Производные морфолинопиримидина, полезные для лечения пролиферативных нарушений

Производные морфолинопиримидина, полезные для лечения пролиферативных нарушений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль;где m равен 0 или 1;Y¹ представляет собой СН, и Y² представляет собой N;X представляет собой линкерную группу, выбранную из -NR⁴CR⁶R⁷-, -OCR⁶R⁷-, -SCR⁶R⁷-, -S(O)CR⁶R⁷-, -S(O)₂CR⁶R⁷-, -C(O)NR⁴- и -NR⁴C(O)-;R¹ представляет собой группу, выбранную из адамантила, метила, этила, пропила, бутила, изобутила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила, фенила, бензила, оксетанила, фенетила, пирролидинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пирролидинилметила, пирролидинилэтила, пирролилметила, пирролилэтила, имидазолилметила, имидазолилэтила, пиразолилметила, пиразолилэтила, фуранилметила, фуранилэтила, тиенилметила, тиенилэтила, пиридинилметила, пиридинилэтила, пиримидинилметила, пиримидинилэтила, пиразинилметила и пиразинилэтила, где эта группа необязательно может быть замещена 1, 2 или 3 замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, R⁹, -OR⁹, -COR⁹, -CONR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰ и -NR⁹COR¹⁰; иR² представляет собой где А¹ и А² выбран из CH или N, при условии, что по меньшей мере один из А¹ или А² представляет собой СН;каждый R³, если присутствует, представляет собой метил;R⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил;R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и С_1-6алкила;R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из C_1-6алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси;R¹⁷ и R¹⁸ представляют собой водород; иR¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, тиенила, имидазоилметила, изоксазолила, пиразолила, пиразолилметила, пиридинила и пиримидинила, где эта группа необязательно может быть замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкила, галогенС_1-6алкокси, гидроксиС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкокси, С_1-6алкоксиС_1-6алкила, С_1-6алкоксиС_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис(C_1-6алкил)амино, аминоС_1-6алкила, (С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, бис(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, цианоС_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис(С_1-6алкил)сульфамоила, С_1-6алканоиламино, С_1-6алканоил(С_1-6алкил)амино, карбамоила, С_1-6алкилкарбамоила и бис(С_1-6алкил)карбамоила.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹, R², R³, X, Y¹ и Y² имеют значения, указанные в п.1 для соединения формулы (I).

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где X представляет собой линкерную группу, выбранную из -NR⁴CH₂-, -ОСН₂-, -ОСН(СН₃)-, -ОС(СН₃)₂-, -SCH₂, -SCH(CH₃)-, -SC(CH₃)₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)CH(CH₃)-, -S(O)C(CH₃)₂-, -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)-, -S(O)₂C(CH₃)₂-, -C(O)NR⁴- и -NR⁴C(O)-.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где X представляет собой -S(O)₂CH₂-, -S(O)₂CH(CH₃)- или -S(O)₂C(CH₃)₂.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где X представляет собой -S(O)₂C(CH₃)₂-.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R¹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропила, бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклопентила циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пиридинила, пирролидинила, пиразолилэтила, фуранилметила, оксетанила, имидазолилметила, тиенилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила и пиразинилэтила, где эта группа необязательно может быть замещена 1 или 2 замещающими группами, выбранными из амино, галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, -NMe₂, -NHCOCH₃, -CONH₂ и -CONHCH₃.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R¹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОМе, -CH₂CH₂NMe₂, -CH₂CH₂NC(O)CH₃, -CH₂CONH₂, фенила, 3,5-дифторфенила, 4-фторфенила, 2-хлорфенила, 4-хлорфенила, 2-трифторметилфенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 4-ацетамидофенила, 4-аминофенила, пиридин-4-ила, пиридин-2-ила, оксетан-3-ила, 2-оксопиролидин-3-ила, 1-метилимидазол-5-илметила, 1-метилпирролидин-3-ила, тиазол-2-ила, 4-метилтиазол-2-ила и 3-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ила.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R¹ представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, пиридин-4-ил или циклопропил.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R¹ представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил, 4-фторфенил, пиридин-4-ил или циклопропил.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, СН₂(циклопропила), -CH₂CH₂NMe₂, -СН(СН₃)СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂СН₂ОН, 4-метилфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 3,4-дифторфенила, тиен-2-ила, -СН₂(имидазол-2-ила), -СН₂(имидазол-3-ила), изоксазол-3-ила, 6-оксо-1Н-пиридин-2-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, 1-метилпиразол-4-ила, -СН₂(1-метилпиразол-4-ила), 6-метоксипиридин-3-ила, 5-фторпиридин-2-ила, пиридинил-2-ила, пиримидин-2-ила и 1Н-пиразол-3-ила.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R¹⁹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропила, циклопропила, циклобутила, -СН₂СН₂ОН, -CH₂CH₂NMe₂, -С(Ме)₂СН₂ОН и 1Н-пиразол-3-ила.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, выбранное из любого следующего соединения:1-этил-3-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-(4-метоксифенил)-3-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,3-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1-пропан-2-илмочевина,3-(4-фторфенил)-1-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-(4-фторфенил)мочевина,1-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,3-(4-фторфенил)-1-[2-метокси-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[2-метокси-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1-(4-метоксифенил)мочевина,3-(4-фторфенил)-1-[5-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил]мочевина,1-этил-3-[5-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]пиридин-2-ил]мочевина,N-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]азетидин-1-карбоксамид,1-(2-метоксиэтил)-1-метил-3-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1,1-диметил-3-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[2-метокси-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1,1-диметилмочевина,1-метил-3-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1-метилмочевина,3-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1,1-диметилмочевина,1-[2-метил-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,1-этил-3-[2-метокси-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[2-хлор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,1-[3-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,1-метил-1-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,1-этил-3-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,N-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]азетидин-1-карбоксамид,3-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1-пропан-2-илмочевина,3-[2-метокси-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1-метилмочевина,1-(2-метоксиэтил)-3-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-(2-метоксиэтил)-3-[2-метокси-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1-(2-метоксиэтил)-1-метилмочевина,3-[2-фтор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-1-(2-метоксиэтил)мочевина,1-этил-3-[4-[4-(гидроксиметил)-6-[(3S}-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[4-[4-(гидроксиметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,1-(4-метилфенил)-3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-(4-хлорфенил)-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]фенил]-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина,1-(3,5-диметилфенил)-3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-(4-фторфенил)-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,1-(4-метоксифенил)-3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]фенил]-1-пентилмочевина,3-(3,4-дифторфенил)-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-циклогексил-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-этил-3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]-1-пропилмочевина,1-(3-этилфенил)-3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-(2-фурилметил)-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]фенил]-3-(2-тиофен-2-илэтил)мочевина,1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]фенил]-3-тиофен-2-ил-мочевина,3-циклопропил-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-ил-пиримидин-2-ил]фенил]-3-трет-бутилмочевина,N-[2-[[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]карбамоиламино]этил]ацетамид,1-(2-диметиламиноэтил)-1-метил-3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-(1Н-имидазол-2-илметил)-1-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-циклопропил-1-метил-3-[4-[4-(метилсульфонилметил)-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-(2-метилпропил)мочевина,1-[3-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-пропан-2-илмочевина,3-этил-1-[3-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,1-[2-хлор-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]-3-этилмочевина,3-метил-1-[2-метил-4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[4-[4-(гидроксиметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-1,1-диметилмочевина,N-[2-[[6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-2-[4-(фенилкарбамоиламино)фенил]пиримидин-4-ил]метилсульфонил]этил]ацетамид,1-[4-[4-(бензолсульфонилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3-фенилмочевина,3-[4-[4-(цианометилсульфонилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-1,1-диметилмочевина,1,1-диметил-3-[4-[4-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(пропан-2-илсульфонилметил)пиримидин-2-ил]фенил]мочевина,3-[4-[4-(бензолсульфонилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-1,1-диметилмочевина,N-[2-[[2-[4-(диметилкарбамоиламино)фенил]-6-[(3S)-3-етилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метилсульфонил]этил]ацетамид,2-[[2-[4-(диметилкарбамоиламино)фенил]-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метилсульфонил]ацетамид,1-[4-[4-(гидроксиметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3-метилмочевина,1-[4-[4-(циклогексилсульфонилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3-метилмочевина,1-[4-[4-(бензолсульфонилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3-метилмочевина,1-[4-[4-[(4-фторфенил)сульфонилметил]-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3-метилмочевина,N-[4-[[2-[4-(метилкарбамоиламино)фенил]-6-[(3S)-3-метилморфо