2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv

2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим серинпротеазную активность, в частности активность протеазы NS3-NS4A вируса гепатита С. Как таковые, они действуют, препятствуя жизненному циклу вируса гепатита С, и также применимы в качестве противовирусных средств. Изобретение также относится к способам получения таких соединений. Изобретение также относится к композициям, содержащим указанные соединения, или для применения ex vivo, или для введения пациенту, страдающему от заражения HCV. Изобретение также относится к способам лечения инфекции HCV у пациента путем введения композиции, содержащей соединение данного изобретения.

Предпосылки создания изобретения

Заражение вирусом гепатита С ("HCV") является непреодолимой медицинской проблемой человечества. HCV признают причинным фактором большинства случаев "не-А, не-В" гепатита, с оценкой распространенности в сывортке 3% в мировом масштабе [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp.17-24 (1999)]. Приблизительно четыре миллиона индивидуумов могут быть инфицированы вирусным гепатитом только в Соединенных Штатах [M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States", Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp.437-455 (1994); M.J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp.88-91 (1999)].

После первого воздействия HCV только примерно у 20% инфицированных индивидуумов развивается острый клинический гепатит, в то время как у других, как оказывается, инфекция устраняется спонтанно. Однако почти в 70% случаев вирус вызывает хроническое инфекционное заболевание, которое длится десятилетиями [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis", FEMS Micrbiology Reviews, 14, pp.201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, pp.35-47 (1999)]. Оно, как правило, приводит к рецидивирующему и непрерывно ухудшающемуся воспалению печени, которое часто ведет к более тяжелым болезненным состояниям, таким как цирроз и печеночно-клеточный рак [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Micrbiology Reviews, 14, pp.211-220 (1994); I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.6547-6549 (1990)]. К несчастью не существует высокоэффективных способов лечения для ослабления развития хронического HCV.

Геном HCV кодирует полипротеин в 3010-3033 аминокислоты [Q.L. Choo et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp.2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.9524-9528 (1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol., 65, pp.1105-1113 (1991)]. Полагают, что неструктурные (NS) белки HCV обеспечивают необходимый каталитический механизм репликации вируса. NS белки образуются при протеолитическом расщеплении полипротеина [R Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol., 67, pp.3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol., 67, pp.2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Indentification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol., 67, pp.1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp.4017-4026 (1993)].

NS белок 3 HCV (NS3) содержит серинпротеазную активность, которая способствует процессированию большинства вирусных ферментов, и, таким образом, считается необходимым для репликации и инфекционности вируса. Известно что протеаза NS3 вируса желтой лихорадки понижает инфекционность вируса [Chambers T.J. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavage in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.8898-8902 (1990)]. Показано что первые 181 аминокислот NS3 (остатки 1027-1207 вирусного полипротеина) содержат домен серинпротеазы NS3, которая процессирует все четыре сайта в прямом направлении полипротеина HCV [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp.8147-8157 (1994)].

Серинпротеаза NS3 HCV и ее ассоциативный кофактор NS4A способствуют процессированию всех вирусных ферментов и, таким образом, считаются необходимыми для репликации вируса. Оказывается что такой процессинг аналогичен процессингу, осуществляемому аспартилпротеазой вируса иммунодефицита человека, которая также вовлекается в процессинг вирусных ферментов. Ингибиторы HIV-протеазы, подавляющие процессинг вирусных белков, являются сильными противовирусными средствами для людей, указывая, что прерывание данной стадии жизненного цикла вируса является результатом действия терапевтически активных средств. Следовательно, это является привлекательной мишенью для разработки лекарственных средств.

Описаны некоторые потенциальные ингибиторы HCV-протеазы [публикации РСТ №№ WO 02/18369, WO 02/08244, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 и WO 97/43310, патент США 5990276, M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, pp.1713-18 (1998); W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 711-13 (2000); R. Dunsdon et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp.1571-79 (2000); M. Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp.2267-70 (2000); и S. LaPlante et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, pp.2271-74 (2000)].

В настоящее время не существует каких-либо удовлетворительных средств против HCV или способов лечения. Единственной общепринятой терапией в случае заболевания HCV является лечение интерфероном. Однако интерфероны оказывают существенное побочное действие [M.A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress", DDT, 4, pp.518-29 (1999); D. Moradopour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C", Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp.1199-1202 (1999); H.L.A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol., 21, pp.241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alfa Interferon", Seminars in Liver Disease, 9, pp.273-277 (1989)] и вызывают длительную ремиссию только в части (~25%) случаев [O. Weilland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp.279-288 (1994)]. Более того, перспективы в отношении эффективных вакцин против HCV остаются неопределенными.

Таким образом, существует потребность в соединениях, применимых в анти-HCV терапии. Такие соединения должны обладать лечебным потенциалом как ингибиторы протеаз, в частности как ингибиторы серинпротеаз, и в особенности ингибиторы серинпротеазы NS3 HCV. Такие соединения могли бы применяться как анти-HCV средства. Существует особая потребность в соединениях с улучшенным ингибированием ферментов или клеточной активностью.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на указанные потребности и относится к соединению формулы I:

где переменные имеют значения, указанные в данном описании.

Изобретение также относится к композициям, содержащим вышеуказанные соединения, и их применению. Такие композиции можно применять для предварительной обработки инвазивных устройств для внедрения пациенту, для обработки биологических образцов, таких как кровь, перед введением пациенту и для прямого введения пациенту. В каждом случае композиция будет использоваться для ингибирования репликации HCV и уменьшения опасности и тяжести заражения HCV.

Изобретение также относится к получению соединений формулы I.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где

Ar представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N(H), SO и SO₂, где 1-3 атома кольца, необязательно и независимо, замещены J;

R¹ и R² представляют собой независимо:

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,

[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал,

где до 3 алифатических атомов углерода в R¹ и R² могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, N, S, SO или SO₂, в химически устойчивой структуре;

где каждый из R¹ и R², независимо и необязательно, замещен заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J;

R³ и R^3' представляют собой, независимо, водород или (С1-С12)-алифатический радикал, где любой атом водорода, необязательно, заменен галогеном; где любой концевой атом углерода R³, необязательно, замещен сульфгидрилом или гидрокси; или R³ представляет собой фенил или -СН₂-фенил, где указанная фенильная группа, необязательно, замещена заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J; или

R³ и R^3' вместе с атомом, с которым они связаны, представляют собой 3-6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов, выбранных из N, NH, О, SO или SO₂; где кольцо имеет до 2 заместителей, выбранных, независимо, из J;

R⁴ и R^4' представляют собой, независимо,

водород-,

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,

(С3-С10)-циклоалкил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-,

(С3-С10)-гетероциклил- или

(С5-С10)-гетероарил-;

где до двух алифатических атомов углерода в R⁴ и R^4' могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, N, S, SO или SO₂;

где каждый из R⁴ и R^4', независимо и необязательно, замещен заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J;

W представляет собой:

где каждый R₆ представляет собой независимо:

водород-,

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-,

(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,

[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-гетероциклил-,

(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С5-С10)-гетероарил- или

(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал, или

две группы R₆, связанные с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют (С3-С10)-гетероциклическое кольцо;

где R₆, необязательно, замещен заместителями J, до 3;

где каждый R₈, независимо, представляет собой -OR'; или группы R₈ вместе с атомом бора представляют собой (С3-С10)-гетероциклическое кольцо, содержащее, кроме атома бора, до 3 других гетероатомов, выбранных из N, NH, О, SO и SO₂;

Т представляет собой:

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-,

(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С5-С10)-гетероарил- или

(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал,

где каждый Т, необязательно, замещен заместителями J, до 3;

J представляет собой галоген, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', оксо, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, =N(R'), =N(OR'), -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R',

-C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR',

-C(O)OR', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')₂, -OC(O)R', -C(O)N(R')₂,

-OC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR',

-N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R',

-N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R',

-N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R',

-C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂,

-P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ или -P(O)(H)(OR');

R' выбирают, независимо, из:

водорода-,

(С1-С12)-алифатического радикала,

(С3-С10)-циклоалкила- или -циклоалкенила-,

[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатического радикала,

(С6-С10)-арила-,

(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатического радикала,

(С3-С10)-гетероциклила-,

(С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатического радикала,

(С5-С10)-гетероарила- или

(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатического радикала;

где R', необязательно, замещен группами J, до 3;

где две группы R', связанные с одним и тем же атомом, образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных, независимо, из N, О, S, SO или SO₂, где указанное кольцо, необязательно, конденсировано с (С6-С10)-арилом, (С5-С10)-гетероарилом, (C3-С10)-циклоалкилом или (С3-С10)-гетероциклилом, где любой цикл содержит до 3 заместителей, выбранных, независимо, из J.

Указанные соединения решают изложенные выше проблемы, будучи соединениями с улучшенной активностью в отношении ферментов и/или клеточной активностью. Например, соединения данного изобретения, в частности предпочтительные соединения, показывают лучшее ингибирование ферментов, чем соединения WO 98/17679. Соединения данного изобретения также имеют более хорошие результаты в отношении клеток, чем другие соединения, о которых сообщается в литературе (см. документы, цитированные в данном описании).

В одном воплощении, если R¹ представляет собой циклогексил, R² представляет собой трет-бутил, R^3' представляет собой Н, R³ представляет собой н-пропил, W представляет собой -С(О)С(О)N(H)-циклопропил, и Т представляет собой:

тогда Ar представляет собой 4-хиназолинил или 5-хлор-2-пиридил.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I:

где

n равен 0 или 1;

Ar представляет собой 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее до 4 гетероатомов, выбранных из О, S, N(H), SO и SO₂, где 1-3 атома кольца, необязательно и независимо, замещены J;

R¹, R², R¹² и R¹³ представляют собой независимо:

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,

[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал,

где до 3 алифатических атомов углерода в R¹ и R² могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, N, NH, S, SO или SO₂, в химически устойчивой структуре;

где каждый из R¹ и R², независимо и необязательно, замещен в каждом поддающемся замещению положении заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J;

R³ и R^3' представляют собой, независимо, водород или (С1-С12)-алифатический радикал, где любой атом водорода, необязательно, заменен галогеном; где любой концевой атом углерода R³, необязательно, замещен сульфгидрилом или гидрокси; или R³ представляет собой фенил или -СН₂-фенил, где указанная фенильная группа, необязательно, замещена заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J; или

R³ и R^3' вместе с атомом, с которым они связаны, представляют собой 3-6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов, выбранных из N, NH, О, SO и SO₂; где кольцо имеет до 2 заместителей, выбранных, независимо, из J;

R⁴ и R^4' представляют собой независимо:

водород-,

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,

(С3-С10)-циклоалкил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-,

(С3-С10)-гетероциклил- или

(С5-С10)-гетероарил-;

где до двух алифатических атомов углерода в R⁴ и R^4' могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, N, S, SO и SO₂;

где каждый из R⁴ и R^4', независимо и необязательно, замещен заместителями, до 3, выбранными, независимо, из J;

W представляет собой:

где

Y представляет собой -СО₂Н, производное группы -СО₂Н или биоизостеру группы

-СО₂Н;

каждый R₆ представляет собой независимо:

водород-,

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-,

(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,

[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-гетероциклил-,

(С3-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С5-С10)-гетероарил- или

(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал, или

две группы R₆, связанные с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют (С3-С10)-гетероциклическое кольцо;

где R₆, необязательно, замещен заместителями J, до 3;

где каждый R₈, независимо, представляет собой -OR'; или группы R₈ вместе с атомом бора представляют собой (С3-С10)-гетероциклическое кольцо, содержащее, кроме атома бора, до 3 других гетероатомов, выбранных из числа N, NH, О, SO и SO₂;

Т представляет собой

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-,

(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С5-С10)-гетероарил- или

(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал,

где каждый Т, необязательно, замещен заместителями J, до 3; и

где до 3 алифатических атомов углерода в Т могут быть заменены гетероатомами, выбранными из О, N, NH, S, SO или SO₂, в химически устойчивой структуре;

при условии, что если Т представляет собой пиррол, пиррол не является замещенным J в положении 3, причем J представляет собой -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR',

-C(O)OR', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')₂, -C(O)N(R')₂,

-C(S)N(R')₂, -C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R' или -C(=NOR')R';

J представляет собой галоген, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', оксо, тиоксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, =N(R'), =N(OR'), -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R',

-C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR',

-C(O)OR', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)N(R')₂, -OC(O)R', -C(O)N(R')₂,

-OC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR',

-N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R',

-N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R',

-N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R',

-C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂,

-P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ или -P(O)(H)(OR');

R' представляет собой:

водород-,

(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил-,

[(C3-С10)-циклоалкил- или -циклоалкенил]-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С6-С10)-арил-,

(С6-С10)-арил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С3-С10)-гетероциклил-,

(С6-С10)-гетероциклил-(С1-С12)-алифатический радикал,

(С5-С10)-гетероарил- или

(С5-С10)-гетероарил-(С1-С12)-алифатический радикал;

где R', необязательно, замещен группами J, до 3;

где две группы R', связанные с одним и тем же атомом, образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов, выбранных, независимо, из N, О, S, SO или SO₂, где указанное кольцо, необязательно, конденсировано с (С6-С10)-арилом, (С5-С10)-гетероарилом, (C3-С10)-циклоалкилом или (С3-С10)-гетероциклилом, где любое кольцо содержит до 3 заместителей, выбранных, независимо, из J.

В одном воплощении, если R¹ представляет собой циклогексил, R² представляет собой трет-бутил, R^3' представляет собой Н, R³ представляет собой н-пропил, W представляет собой -С(О)С(О)N(H)-циклопропил, и Т представляет собой:

тогда Ar не является 4-хиназолинилом или 5-хлор-2-пиридилом.

В другом воплощении, если Т представляет собой пиррол, пиррол не является замещенным J, но, необязательно, конденсирован с 5-членным или 6-членным арильным или гетероарильным кольцом.

В другом воплощении, если Т представляет собой пиррол, пиррол не является замещенным J в положении 3, но, необязательно, конденсирован с 5-членным или 6-членным арильным или гетероарильным кольцом.

В другом воплощении Т не является:

В другом воплощении Т не является пирролом.

В более конкретном воплощении данное изобретение относится к соединению, где n равен 0, и соединение имеет формулу I-А:

где переменные имеют значения, указанные в любом из воплощений, раскрытых в данном описании. В соединении формулы А W представляет собой предпочтительно:

В другом конкретном воплощении данное изобретение относится к соединению, где n равен 1, и соединение имеет формулу I-В:

где переменные имеют значения, указанные в любом из воплощений, раскрытых в данном описании. В соединении формулы I-B W представляет собой предпочтительно:

Определения

Термин "арил", используемый в данном описании, обозначает моноциклическую или бициклическую карбоциклическую ароматическую кольцевую систему. Фенил является примером моноциклической ароматической кольцевой системы. Бициклические ароматические кольцевые системы включают системы, в которых оба кольца являются ароматическими, например нафтил, и системы, в которых только одно кольцо из двух является ароматическим, как, например, в тетралине.

Термин "биоизостера" группы -СО₂Н, используемый в данном описании, относится к химической группе, которая может замещать карбоксильную группу в биологически активной молекуле. Примеры таких групп раскрываются в Christopher A. Lipinski, "Bioisosteres in Drug Design", Annual Reports in Medicinal Chemistry, 21, pp.286-88 (1986), и в C.W. Thornber, "Isosterism and Molecular Modification in Drug Design", Chemical Society Reviews, pp.563-580 (1979). Примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, -СОСН₂ОН, -CONHOH, SO₂NHR', -SO₃H,

-PO(OH)NH₂, -CONHCN, -OSO₃H, -CONHSO₂R', -PO(OH)₂,

-PO(OH)(OR'), -PO(OH)(R'), -OPO(OH)₂, -OPO(OH)(OR'),

-OPO(OH)(R'), HNPO(OH)₂, -NHPO(OH)(OR'), -NHPO(OH)(R'),

Термин "гетероциклил", используемый в данном описании, обозначает моноциклическую или бициклическую неароматическую кольцевую систему с 1-3 гетероатомами или группами гетероатомов в каждом кольце, выбранными из О, N, NH, S, SO или SO₂, в химически устойчивой структуре. В воплощении бициклической неароматической кольцевой системы "гетероциклила" одно кольцо или оба кольца могут содержать указанные гетероатомы или группы гетероатомов.

Примерами гетероциклических колец являются 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин "гетероарил", используемый в данном описании, обозначает моноциклическую или бициклическую ароматическую кольцевую систему с 1-3 гетероатомами или группами гетероатомов в каждом кольце, выбранными из О, N, NH или S, в химически устойчивой структуре. В воплощении такой бициклической ароматической кольцевой системы "гетероарила":

- одно или оба кольца могут быть ароматическими; и

- одно или оба кольца могут содержать указанные гетроатомы или группы гетероатомов.

Примерами гетероарильных колец являются 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Термин "алифатический радикал", используемый в данном описании, обозначает линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил. Подразумевается, что воплощения алкенила или алкинила требуют, по меньшей мере, два атома углерода в алифатической цепи.

Термин "циклоалкил или циклоалкенил" относится к моноциклической или конденсированной или мостиковой бициклической карбоциклической кольцевой системе, которая не является ароматической. Циклоалкенильные кольца содержат одну или несколько единиц ненасыщенности. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, норнборнил, адамантил и декалинил.

В данном описании у обозначения атома углерода могут иметься указанное целое число и любое промежуточное целое число. Например, число атомов углерода в (С1-С4)-алкильной группе равно 1, 2, 3 или 4. Следует иметь в виду, что такое обозначение относится к общему числу атомов в соответствующей группе. Например, в (С3-С10)-гетероциклиле общее число атомов углерода и гетероатомов равно 3 (как в азиридине), 4, 5, 6 (как в морфолине), 7, 8, 9 или 10.

Выражение "химически устойчивая структура", используемое в данном описании, относится к структуре соединения, которая придает соединению достаточную устойчивость для возможности получения и введения млекопитающему способами, известными в технике. Типично такие соединения устойчивы при температуре 40°С или ниже в отсутствие влаги или других условий химического воздействия в течение, по меньшей мере, недели.

Предпочтительные воплощения

В другом воплощении данного изобретения Ar представляет собой фенил, пиридил, хинолинил, пиримидинил или нафтил, где каждая группа, необязательно, замещена 1, 2 или 3 группами J.

В другом воплощении данного изобретения Ar представляет собой:

В еще одном воплощении данного изобретения Ar представляет собой:

В особенно предпочтительном воплощении Ar представляет собой:

В другом воплощении данного изобретения Ar представляет собой 6- или 10-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома азота, где 1, 2, или 3 атома кольца, необязательно и независимо, имеют заместителей J.

В любом воплощении данного изобретения каждая группа J в Ar представляет собой, независимо, OR', NO₂, CN, CF₃, OCF₃, R', COR', C(O)OR', C(O)N(R')₂, SO₂R', SO₂N(R')₂, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, NR'C(O)OR' или NR'SO₂R'.

В любом воплощении данного изобретения каждая группа J в Ar представляет собой, предпочтительно и независимо, OR', галоген, CN, CF₃, R' или COR'. Предпочтительнее такой J представляет собой галоген (в частности, хлор).

В других воплощениях данного изобретения каждая группа J в Ar представляет собой, независимо, галоген, трифторметил, метил или NO₂.

Согласно любому предпочтительному воплощению Т представляет собой (С6-С10)-арил- или (С5-С10)-гетероарил-, где каждый Т, необязательно, замещен 1, 2 или 3 заместителями J.

В предпочтительном воплощении Т представляет собой 6-членную или 10-членную арильную группу. В другом предпочтительном воплощении Т представляет собой 6-членную гетероарильную группу, которая, необязательно, конденсирована с другой 5- или 6-членной арильной или гетероарильной группой.

Более предпочтительными являются воплощения, где Т представляет собой:

В более предпочтительном воплощении Т представляет собой:

или пиразинил.

В некоторых воплощениях данного изобретения любая группа Т, необязательно, конденсирована с 5-членной или 6-членной арильной или гетероарильной группой.

Соответственно, одно из воплощений данного изобретения относится к соединениям, в которых Т представляет собой:

где каждая группа Т, необязательно, конденсирована с 5-членной или 6-членной арильной или гетероарильной группой.

В другом воплощении Т представляет собой:

где Т, необязательно, конденсирован с 5-членной или 6-членной арильной или гетероарильной группой.

В некоторых воплощениях Т не является конденсированным с другим кольцом.

В любом воплощении данного изобретения каждая арильная или гетероарильная группа Т, необязательно и независимо, замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из

-СН₃, -Н₂СН₃, галогена, ацетила, -СО₂Н, -((С1-С6)-алкил)-СО₂Н или -O₂R'.

В некоторых воплощениях 1 алифатический атом углерода в Т заменен на гетероатом, выбранный из O, N, NH, S, SO или SO₂, в химически устойчивой структуре. Гетероатомом, предпочтительно, является О или NH. В другом воплощении алифатический атом углерода в Т не заменяют.

В некоторых воплощениях данного изобретения Т с остальной частью молекулы соединяет алифатическая группа. Как правило, в таких алифатических линкерах замена алифатического атома углерода предпочтительна в соединениях, где n равен 0. В соединениях, где n равен 1, замену на гетероатом в такой алифатической линкерной группе, предпочтительно, не производят. Более того, соединения, где n равен 1, предпочтительно, не содержат алифатической линкерной группы.

Согласно предпочтительному воплощению W представляет собой -C(O)-C(O)-R₆. Предпочтительно R₆ представляет собой фенил, пиридил, (С3-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, -ОН, -О-(С1-С6)-алкил, -N(Н)-(C3-C6)-циклоалкил, -N(Н)-С(Н)(СН₃)-(С6-С10)-арил, -N(Н)-С(Н)(СН₃)-(С3-С10)-гетероциклил или -N(Н)-С(Н)(СН₃)-(С5-С10)-гетероарил, где каждый арил, гетероциклил и гетероарил, необязательно, замещен атомом галогена. Предпочтительные воплощения выбирают из:

Предпочтительнее R₆ представляет собой изопропил.

Согласно одному воплощению W представляет собой -C(O)-C(O)-OR₆. В таком воплощении R₆, предпочтительно, представляет собой водород, (С1-С12)-алифатический радикал (предпочтительнее, (С1-С6)-алкил), (С6-С10)-арил, (С3-С10)-циклоалкил или -циклоалкенил, (С3-С10)-гетероциклил, (С5-С10)-гетероарил или (С3-С6)-циклоалкил-(С1-С3)-алкил, где циклоалкил представляет собой, предпочтительно, циклопропильную группу. Арильная группа, необязательно, замещена группами J, до 3, где J представляет собой галоген, предпочтительно хлор или фтор. Предпочтительнее R₆ представляет собой Н или метил.

Согласно другому воплощению W представляет собой -C(O)-C(O)-N(R₆)₂, где R₆ представляет собой водород, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкенил, (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкил или (С6-С10)-гетероарил-(С1-С6)-алкил, где R₆, необязательно, замещен группами J, до 3. Предпочтительно R₆ представляет собой водород, (С3-С10)-циклоалкил или -циклоалкенил или (С3-С10)-гетероциклил. С другой стороны, один R₆ представляет собой водород, а другой R₆ представляет собой (С6-С10)-арил-(С1-С6)-алкил, где алкил, необязательно, замещен СО₂Н; (С3-С6)-циклоалкил-; (С5)-гетероциклил-(С1-С3)-алкил-; (С3-С6)-алкенил-; или каждый R₆ представляет собой (С1-С6)-алкил-. С другой стороны, каждый R₆ представляет собой (С1-С3)-алкил-.

Наиболее предпочтительно -NHR₆ в W представляет собой:

Предпочтительные заместители J на алкильных и арильных группах в таком воплощении представляют собой галоген, карбокси и гетероарил. Более предпочтительными заместителями на арильных группах являются галоген (предпочтительно, хлор или фтор), и более предпочтительными заместителями J на алкильных группах являются карбокси и гетероарил.

Согласно еще другим предпочтительным воплощениям соединений формулы I, W представляет собой:

где NR⁶R⁶ представляет собой -NH-((С1-С6)-алифатический радикал), -NH-((С3-С6)-циклоалкил), -NH-СН(СН₃)-арил или -NH-СН(СН₃)-гетероарил, где указанный арил или указанный гетероарил, необязательно, замещен атомами галогена, до 3.

В любом предпочтительном воплощении W NR⁶R⁶ представляет собой:

В любом предпочтительном воплощении W NR⁶R⁶ представляет собой:

В любом более предпочтительном воплощении W NR⁶R⁶ представляет собой:

В любом более предпочтительном воплощении W NR⁶R⁶ представляет собой:

Согласно одному воплощению R¹ выбирают из:

Согласно предпочтительному воплощению R¹ выбирают из:

Согласно другому воплощению R¹ выбирают из:

Согласно другому воплощению R¹ выбирают из:

Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой циклогексил.

Согласно одному воплощению R² представляет собой:

Согласно другому воплощению R² представляет собой:

Согласно любым предпочтительным воплощениям R² представляет собой:

Согласно любым более предпочтительным воплощениям R² представляет собой:

В любых наиболее предпочтительных воплощениях R² представляет собой трет-бутил.

Согласно одному воплощению R³ представляет собой:

Согласно предпочтительному воплощению R³ представляет собой:

Предпочтительнее R³ представляет собой пропил (предпочтительно, н-пропил).

В любом предпочтительном воплощении данного изобретения R^3' представляет собой Н.

Согласно другому воплощению R³ и R^3' вместе с атомом, с которым они связаны, образуют кольцевую систему:

Согласно другому воплощению R^3' представляет собой водород, и R³ представляет собой:

Согласно предпочтительным воплощениям R^3' представляет собой водород, и R³ представляет собой:

В еще других предпочтительных воплощениях данного изобретения R^3' представляет собой водород, и R³ представляет собой:

Согласно одному воплощению один из R⁴ или R^4' представляет собой водород.

Согласно другому воплощению один из R⁴ или R^4' представляет собой (С1-С6)-алкил.

Согласно предпочтительному воплощению R⁴ и R^4' представляют собой атомы водорода.

В некоторых воплощениях 1 или 2 атома углерода в R¹, R², R³ или R⁴, необязательно и независимо, заменяют на N, NH, O или S.

Соответственно, одно воплощение данного изобретения относится к соединению, где R¹ представляет собой циклогексил, где 1 или 2 атома углерода, необязательно, заменены на N, NH, O или S, и где каждый атом, необязательно и независимо, замещен 1, 2 или 3 заместителями из групп J, где J представляет собой галоген, ОН, OR', NH, N(R')₂ (и R' представляет собой, предпочтительно, (С1-С6)-алкил).

В некоторых других воплощениях ни один из атомов углерода в R¹, R², R³ или R⁴ не заменяют на N, NH, O или S. В других воплощениях указанные группы не имеют заместителей J.

Соединения данного изобретения могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода и, таким образом, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереомеров и отдельных диастереомеров. Все такие изомерные формы указанных соединений определенно входят в настоящее изобретение. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в R- или S-конфигурации.

Предпочтительно соединения данного изобретения имеют структуру и стереохимию, отображенные в соединениях 1-76.

Любое из предпочтительных воплощений, перечисленных выше, включая такие воплощения в указанных выше видах, может одно определять формулу I или входить в сочетание для получения предпочтительного воплощения данн