, как известно в данной области техники. Наборы по изобретению включают наборы и методы тестирования и скрининга, чтобы дать возможность практикующим врачам измерять уровни активных ингредиентов в жидкостях организма. Наборы по изобретению также включают реагенты и наборы аналитической степени очистки, доступные для использования и покупки исследователями.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Понятно, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными здесь методологиями, анализами и т.д., поскольку они могут варьировать. Также понятно, что использованную здесь терминологию используют только в целях описания конкретных воплощений, и она не предназначена для ограничения объема изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, которые обычно понятны обычным специалистам в области техники, к которой принадлежит изобретение. Описаны предпочтительные способы и композиции, хотя любые способы и композиции, подобные или эквивалентные описанным здесь, можно использовать при практике или тестировании настоящего изобретения.

I. Определения

Как используют здесь, термин "соединение" относится ко всем повторениям структуры и формулы, раскрытых здесь, и также включает ссылку на его физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению включает соли, образованные из подходящего основания, такого как щелочной металл, такой как натрий, и щелочноземельный металл, такой как магний, аммоний и NX₄ ⁺ (где Х представляет собой C₁-C₄ алкил). Физиологически приемлемые соли аминогруппы могут включать, но не ограничены ими, соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изэтионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфокислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и пара-толуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, и сульфамовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения карбоксильной группы включают, но не ограничены ими, анион соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как Na⁺ и NX₄ ⁺ (где Х независимо выбран из Н или C₁-C₄ алкильной группы).

Для терапевтического применения соли соединений по настоящему изобретению должны быть физиологически приемлемыми, то есть соли должны быть образованы из физиологически приемлемой кислоты или основания. Соли кислот или оснований, однако, которые не являются физиологически приемлемыми, могут также найти применение при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Таким образом, все соли независимо от того, образованы ли они из физиологически приемлемой кислоты или основания, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

"Алкил" представляет собой C₁-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода.

"Алкенил" представляет собой C₂-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одной точкой ненасыщенности, то есть углерод-углеродной sp² двойной связью. Примеры включают, но не ограничены ими, этилен или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂), циклопентенил (-C₅H₇) и 5-гексенил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН=СН₂). "Алкинил" представляет собой C₂-C₁₈ углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одной точкой ненасыщенности, то есть углерод-углеродной sp тройной связью. Примеры включают, но не ограничены ими, ацетилен (-С≡-СН) и пропаргил (-СН₂С≡-СН).

Термины "алкилен" и "алкилдиил" каждый относится к насыщенному, разветвленному, либо прямоцепочечному, либо циклическому углеводородному радикалу из 1-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкана. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничены ими, метилен (-CH₂-), 1,2-этил (-СН₂СН₂-), 1,3-пропил (-СН₂СН₂СН₂-), 1,4-бутил (-СН₂СН₂СН₂СН₂-) и тому подобное. "Алкенилен" относится к ненасыщенному, разветвленному, либо прямоцепочечному, либо циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкена, то есть группировки с двойной углерод-углеродной связью. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничены ими, 1,2-этилен (--СН=СН-).

"Алкинилен" относится к ненасыщенному, разветвленному, либо прямоцепочечному, либо циклическому углеводородному радикалу из 2-18 атомов углерода, имеющему два одновалентных радикальных центра, образованных в результате удаления двух атомов водорода от одного и того же или двух различных атомов углерода исходного алкина, то есть группировки с тройной углерод-углеродной связью. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но не ограничены ими, ацетилен (-С≡С-), пропаргил (-СН₂С≡С-) и 4-пентинил (-CH₂CH₂CH₂C≡-CH-).

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал из 6-20 атомов углерода, образованный в результате удаления одного атома водорода от единственного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Типичные арильные группы включают, но не ограничены ими, радикалы, образованные от бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, дифенила и тому подобного.

"Гетероарил" означает одновалентный ароматический радикал из одного или более чем одного атома углерода и одного или более чем одного атома N, О, S или Р, образованный в результате удаления одного атома водорода от единственного атома исходной ароматической кольцевой системы. Гетероарильные группы могут представлять собой моноцикл, имеющий от 3 до 7 кольцевых атомов (2-6 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, Р и S), или бицикл, имеющий от 7 до 10 кольцевых атомов (4-9 атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, Р и S). Гетероарильные бициклы имеют от 7 до 10 кольцевых атомов (6-9 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S), организованных в виде бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы; либо от 9 до 10 кольцевых атомов (8-9 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и S), организованных в виде бицикло[5,6] или [6,6] системы. Гетероарильная группа может быть связана с каркасом молекулы лекарства через атом углерода, азота, серы, фосфора или другого атома стабильной ковалентной связью. Гетероарильные группы включают пиридил, изомеры дигидропиридила, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, s-триазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил.

"Арилалкил" относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, типично концевой или sp атом углерода, замещен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничены ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Арилалкильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильную группировку, включая группы алканил, аленил или алкинил, арилалкильной группы составляют 1-6 атомов углерода, а арильную группировку составляют 5-14 атомов углерода.

Замещенные заместители, такие как "замещенный алкил", "замещенный арил", "замещенный гетероарил" и "замещенный арилалкил" означает алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых один или более чем один атом водорода каждый независимо замещен заместителем. Типичные заместители включают, но не ограничены ими, -X, -R, -О^-, -OR, -SR, -S^-, -NR₃, -NR₂, =NR, --СХ₃, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)₂O-, -S(=O)₂OH, -S(=O)₂R, -OS(=O)₂OR, -S(=O)₂NR, -S(=O)R, -OP(=O)O₂RR, -P(=O)O₂RR, -P(=O)(O^-)₂, -P(=O)(OH)₂, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O^-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(NR)NRR, где каждый Х независимо представляет собой галоген: F, Cl, Br или I; и каждый R независимо представляет собой -Н, алкил, арил, гетероцикл, защитную группу или пролекарственную группировку. Алкиленовые, агкениленовые и алкиниленовые группы могут быть также подобным образом замещены.

"Гетероцикл" означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, включающую по меньшей мере один N, О, S или Р. Гетероцикл, таким образом, включает в себя гетероарильные группы. Гетероцикл, как используют здесь, включает, но не ограничен ими, гетероциклы, описанные в PAQUETTE, PRINCIPLES OF MODERN HETEROCYCLIC CHEMISTRY (W.A.Benjamin, New York, 1968), в частности, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, A SERIES OF MONOGRAPHS (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; KATRITZKY ETAL, COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY (Pergamon Press, 1996) и 82 J. AM. CHEM. SOC. 5566 (1960).

Гетероциклы включают, но не ограничены ими, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталинил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, бис-тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, бис-тетрагидропиранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил и изотиноил.

Гетероциклы, связанные через атом углерода, включают, но не ограничены ими, те, которые связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еще более типично гетероциклы, связанные через атом углерода, включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, S-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.

Гетероциклы, связанные через атом азота, включают но не ограничены ими, те, которые связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина. Еще более типично гетероциклы, связанные через атом азота, включают 1-азиридил, 1-азетидил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил. "Карбоцикл" означает насыщенную, ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, имеющую от 3 до 7 атомов углерода в виде моноцикла или от 7 до 12 атомов углерода в виде бицикла. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 6 кольцевых атомов, еще более типично 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, организованных в виде бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, либо 9 или 10 кольцевых атомов, организованных в виде бицикло[5,б] или [6,6] системы. Моноцикпические карбоциклы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил. Карбоцикл, таким образом, включает в себя арильные группы.

Как используют здесь, термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством не накладываться на свое зеркальное отображение, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые способны накладываться на свое зеркальное отображение.

Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются в отношении расположения атомов или групп в пространстве.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более чем двумя центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционность. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических методик высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.

"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые являются не накладывающимися зеркальными отображениями друг друга.

Стереохимические определения и соглашения, использованные здесь, в целом следуют MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984); и ELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994). Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы d и I или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или I означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. На конкретный стереоизомер могут также ссылаться как на энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может встречаться в случае, где в химической реакции или процессе отсутствовала стереоселективность или стереоспецифичность. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух типов энантиомеров без оптической активности.

Термины "лечение", "лечащий", "лечить", "терапия", "терапевтический" и тому подобное используют здесь в целом в отношении получения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Этот эффект может быть профилактическим в смысле полного или частичного предупреждения заболевания или его симптома и/или может быть терапевтическим в смысле частичной или полной стабилизации или излечения заболевания и/или неблагоприятного эффекта, свойственного этому заболеванию. "Лечение", как используют здесь, охватывает любое лечение заболевания у субъекта и включает: (а) предупреждение возникновения заболевания или симптома у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию или симптому, но еще не диагностирован как обладающий им; (б) ингибирование симптома заболевания, то есть остановку его развития или (в) облегчение симптома заболевания, то есть вызов обратного развития заболевания или симптома.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель", как используют здесь, относится к любому и ко всем растворителям, дисперсионным средам, покрытиям, антибактериальному и противогрибковому агенту, изотоническим и замедляющим всасывание агентам для фармацевтически активных веществ, которые хорошо известны в данной области техники. За исключением тех случаев, когда какие-либо общепринятые среды или агенты несовместимы с соединением, рассматривают их применение в терапевтических композициях. Вспомогательные соединения можно также включать в композиции.

Как используют здесь, термин "эксципиент" относится к добавкам, используемым для перевода активного соединения в форму, пригодную для его предназначенной цели. Для композиций по настоящему изобретению, пригодных для введения человеку, термин "эксципиент" включает те эксципиенты, которые описаны в HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, American Pharmaceutical Association, 2nd Ed. (1994), которая включена здесь в полном объеме. В термин "эксципиенты" подразумевают включать наполнители, связующие агенты, разрыхлители, смазывающие агенты, растворители, суспендирующие агенты, красители, пролонгирующие агенты, сурфактанты, вспомогательные вещества и тому подобное. Жидкие эксципиенты могут быть выбраны из различных масел, включая масла вазелинового, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, гидрогенизированное растительное масло, хлопковое масло, масла земляных орехов, кукурузное масло, масло земляных орехов, оливковое масло или касторовое масло и т.д.

Пригодные эксципиенты также включают, но не ограничены ими, наполнители, такие как сахариды, лактоза, фруктоза, сахароза, инозит, маннит или сорбит, ксилит, трегалоза, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, трикальция фосфат или кальция гидрофосфат, а также крахмальная паста с использованием модифицированного крахмала, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала; желатин, трагакант, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкроскармелоза, кросповидон и крахмал гликолят натрия и/или поливинилпирролидон и их смеси. Если желательно, можно добавить разрыхлители, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества включают кремнезем, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия или стеарат кальция.

Выражение "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, раскрытого здесь, которое эффективно для предупреждения, облегчения, лечения или замедления возникновения заболевания или состояния.

Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить любому животному, которое может испытывать полезные эффекты соединений по изобретению. Такие животные включают людей и животных, отличных от людей, таких как приматы, домашние животные и сельскохозяйственные животные.

II. Описание соединений

В одном аспекте настоящее изобретение включает композиции, содержащие соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R⁷ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ представляет собой (CH₂)_m, где m может быть равно 1, 2 или 3;

R₄ выбран либо из N, либо из (CH_n), где n равно 1 или 2, при условии, что, когда R₄ представляет собой атом азота, тогда m в R₃ не должно быть равно 1;

R₅ представляет собой замещенную гетероциклическую ароматическую группу и

R₆ представляет собой Н.

В другом воплощении по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода. Еще в одном другом воплощении замещенная гетероциклическая ароматическая группа может представлять собой возможно замещенную группу 2-хинолинил, 2-пиридил, 2- или 4-пиримидинил или бензоксазолил. В альтернативном воплощении ароматическая гетероциклическая группа может представлять собой возможно замещенную группу 2-хинолинил, 2-пиридил, 2- или 4-пиримидинил, бензо[1,3]диоксол-5-ил или бензоксазолил.

Кроме того, композиция может содержать соединение, имеющее формулу 4-(3-циано-6-этоксихинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-амид; 4-(3-циано-5,7-диметилхинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карботиокислоты (2-метоксифенил)-амид; 4-бензоксазол-2-илпиперидин-1-карботиокислоты (3-метоксифенил)-амид или пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2-бензо[1,3]диоксол-5-иламид 1-[(4-хлорфенил)-амид].

В другом аспекте композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из алкила, циклоалкила, аралкила из 1-10 атомов углерода, замещенной ароматической группы или замещенной гетероароматической группы.

В другом воплощении по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода. Композиция может содержать соединение, имеющее формулу 3-(циклопропанкарбониламино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты пара-толуиламид; 3-(2-метилбензоиламино)-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоновой кислоты пара-толуиламид.

Еще в одном другом аспекте композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S и

R₃ выбран из замещенного алкила, циклоалкила, арила, аралкила из 1-12 атомов углерода, гетероароматической группы или гетероароматической группы, замещенной алкилом.

В другом воплощении по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода. Композиция может содержать соединение, имеющее формулу 1-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(2-хлорфенил)-тиомочевина.

В другом воплощении по меньшей мере один R₁ может быть отличным от атома водорода. Композиция может содержать соединение, имеющее формулу 1-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-(2-хлорфенил)-тиомочевина.

Еще в одном другом аспекте композиция может содержать соединение, имеющее структуру:

где:

R₁ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, R₇ или -O-R₇, где R₇ представляет собой возможно замещенный алкил из 1-6 атомов углерода или арильную или аралкильную группу из 6-14 атомов углерода;

R₂ выбран из О или S;

R₃ выбран из алкила из 1-6 атомов углерода или эфира из 1-6 атомов углерода и

R₄ выбран из арила, аралкила, замещенной ароматической группы, замещенной гетероароматической группы или замещенной гетероароматической группы, замещенной алкилом, из 6-14 атомов углерода.

В другом воплощении R4 может быть выбран из возможно замещенной группы 3-хинолинилметил, 2-пиридил, 2-пиридилметил, 2- или 4-пиримидинил, бензо[1,3]диоксол-5-ил или бензоксазолил.

Следующее воплощение изобретения включает соединение, имеющее приведенную ниже формулу:

или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение.

Следующее воплощение изобретения включает соединение, имеющее приведенную ниже формулу:

или фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение.

Еще в одном другом воплощении изобретение включает соединение, имеющее формулу:

или композицию, содержащую указанное соединение.

Дополнительные воплощения изобретения включают соединения приведенных ниже формул и композиции, содержащие указанные соединения:

Таблица 1
Структура	Название
	4-(3-Циано-6-этоксихинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-амид
	1-(2-Хлор-7,8-диметилхинолин-3-илметил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(2-метоксифенил)-мочевина
	4-(3-Циано-5,7-диметилхинолин-2-ил)-[1,4]диазепан-1-карботиокислоты (2-метоксифенил)-амид
	4-Бензоксазол-2-илпиперидин-1-карботиокислоты (3-метоксифенил)-амид
	4-(3-Циано-6-этоксихинолин-1-ил)-1,4-пиперазин-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-тиоамид

	4-(3-Циано-6-этоксихинолин-1-ил)-1,4-пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,4-дифторфенил)-амид
	4-(3-Циано-6-этоксихинолин-1-ил)-1,4-диазепан-1-карбоновой кислоты (2-фторфенил)-тиоамид

Композиция может содержать соединение, имеющее формулу 1-(2-хлор-7,8-диметилхинолин-3-илметил)-1-(2-метоксиэтил)-3-(2-метоксифенил)-мочевина.

В некоторых воплощениях по меньшей мере один из R₁-R₆ может включать, но не ограничен ими, алкил, арил, алкенил, алкинил, алкилен, алкилдиил, алкенилен, алкинилен, арилалкил, аралкил, аралкенил, аралкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероалкил, гетероарил, галогенид, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, силил, силокси, амино, алкиламино, диалкиламино и тому подобное, включая их прямоцепочечные или разветвленные производные, их циклические производные, их замещенные производные, их гетероатомные производные, их гетероциклические производные, их функционализированные производные, их соли, их изомеры или их сочетания.

В одном воплощении по меньшей мере один из R₁-R₆ может представлять собой гетероциклические или карбоциклическое производное, как определено выше.

Кроме того, замещенные или функционализированные производные R₁-R₆ включают, но не ограничены ими, группы, содержащие заместители, такие как ацил, формил, гидрокси, ацилгалогенид, амид, амино, азидо, кислота, алкокси, арилокси, галогенид, карбонил, простой эфир, сложный эфир, простой тиоэфир, сложный тиоэфир, нитрил, алкилтио, арилтио, сульфокислоту и ее соли, тиол, алкенил, алкинил, нитро, имин, имид, алкил, арил, их сочетания и тому подобное.

R₁-R₆ по настоящему изобретению могут дополнительно включать, но не ограничены ими, Н; метил;