Устройство для трансдермального введения бисопролола

Устройство для трансдермального введения бисопролола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к устройству для трансдермального введения бисопролола, которое позволяет ввести бисопролол с поверхности кожи в организм.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Бисопролол, который представляет собой высоко селективный антагонист (β-блокатор) β₁-рецептора симпатического нерва, применяемый при лечении первичной артериальной гипертензии, стенокардии и аритмии, и фумарат бисопролола вводят перорально в виде таблетки. В то же время при пероральном введении возникают проблемы, связанные с тем, что поддержание эффектов бисопролола является недостаточным, и его концентрация в крови, определяемая после введения, временно превышает необходимую концентрацию.

Для решения указанных проблем было разработано устройство для трансдермального введения.

Хотя к настоящему времени разработаны разные пероральные средства, относящиеся к β-блокаторам, сведения о побочных эффектах при пероральном введении, таких как раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, отсутствуют. Однако, принимая во внимание тот факт, что указанный препарат вызывает в месте введения через кожу характерное раздражение, с точки зрения практического применения очень сложно выбрать его в качестве лекарства для композиции, впитывающейся через кожу. Что касается бисопролола, который является β-блокатором, то также была вероятность, что при создании композиции, впитывающейся через кожу, лекарство вызовет раздражение кожи.

Хотя бисопролол-содержащий пластырь описан, например, в патентных документах 1 и 2, задачей проведенных в них исследований являлось поддержание постоянной концентрации лекарства в крови, и трудно сказать, что тщательно исследовалось раздражение кожи.

Кроме того, что касается такого бисопролол-содержащего пластыря, то желательно его повторное нанесение с целью получения адекватного терапевтического или профилактического эффекта. В данных патентных документах подразумевается повторное введение при повторяющемся отслаивании и подразумевается нанесение лекарства каждые 24 часа. Однако, поскольку при применении такого пластыря максимальное значение скорости проникновения через кожу человека превышает 30 мкг/см²/час, при высокой индивидуальной чувствительности пациента существует вероятность возникновения сильного раздражения кожи под действием бисопролола. Описываемое устройство для трансдермального введения, при использовании которого снижается кожное раздражение, особенно при отслаивании, и с помощью которого терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола может постоянно вводиться в живой организм, не было известно ранее.

Патентный документ 1: WO 2005/011662

Патентный документ 2: WO 2006/080199

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение выполнено, принимая во внимание вышеуказанные проблемы, и задачей изобретения является предоставление устройства для трансдермального введения, при использовании которого снижается кожное раздражение, особенно при отслаивании, и с помощью которого терапевтически или превентивно эффективное количество бисопролола можно постоянно вводить в живой организм.

Для решения вышеуказанных проблем были проведены обширные и глубокие исследования, в результате которых было обнаружено, что эффективной мерой для подавления кожного раздражения, вызванного бисопрололом, является контроль абсолютной величины скорости проникновения бисопролола через кожу. Затем было проведено более подробное исследование. В результате было обнаружено, что с помощью контроля максимальной величины скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов и спустя 24 часа после нанесения на кожу, в указанных интервалах, соответственно можно не только снизить кожное раздражение, но и вызвать новый эффект, который полезен при лечении или профилактике, что приводит к решению задачи изобретения.

В частности, изобретение имеет отношение к пунктам (1)-(5).

(1) Устройство для трансдермального введения бисопролола, которое включает в себя

основу; и

слой чувствительного к давлению адгезива, содержащий бисопролол, который наслаивается на одну поверхность основы,

где максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см²/час или меньше; и

где скорость высвобождения бисопролола спустя 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см²/час или меньше.

(2) Устройство для трансдермального введения по пункту (1), где абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения бисопролола составляет 1,25 или меньше.

(3) Устройство для трансдермального введения по пункту (1) или (2), где максимальное значение скорости высвобождения бисопролола получают в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 6 часов.

(4) Устройство для трансдермального введения по любому из пунктов с (1) по (3), где доступность бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 65% мас. или более.

(5) Устройство для трансдермального введения по любому из пунктов с (1) по (4), где суммарное количество высвобожденного бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 12 часов больше, чем суммарное количество высвобожденного бисопролола за период времени от 12 часов до 24 часов после нанесения на кожу.

Поскольку устройство для введения через кожу бисопролола данного изобретения действует таким образом, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см²/час или меньше, то не только уменьшается раздражение кожи, вызываемое бисопрололом, но и устраняется вероятность возникновения таких побочных эффектов, как брадикардия и вертиго, вызываемых избыточным угнетением, что обеспечивает достаточную безопасность.

Кроме того, при отслаивании в результате применения бисопролола, например, при повторном нанесении, физическое раздражение, вызванное отслаиванием, сочетается с раздражением кожи, вызванным лекарством, а именно бисопрололом, что способствует развитию сильного кожного раздражения. Предполагают, что при отслаивании в результате применения устройства для трансдермального введения бисопролола, раздражение кожи вызывается физическим раздражением, вызванным прочностью прилипания слоя контактного адгезива, и химическим раздражением, вызванным самим бисопрололом.

С другой стороны, поскольку устройство для трансдермального введения бисопролола данного изобретения работает таким образом, что скорость высвобождения бисопролола спустя 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см²/час или меньше, то при отслаивании раздражение кожи, вызванное самим бисопрололом, почти не возникает. Кроме того, во время отслаивания бисопролол уже полностью высвободился из слоя контактного адгезива, и в слое контактного адгезива осталось немного бисопролола. Таким образом, улучшаются коагуляционные свойства слоя контактного адгезива, и физическое раздражение кожи во время отслаивания является низким.

Кроме того, устройство для введения через кожу бисопролола данного изобретения может работать, в частности, таким образом, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола получают в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 6 часов. Следовательно, поскольку в данном случае во время отслаивания скорость высвобождения бисопролола существенно снижается, то сам бисопролол почти не вызывает раздражения кожи. Таким образом, в соответствии с устройством для трансдермального введения бисопролола данного изобретения, раздражение кожи существенно снижается. Кроме того, с устройством для трансдермального введения данного изобретения становится возможным не только лечение за счет немедленного воздействия, но поскольку пик концентрации бисопролола в крови несколько отложен по времени, по сравнению с пиком скорости высвобождения бисопролола, если устройство для трансдермального введения изобретения применяют перед сном, то максимум подавляющего воздействия бисопролола приходится на время пробуждения, когда подавляющее воздействие наиболее востребовано.

Кроме того, в соответствии с устройством для трансдермального введения бисопролола данного изобретения, если абсолютную величину скорости высвобождения бисопролола контролируют таким образом, чтобы она составляла 1,25 или меньше, то снижение скорости высвобождения бисопролола становится плавным, и устраняется значительное колебание скорости высвобождения бисопролола. Следовательно, возможно постоянное высвобождение терапевтически или профилактически эффективного количества бисопролола. В результате можно поддерживать концентрацию бисопролола в крови по существу постоянной в течение продолжительного периода времени, и раздражение кожи, сопровождающее изменение концентрации, уменьшится. Следовательно, раздражение кожи во время применения устройства значительно снизится.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой поперечное сечение, иллюстрирующее одно воплощение устройства для трансдермального введения бисопролола.

Фиг.2 представляет собой график, на котором представлена скорость высвобождения (скорость проникновения через кожу человека) бисопролола при применении устройства для трансдермального введения бисопролола, полученная в каждом из примеров и в сравнительных примерах.

Фиг.3 представляет собой график, на котором показано суммарное количество высвобожденного бисопролола (суммарное количество, проникающее через кожу человека) при применении устройства для трансдермального введения бисопролола, полученное в каждом из примеров и в сравнительных примерах.

Описание номеров позиций и символов

1: Основа

2: Слой чувствительного к давлению адгезива

3: Удаляемая прокладка

10: Устройство для трансдермального введения бисопролола

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение описывается подробно со ссылкой на его предпочтительные воплощения. В описании чертежей один и тот же элемент обозначен одним и тем же символом, и его повторное описание опускается. Для сохранения наглядности соотношение размеров на чертеже не всегда соответствует соотношению размеров, приведенных в описании.

Фиг.1 представляет собой вид в поперечном разрезе, иллюстрирующий одно воплощение устройства для трансдермального введения бисопролола данного изобретения (в дальнейшем также обозначаемое просто "устройство для трансдермального введения"). В данном воплощении устройство для трансдермального введения 10 снабжено основой 1, слоем 2 чувствительного к давлению адгезива, нанесенным на одну поверхность основы 1, и удаляемой прокладкой 3, нанесенной на поверхность слоя 2 чувствительного к давлению адгезива.

Слой 2 чувствительного к давлению адгезива содержит бисопролол и работает таким образом, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см²/час или меньше и скорость высвобождения бисопролола спустя 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см²/час или меньше.

Скорость высвобождения бисопролола (мкг/см²/час), упоминаемая в настоящем документе, представляет собой величину, получаемую путем перевода количества высвобожденного бисопролола на единицу площади поверхности слоя контактного адгезива, нанесенного на кожу, в количество высвобожденного бисопролола на единицу времени, и указанная скорость относится к скорости проникновения через кожу человека, полученной путем измерения скорости проникновения бисопролола через кожу мыши in vitro и моделирования с помощью компьютерной программы скорости проникновения через кожу человека. Конкретно, скорость проникновения относится к скорости, измеряемой в соответствии с методом, описанным в разделе "Метод тестирования" примеров настоящего описания.

Бисопролол уже представлен на рынке в виде перорального медикамента, и в таблетке бисопролол содержится в форме кислой соли, такой как фумарат бисопролола. В настоящем изобретении бисопролол включает в себя не только бисопролол в свободной форме (свободное основание), но и его фармацевтически приемлемые соли. Соответственно, несмотря на то что в настоящем изобретении бисопролол может содержаться в форме соли в слое контактного адгезива, проницаемость кожи для бисопролола в форме соли ниже, чем для бисопролола в свободной форме, и поэтому желательно, чтобы в слое контактного адгезива содержалась свободная форма бисопролола, имеющая более высокую проникающую способность.

Согласно устройству для трансдермального введения данного изобретения максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см²/час или меньше. Если скорость высвобождения бисопролола превышает 30 мкг/см²/час, то бисопролол вызывает кожное раздражение. С данной точки зрения желательно, чтобы максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляло предпочтительно 27,5 мкг/см²/час или меньше, более предпочтительно 25 мкг/см²/час или меньше, еще более предпочтительно 22,5 мкг/см²/час или меньше и наиболее предпочтительно 20 мкг/см²/час или меньше. В настоящем изобретении, чем меньше максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов, тем больше достигаемый эффект по уменьшению кожного раздражения. Однако, если максимальное значение скорости высвобождения является слишком низким, то необходимо значительно увеличить площадь поверхности устройства для трансдермального введения с целью обеспечения эффективной дозы для лечения или профилактики. В результате, существует вероятность увеличения стресса для пациента во время применения устройства. Кроме того, существует вероятность уменьшения полезных свойств, таких как свойства, имеющие значение для обработки. На основании указанных точек зрения можно установить нижний предел максимального значения скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов предпочтительно 5 мкг/см²/час, и более предпочтительно 7,5 мкг/см²/час.

Хотя способ контроля максимального значения скорости высвобождения бисопролола на уровне 30 мкг/см²/час или меньше специально не ограничивается, данное значение может быть получено, например, следующим образом. Например, в слое контактного адгезива бисопролол содержится в количестве от 0,5 до 5% мас., предпочтительно от 0,5 до 4% мас., и более предпочтительно от 0,5 до 3% мас. из расчета общего веса слоя контактного адгезива. Если содержание бисопролола составляет меньше 0,5% мас., существует вероятность, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола опустится ниже 5 мкг/см²/час, и если содержание бисопролола превышает 5% мас., существует вероятность, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола превысит 30 мкг/см²/час.

Так, с помощью составления пропорции между количеством лекарства и общим весом слоя чувствительного к давлению (контактного) адгезива в соответствии с упомянутым выше диапазоном значений, может быть эффективно достигнуто желаемое максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов.

Кроме того, согласно устройству для трансдермального введения данного изобретения скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см²/час или меньше. Если указанная скорость превышает 10 мкг/см²/час, то сохраняется раздражение кожи, вызываемое бисопрололом во время отслаивания. На основании данной точки зрения желательно, чтобы верхний предел скорости высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу составлял предпочтительно 8 мкг/см²/час, и более предпочтительно 6 мкг/см²/час. В изобретении, чем меньше скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу, тем больше достигается эффект по уменьшению раздражения кожи во время отслаивания. Однако если скорость высвобождения слишком мала, то необходимо значительно увеличить площадь устройства для трансдермального введения, с целью обеспечения дозы, эффективной для лечения или профилактики. В результате существует вероятность увеличения стресса для пациента во время применения устройства. Кроме того, существует вероятность уменьшения полезных свойств, таких как свойства, имеющие значение для обработки. На основании указанных точек зрения, несмотря на то что нижний предел скорости высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу может составлять 0 мкг/см²/час, можно задать нижний предел скорости высвобождения бисопролола, равный предпочтительно 1 мкг/см²/час, и более предпочтительно 2 мкг/см²/час.

Хотя способ контроля скорости высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу, равной 10 мкг/см²/час или меньше, особенно не ограничен, указанная скорость высвобождения может быть достигнута, например, следующим образом. Например, в слое контактного адгезива бисопролол содержится в количестве от 0,1 до 0,7 мг/см², предпочтительно от 0,1 до 0,6 мг/см², и более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг/см². Если количество бисопролола составляет меньше 0,1 мг/см², то существует вероятность, что бисопролол из слоя контактного адгезива переместится в кожу до истечения 24 часов, при этом будет сложно выявить устойчивые лекарственные воздействия, в то время как, если количество бисопролола превышает 0,7 мг/см², существует вероятность, что скорость высвобождения бисопролола спустя 24 часа после нанесения на кожу будет выше 10 кг/см²/час.

Таким образом, выбирая содержание бисопролола на единицу площади в слое чувствительного к давлению (контактного) адгезива в пределах заданного диапазона, можно эффективно контролировать скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу в указанном выше диапазоне.

Кроме того, в устройстве для трансдермального введения данного изобретения абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения бисопролола составляет предпочтительно 1,25 или меньше. С точки зрения уменьшения колебания скорости высвобождения бисопролола желательно, чтобы абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения составляло предпочтительно 1,1 или меньше, более предпочтительно 1,0 или меньше, еще более предпочтительно 0,8 или меньше, и наиболее предпочтительно 0,7 или меньше. Если абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения превышает 1,25, то обычно бывает сложно устойчиво высвобождать терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола, и легко возникают побочные эффекты, такие как брадикардия и вертиго, которые обусловлены подавляющим действием, возникающим в результате изменения концентрации лекарства в крови, и легко возникает раздражение кожи. С точки зрения постоянного введения терапевтически или профилактически эффективного количества бисопролола в живой организм предпочтительно, чтобы нижний предел абсолютного значения наклона снижения скорости был как можно меньше и предпочтительно был равен 0. В действительности, с точки зрения контроля скорости высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу 10 мкг/см²/час или меньше, нижний предел скорости высвобождения бисопролола равен предпочтительно 0,1, более предпочтительно 0,2, и еще более предпочтительно 0,3.

Наклон снижения скорости высвобождения бисопролола, который упоминается в изобретении, относится к степени изменения во времени скорости высвобождения бисопролола в период времени от достижения максимального значения скорости высвобождения бисопролола до истечения 24 часов и обозначает величину, определяемую согласно следующему уравнению (1):

Наклон снижения скорости высвобождения бисопролола (мкг/см²·час²)=(y₂-y₁)(x₂-x₁)(1)

x₁ - время, за которое скорость высвобождения бисопролола достигает максимального значения в период времени от нанесения на кожу и до истечения 24 часов (часы);

x₂ - 24 (часы);

y₁ - максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени от нанесения на кожу и до истечения 24 часов (мкг/см²/час);

y₂ - скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу (мкг/см²/час).

Способ контроля наклона снижения скорости высвобождения бисопролола, равным 1,25 или меньше, не является особенно ограниченным, и его примеры включают в себя способ, в котором не только соотношение бисопролола и общего веса слоя контактного адгезива задают в указанном выше диапазоне, но и содержание бисопролола на единицу площади слоя контактного адгезива также задают в указанном выше диапазоне. Таким образом, если соотношение и содержание бисопролола на единицу площади слоя чувствительного к давлению адгезива задают в назначенных диапазонах, то, соответственно, устраняется значительное колебание скорости высвобождения бисопролола. В результате терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола может постоянно вводиться в живой организм, и при его применении значительно снижается раздражение кожи.

Чувствительный к давлению адгезив, который используется для формирования слоя чувствительного к давлению адгезива, не является особенно ограниченным и его примеры включают в себя акриловые чувствительные к давлению адгезивы, составленные из акрилового полимера; чувствительные к давлению адгезивы на основе каучука, такие как стирол/диен/стирол блок-сополимеры (например, стирол/изопрен/стирол блок-сополимер и стирол/бутадиен/стирол блок-сополимер), полиизопрен, полиизобутилен, бутилкаучук и полибутадиен; контактные адгезивы на основе силикона, такие как силиконовые каучуки, диметилсилоксановые основания и дифенилсилоксановые основания; чувствительные к давлению адгезивы на основе винил-эфира, такие как поливинилметилэфир, поливинилэтилэфир и поливинил изобутилэфир; чувствительные к давлению адгезивы на основе простого эфира винила, такие как сополимер винилацетат/этилен; и чувствительные к давлению адгезивы на основе полимера сложного эфира, состоящие из компонента карбоксильной кислоты (например, диметилтерефталат, диметилизофталат и диметилфталат) и компонента многоатомного спирта (например, этиленгликоль). С точки зрения адгезивности к коже предпочтителен гидрофобный контактный адгезив и предпочтителен безводный контактный адгезивный слой.

Акриловые чувствительные к давлению адгезивы являются предпочтительными с точки зрения влагопроницаемости и растворимости лекарства. Для обеспечения достаточной кожной адгезивности слоя чувствительного к давлению адгезива содержание акрилового адгезива составляет предпочтительно от 30 до 75% мас., более предпочтительно от 35 до 70% мас., и еще более предпочтительно от 40 до 65% мас. от общего веса слоя адгезива.

Примеры акрилового чувствительного к давлению адгезива включают в себя адгезивы на основе акрилового эфира, содержащие в качестве главного компонента полимер, который содержит C_2-18 алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве первого мономера. Примеры такого акрилового полимера включают в себя гомополимеры алкилового эфира (мет)акриловой кислоты и его сополимеры. В настоящем описании алкил в алкиловом эфире (мет)акриловой кислоты представляет собой предпочтительно линейный или разветвленный C_4-12 алкил. Конкретные примеры такого алкилового эфира (мет)акриловой кислоты включают в себя бутил(мет)акрилат, t-бутил(мет)акрилат, пентил(мет)акрилат, гексил(мет)акрилат, гептил(мет)акрилат, октил(мет)акрилат, изооктил(мет)акрилат, нонил(мет)акрилат, изононил(мет)акрилат, децил(мет)акрилат, андецил(мет)акрилат, додецил(мет)акрилат и 2-этилгексил(мет)акрилат.

Алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты предпочтительно полимеризуют в отношении 50% мас. или более, и более предпочтительно 60% мас. или более.

Далее, акриловый чувствительный к давлению адгезив может содержать второй мономер, который способен сополимеризоваться с упомянутым выше алкиловым эфиром (мет)акриловой кислоты. Примеры такого мономера включают в себя мономеры, имеющие функциональную группу, способную становиться точкой сшивания при использовании сшивающего агента. Конкретные примеры включают в себя мономеры, не имеющие в своем составе ни карбоксильной группы, ни сульфонильной группы, например, гидроксиэтил(мет)акрилаты (например, 2-гидроксиэтил (мет)акрилат), гидроксипропил(мет)акрилат, глицидил(мет)акрилат и этиленгликольдиакрилат; и мономеры, имеющие карбоксильную группу, например, (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, малеиновая кислота, мезаконовая кислота, цитраконовая кислота и глутаконовая кислота. Указанный второй мономер может применяться отдельно или в комбинации двух или более его видов.

Кроме того, в дополнение ко второму мономеру, по желанию может содержаться третий мономер. Указанный третий мономер может применяться в целях регулирования прилипания слоя контактного адгезива и регулирования растворимости или свойства высвобождения бисопролола. Примеры третьего мономера включают в себя сложные виниловые эфиры, например, винилацетат и винилпропионат; простые виниловые эфиры, например, метилвиниловый эфир и этилвиниловый эфир; виниламиды, например, N-винил-2-пирролидон и N-винилкапролактам; алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты; мономеры, содержащие амидную группу, например, (мет)акриламид и диметил(мет)акриламид; мономеры, содержащие алкоксильную группу, например, метоксиэтил(мет)акрилаты (например, 2-метоксиэтилакрилат) и этоксиэтил(мет)акрилаты; мономеры на основе винила, например, стирол, винилпиридин, винилимидазол и винилморфолин; акриламиды, например, метилолакриламид и N,N-диметиламинопропилакриламид; метоксинонэтиленгликоль акрилат; акрилоилморфолин; и феноксиполиэтиленгликоль (мет)акрилат. Указанный третий мономер может применяться отдельно или в комбинации двух или более его видов.

Среди указанных акриловых адгезивов, с точки зрения предмета обсуждения, что сила прилипания к коже может быть легко отрегулирована, предпочтительны адгезивы, которые получены путем смешивания первого мономера (в частности, 2-этилгексилакрилата), второго мономера (в частности, акриловой кислоты) и третьего мономера (в частности, N-винил-2-пирролидона) в весовом отношении приблизительно 40 к 99,9/0,1 к 10/0 к 30 и их сополимеризации.

Кроме того, согласно устройству для введения через кожу данного изобретения максимальное значение скорости высвобождения бисопролола получают предпочтительно в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 6 часов, более предпочтительно до истечения 5 часов, и еще более предпочтительно до истечения 4 часов. Хотя способ получения указанного значения не является особенно ограниченным, его примеры включают в себя способ, в котором акриловый чувствительный к давлению адгезив, содержащий в качестве упомянутого выше второго мономера мономер, который способен сополимеризоваться с упомянутым выше (мет)акриловым алкиловым сложным эфиром и который не содержит ни карбоксильной группы, ни сульфонильной группы, или адгезив на основе каучука применяют в качестве чувствительного к давлению адгезива. Хотя механизм получения такого профиля высвобождения из указанного адгезива еще не ясен, авторы настоящего изобретения предполагают, что взаимодействие между таким адгезивом и бисопрололом вносит свой вклад в указанный механизм. В таком акриловом адгезиве сополимеризуемый мономер может быть использован отдельно или в комбинации двух или более его видов.

Конкретные примеры второго мономера, не содержащего ни карбоксильную группу, ни сульфонильную группу включают в себя гидроксиэтил(мет)акрилаты (например, 2-гидроксиэтилметакрилат), гидроксипропил(мет)акрилат и этиленгликольдиакрилат. Из указанных акриловых чувствительных к давлению адгезивов, с точки зрения предмета обсуждения, что сила прилипания к коже может быть легко отрегулирована, предпочтительны адгезивы, которые получены путем смешивания первого мономера (в частности, 2-этилгексилакрилата), второго мономера (в частности, 2-метоксиэтилакрилата) и третьего мономера (в частности, 2-гидроксиэтилметакрилата) в весовом отношении приблизительно 40 к 90/0 к 50/1 к 20, и их сополимеризации.

При желании указанный акриловый адгезив может быть подвергнут физической сшивке путем облучения различными видами излучений, например, облучению ультрафиолетовыми лучами и облучению пучками электронов; или химической сшивке с помощью различных видов сшивающих агентов, например, соединений на основе изоцианата (например, трехфункциональные изоцианаты), органических пероксидов, органометаллических солей, алкоголятов металлов, хелатных соединений металлов и полифункциональных соединений (например, полифункциональные внешние сшивающие агенты и полифункциональные внутренние сшивающие мономеры, такие как диакрилаты и диметакрилаты).

Чувствительный к давлению адгезив на основе каучука является предпочтительным с тех точек зрения, что высвобождение лекарства из слоя адгезива, содержащего адгезив на основе каучука, является особенно высоким; легко контролировать высвобождение лекарства; и нет вероятности появления остаточных мономеров и, следовательно, высока стабильность лекарства. Содержание адгезива на основе каучука составляет предпочтительно от 15 до 60% мас., и более предпочтительно от 15 до 55% мас. от общего веса слоя контактного адгезива.

Чувствительный к давлению адгезив на основе каучука не является особенно ограниченным, и его примеры включают в себя адгезивы на основе каучука, содержащие в качестве главного компонента по меньшей мере один член, выбранный из полиизобутилена, полиизопрена, бутилкаучука и сополимера стирол/диен/стирол. Из указанных членов предпочтительно применение полиизобутилена, поскольку он обеспечивает высокую лекарственную стабильность и может способствовать совмещению адгезионной силы и когезии. В таком случае в адгезиве может содержаться отдельно один вид полиизобутилена или могут содержаться два или более видов полиизобутилена с разным молекулярным весом.

В том случае, если в адгезиве содержится отдельно один вид полиизобутилена, содержание полиизобутилена составляет предпочтительно от 15 до 60% мас., и более предпочтительно от 15 до 55% мас. от общего веса слоя контактного адгезива. Если содержание полиизобутилена составляет менее 15% мас., существует вероятность того, что будет сложно обеспечить необходимую внутреннюю когезию слоя адгезива, в то время как, если содержание полиизобутилена превышает 60% мас., существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя контактного адгезива.

Кроме того, в том случае, если в адгезиве содержится отдельно один вид полиизобутилена, несмотря на то, что молекулярный вес полиизобутилена не является особенно ограниченным, он составляет предпочтительно от 40000 до 5500000, и более предпочтительно от 45000 до 5000000 в значениях средневязкостного молекулярного веса. Если средневязкостный молекулярный вес составляет менее 40000, существует вероятность, что будет сложно придать необходимую внутреннюю когезию контактному слою, в то время как, если он превышает 5500000, существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя контактного адгезива.

Для того чтобы сделать соответствующую когезию слоя адгезива, соответствующую гибкость и адгезивность к коже легко совместимыми друг с другом, предпочтительно, чтобы в адгезиве содержались два или более видов полиизобутилена, имеющих различный молекулярный вес. Термин "два или более видов полиизобутилена, имеющих различный молекулярный вес", применяемый в настоящем описании, относится к полиизобутилену, имеющему распределение пиков молекулярного веса, измеренных с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC), в двух или более независимых областях. Распределение молекулярного веса каждого полиизобутилена обычно имеет один пик. Соответственно, в термин "два или более вида полиизобутилена имеющие различный молекулярный вес" включены, например, два или более вида полиизобутилена имеющие различный средневязкостный молекулярный вес. Предпочтительно, полиизобутилен включает в себя, например, первый полиизобутилен и второй полиизобутилен, имеющий более низкий молекулярный вес, по сравнению с молекулярным весом первого полиизобутилена. Первый полиизобутилен может придать слою контактного адгезива требуемую когезию, и второй полиизобутилен может придать слою контактного адгезива требуемую гибкость и адгезивность к коже.

Молекулярный вес первого полиизобутилена и второго полиизобутилена не является особенно ограниченным. Чтобы достичь удовлетворительной адгезивности и достаточного высвобождения бисопролола, средневязкостный молекулярный вес первого полиизобутилена должен составлять предпочтительно от 1800000 до 5500000, и более предпочтительно от 2000000 до 5000000, и средневязкостный молекулярный вес второго полиизобутилена должен составлять предпочтительно от 40000 до 85000, и более предпочтительно от 45000 до 65000. Если средневязкостный молекулярный вес первого полиизобутилена меньше чем 1800000, существует вероятность того, что будет сложно обеспечить необходимую внутреннюю когезию слою адгезива, в то время как, если он превышает 5500000, существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя адгезива. Далее, если средневязкостный молекулярный вес второго полиизобутилена меньше чем 40000, существует вероятность появления ощущения липкости слоя адгезива и загрязнения поверхности кожи, в то время как, если он превышает 85000, существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя дгезива. Два или более видов первого полиизобутилена и второго полиизобутилена, молекулярный вес которых соответствует указанному диапазону, могут быть применены в комбинации.

Средневязкостный молекулярный вес, упоминаемый в настоящем описании, представляет собой величину, определяемую путем вычисления индекса Штаудингера (J₀) из времени течения в капилляре в вискозиметре Уббелоде при 20°C согласно уравнению Шульца-Блашке и применения данного значения J₀ согласно следующему уравнению (2):

J₀=η_sp/c(1+0,31η_sp) (см³/г) (уравнение Шульца-Блашке)(2)

η_sp=t/t₀-1

t - время истечения раствора (согласно поправочному уравнению Гагенбаха-Куэтта);

t_o - время истечения растворителя (согласно поправочному уравнению Гагенбаха-Куэтта);

c - концентрация раствора (г/см³);

J_o=3,06×10^-2Mv^0,65

Mv - средневязкостный молекулярный вес.

В случае, если слой чувствительного к давлению адгезива образован из двух или более видов полиизобутилена, имеющих различный молекулярный вес, то общее содержание полиизобутилена составляет предпочтительно от 15 до 60% мас., и более предпочтительно от 15 до 55% мас. относительно общего веса слоя адгезива. Если общее содержание полиизобутилена составляет менее 15% мас., существует вероятность, что будет сложно обеспечить необходимую внутреннюю когезию слоя адгезива, в то время как, если оно превышает 60% мас., существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя адгезива.

Также в случае если полиизобутилен образован из двух видов полиизобутилена, имеющих различный молекулярный вес, то отношение при смешив