Фунгицидные производные n-6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен-n-циклоалкилкарбоксамида

Фунгицидные производные n-6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен-n-циклоалкилкарбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным N-(ароматического 6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен)-N-циклоалкилкарбоксамида, их тиокарбоксамидным или N-замещенным карбоксимидамидным аналогам, способам их получения, применению их в качестве фунгицидных активных агентов, в частности в виде фунгицидных композиций, и способам борьбы с фитопатогенными грибами, особенно у растений, с применением таких соединений или композиций.

В международной патентной заявке WO-2001/11966, как правило, указаны определенные производные галогеналкил-2-пиридилметиленгетероциклиламида. Однако в данном документе не раскрыто ни одно из таких производных, замещенное любой циклоалкильной группой.

В международной патентной заявке WO-2004/074259 раскрыты рецепторсвязывающие соединения GABAA, имеющие следующую формулу:

где Ar может представлять собой 5-10-членный гетероцикл, R⁷ может представлять собой С₃-С₇циклоалкил, в то время как X, Y и Z могут представлять собой N или CR¹, по меньшей мере один из них представляет собой N.

Однако в данном документе не раскрыто ни одно из соединений, включающих 5-членный гетероцикл или циклоалкил, связанный с атомом азота.

В международной патентной заявке WO-2006/120224 раскрыты производные 2-пиридилметиленкарбоксамида, имеющие следующую формулу:

в котором нет какого-либо указания на получение фунгицидных бициклических производных согласно настоящему изобретению.

В международной патентной заявке WO-2007/117778 раскрыты производные хинолина, полезные в качестве индуцибельных ингибиторов синтазы оксида азота, включая N-циклопропил-N-((7,8-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид и N-циклопропил-N-((8-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид. Данные соединения не являются частью настоящего изобретения.

В сельском хозяйстве всегда проявляется высокий интерес к применению новых пестицидных соединений для того, чтобы избежать или бороться с развитием штаммов, стойких к активным ингредиентам. Также проявляется высокий интерес к применению новых соединений, являющихся более активными, чем уже известные, с целью уменьшения количества применяемого активного соединения, сохраняя при этом эффективность, по меньшей мере эквивалентную уже известным соединениям. В настоящее время авторы обнаружили новое семейство соединений, которые обладают вышеуказанными эффектами или преимуществами.

Соответственно, настоящее изобретение относится к производным N-(ароматического 6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен)-N-циклоалкилкарбоксамида, имеющим формулу (I)

где A представляет собой присоединенную через атом углерода, ненасыщенную или частично насыщенную 5-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена вплоть до четырех R^a группами;

B представляет собой

где W¹-W⁵ независимо представляют собой N или CR^b1;

Y¹-Y³ независимо представляют собой N, O, S, NR^b2 или CR^b3;

Y¹-Y³ вместе с атомами Wⁿ, к которым они присоединены, образуют ароматическое 5- или 6-членное конденсированное гетероциклическое кольцо, включающее до четырех гетероатомов, или ароматическое 6-членное конденсированное карбоциклическое кольцо;

p равен 1 или 2;

T представляет собой O, S, N-R^c, N-OR^d, N-NR^cR^d или N-CN;

Z¹ представляет собой незамещенный С₃-С₇циклоалкил или C₃-C₇циклоалкил, замещенный вплоть до 10 атомами или группами, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые могут быть выбраны из списка, состоящего из атомов галогена; циано; С₁-С₈алкила; С₁-С₈галогеналкила, включающего до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкокси; C₁-C₈галогеналкокси, включающего до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкоксикарбонила; C₁-C₈галогеналкоксикарбонила, включающего до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкиламинокарбонила; ди(C₁-C₈алкил)аминокарбонила;

Z² и Z³ независимо представляют собой атом водорода; атом галогена; C₁-C₈алкил; C₁-C₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₂-С₈алкенил; С₂-С₈алкинил; циано; нитро; C₁-C₈алкокси; C₂-С₈алкенилокси; C₂-C₈алкинилокси; С₃-С₇циклоалкил; C₁-C₈алкилсульфенил; амино; C₁-C₈алкиламино; ди(C₁-C₈алкил)амино; C₁-C₈алкоксикарбонил; C₁-C₈алкилкарбонил; C₁-C₈алкилкарбамоил; ди(C₁-C₈алкил)карбамоил; N-C₁-C₈алкил-C₁-C₈алкоксикарбамоил или

Z² и Z³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный C₃-C₇циклоалкил;

R^a независимо представляет собой атом водорода; атом галогена; циано; нитро; амино; сульфанил; гидроксил; пентафтор-λ-6-сульфанил; C₁-C₈алкиламино; ди(С₁-С₈алкил)амино; три(С₁-С₈алкил)силил; три(С₁-С₈алкил)силил С₁-С₈алкил; C₁-C₈алкилсульфанил; C₁-C₈галогеналкилсульфанил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-С₈алкил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₂-С₈алкенил; С₂-С₈галогеналкенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₂-С₈алкинил; С₂-С₈галогеналкинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-С₈алкокси; C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил; С₁-С₈галогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₂-С₈алкенилокси; C₂-C₈алкинилокси; С₃-С₇циклоалкил; C₃-C₇циклоалкил-С₁-С₈алкил; C₁-C₈алкилсульфинил; C₁-C₈алкилсульфонил; C₁-C₈алкоксиимино; (C₁-C₈алкоксиимино)-C₁-C₈алкил; (бензилоксиимино)-C₁-C₈алкил; C₁-C₈алкилкарбонил; C₁-C₈галогеналкилкарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкоксикарбонил; C₁-C₈галогеналкоксикарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкиламинокарбонил; ди(С₁-С₈алкил)аминокарбонил;

R^c и R^d, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода; С₁-С₈алкил; С₁-C₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил; С₂-С₈алкенил; С₂-С₈галогеналкенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₂-С₈алкинил; C₂-C₈галогеналкинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₃-С₇циклоалкил; C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₈алкил; C₃-C₇галогенциклоалкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; формил; С₁-C₈алкилкарбонил; С₁-C₈галогеналкилкарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкилсульфонил; C₁-C₈галогеналкилсульфонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; фенил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; нафтил, который может быть замещен вплоть до 6 группами Q; фенилметилен, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; фенилсульфонил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q;

R^b1 и R^b3 независимо представляют собой атом водорода; атом галогена; нитро; циано; гидроксил; сульфанил; амино; пентафтор-λ6-сульфанил; С₁-С₈алкил; C₁-C₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкиламино; ди(С₁-С₈алкил)амино; С₁-С₈алкокси; С₁-С₈галогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил; C₁-C₈алкилсульфанил; C₁-C₈галогеналкилсульфанил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкилсульфенил, C₁-C₈галогеналкилсульфенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, C₁-C₈алкилсульфинил, C₁-C₈галогеналкилсульфинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, C₁-C₈алкилсульфонил, C₁-C₈галогеналкилсульфонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₂-С₈алкенил; C₂-C₈галогеналкенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₂-С₈алкинил; С₂-С₈галогеналкинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными C₂-С₈алкенилокси; C₂-C₈галогеналкенилокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₂-C₈алкинилокси; C₂-C₈галогеналкинилокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₃-С₇циклоалкил; C₃-C₇циклоалкил-C₁-C₈алкил; C₃-C₇галогенциклоалкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; формил; формилокси; формиламино; карбокси; карбамоил; N-гидроксикарбамоил; карбамат; (гидроксиимино)-С₁-С₈алкил; C₁-C₈алкилкарбонил; С₁-C₈галогеналкилкарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; N-C₁-C₈алкил-C₁-C₈алкоксикарбамоил; C₁-C₈алкоксикарбонил; С₁-C₈галогеналкоксикарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкиламинокарбонил; ди(С₁-С₈алкил)аминокарбонил; C₁-C₈алкилкарбонилокси; С₁-C₈галогеналкилкарбонилокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкилкарбониламино; С₁-C₈алкиламинокарбонилокси; ди(C₁-С₈алкил)аминокарбонилокси; С₁-C₈алкилоксикарбонилокси; С₁-C₈алкоксиимино; (C₁-C₈алкоксиимино)-C₁-C₈алкил; (C₁-C₈алкенилоксиимино)-C₁-C₈алкил; (C₁-C₈алкинилоксиимино)-С₁-С₈алкил; (бензилоксиимино)-C₁-C₈алкил; три(C₁-С₈алкил)силил; три(C₁-С₈алкил)силил-С₁-С₈алкил; фенил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензилокси, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензилсульфанил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензиламин, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; фенокси, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; фениламин, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; фенилсульфанил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q; пиридинил, который может быть замещен вплоть до четырьмя группами Q, и пиридинилокси, который может быть замещен вплоть до четырьмя группами Q;

R^b2 представляет собой атом водорода; С₁-С₈алкил; С₁-C₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-C₈алкокси-С₁-C₈алкил; C₂-C₈алкенил; С₂-С₈галогеналкенил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₂-С₈алкинил; С₂-С₈галогеналкинил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₃-С₇циклоалкил; C₃-C₇циклоалкил-С₁-C₈алкил; C₃-С₁галогенциклоалкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; формил, C₁-C₈алкилкарбонил; С₁-C₈галогеналкилкарбонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C₁-C₈алкилсульфонил; C₁-C₈галогеналкилсульфонил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; фенилсульфонил может быть замещен вплоть до 5 группами Q; бензил, который может быть замещен вплоть до 5 группами Q;

Q, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена; циано; нитро; C₁-C₈алкил; С₁-С₈алкокси; C₁-C₈алкилсульфанил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-С₈галогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; три(C₁-C₈)алкилсилил и три(С₁-C₈)алкилсилил-С₁-С₈алкил; C₁-C₈алкоксиимино; (C₁-C₈алкоксиимино)-С₁-С₈алкил,

а также их солям, N-оксидам, металлическим комплексам, металлоидным комплексам и их оптически активным или геометрическим изомерам, при условии, что соединение формулы (I) отличается от N-циклопропил-N-((6,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)метил)фуран-2-карбоксамида, N-циклопропил-N-((6-этокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)метил)фуран-2-карбоксамида, N-циклопропил-N-((6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)метил)фуран-2-карбоксамида, N-циклопропил-N-((7,8-дифтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида и N-циклопропил-N-((8-фтор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-4-метилтиазол-5-карбоксамида.

Любое из соединений согласно настоящему изобретению может существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров в зависимости от количества стереогенных центров (по определению правилами IUPAC) в соединении. Настоящее изобретение, таким образом, одинаково относится ко всем стереоизомерам и смесям всех возможных стереоизомеров в любых пропорциях. Стереоизомеры можно разделить способами, известными per se специалисту в данной области.

Согласно настоящему изобретению следующие общие термины, как правило, используют со следующими значениями:

галоген означает фтор, хлор, бром или иод;

гетероатомом может быть азот, кислород или сера;

галогензамещенные группы, особенно галогеналкил, галогеналкокси и циклоалкильные группы, могут включать до девяти одинаковых или различных атомов галогена;

любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа может быть линейной или разветвленной;

термин "арил" означает фенил или нафтил, необязательно замещенный одной-пятью группами, выбранными из списка, состоящего из галогена, [С₁-C₆]алкила, [С₁-C₆]галогеналкила, [C₂-C₆]алкенила, [C₂-C₆]галогеналкенила, [C₂-C₆]алкинила, [C₂-C₆]галогеналкинила, [C₁-C₆]алкокси, [С₁-C₄]алкокси-[С₁-C₄]алкила, [С₁-C₄]алкокси-[С₁-C₄]алкокси, [С₁-C₆]галогеналкокси и [С₁-C₄]галогеналкокси-[С₁-C₄]алкила.

В случае аминогруппы или аминофрагмента любой другой группы, включающей амино, замещенной двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, такие два заместителя вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую группу, предпочтительно 5-7-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена или может включать другие гетероатомы, например морфолиногруппа или пиперидинил.

Предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где A выбирают из списка, состоящего из

где * представляет собой точку присоединения к карбонильному фрагменту;

V¹ представляет собой O, S или NR^a1;

R^a1 представляет собой атом водорода; С₁-С₈алкил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-C₈алкокси-С₁-C₈алкил;

R^a2 и R^a3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода; атом галогена; циано; С₁-С₈алкил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-С₈алкокси или С₁-С₈галогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₃-С₇циклоалкил;

R^a4 представляет собой атом водорода, атом галогена; циано; С₁-С₈алкил; C₁-C₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-C₈алкокси или С₁-С₈галогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₃-С₇циклоалкил; C₁-C₈алкилсульфанил; амино; C₁-C₈алкиламино; ди(С₁-С₈алкил)амино; С₁-C₈алкилоксикарбонил.

Более предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где A выбирают из списка, состоящего из

где * представляет собой точку присоединения к карбонильной группе;

V¹ представляет собой O, S или NR^a1;

R^a1 представляет собой атом водорода; С₁-С₈алкил; C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил;

R^a2 представляет собой С₁-С₈алкил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-С₈алкокси;

R^a3 представляет собой атом водорода; атом галогена; С₁-С₈алкил;

R^a4 представляет собой атом водорода, атом галогена; С₁-С₈алкил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.

Другие более предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются такими, где

A представляет собой A⁵;

V¹ представляет собой NR^a1;

R^a1 представляет собой С₁-С₈алкил;

R^a2 и R^a3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода; атом галогена; С₁-С₈алкил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, или

A представляет собой A⁴;

V¹ представляет собой S;

R^a2 представляет собой С₁-С₈алкил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными;

R^a4 представляет собой атом водорода; С₁-С₈алкил; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.

Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где B выбирают из списка, состоящего из

где W¹-W⁵, Y^1a, Y^2a, Y^3a и Y^3b независимо представляют собой NR^b2 или CR^b3;

Y^2b представляет собой O, S или NR^b2.

Другие более предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где B представляет собой B¹ или B²; W¹-W⁵, Y^1a, Y^2a, Y^3a и Y^3b независимо представляют собой CR^b3, или B представляет собой B⁵ или B⁶; W¹-W⁵, Y^1a и Y^3a независимо представляют собой CR^b1; Y^2b представляет собой S.

Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются такими, где T представляет собой O или S.

Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются такими, где Z¹ представляет собой циклопропил.

Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению являются такими, где Z² и Z³ независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₈алкил.

Другие предпочтительные соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, являются такими, где Q представляет собой атом галогена; С₁-С₈алкил; С₁-С₈алкокси; С₁-С₈галогеналкил, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С₁-С₈галогеналкокси, включающий до 9 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными.

Приведенные выше предпочтения относительно заместителей соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению можно комбинировать различными способами, как индивидуально, частично, так и целиком. Такие комбинации предпочтительных свойств, таким образом, обеспечивают подклассы соединений согласно настоящему изобретению. Примеры таких подклассов предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению могут объединять:

предпочтительные значения А с предпочтительными значениями одного или более из T, Z¹-Z³, R^а, R^b, T, V¹ и Q;

предпочтительные значения T с предпочтительными значениями одного или более из A, Z¹-Z³, R^а, R^b, V¹ и Q;

предпочтительные значения Z¹ с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z², Z³, R^а, R^b, V¹ и Q;

предпочтительные значения Z² с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z¹, Z³, R^а, R^b, V¹ и Q;

предпочтенные значения Z³ с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z¹, Z², R^а, R^b, V¹ и Q;

предпочтительные значения R^a с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z¹-Z³, R^b, V¹ и Q;

предпочтительные значения R^b с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z¹-Z³, R^а, V¹ и Q;

предпочтительные значения V¹ с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z¹-Z³, R^а, R^b и Q;

предпочтительные значения Q с предпочтительными значениями одного или более из A, T, Z¹-Z³, R^а, R^b и V¹;

В указанных комбинациях предпочтительных значений заместителей соединений согласно настоящему изобретению указанные предпочтительные значения могут также быть выбраны из более предпочтительных значений каждого из A, T, Z¹-Z³, R^а, R^b, V¹ и Q, таким образом, чтобы образовать наиболее предпочтительные подклассы соединений согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I).

Таким образом, согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ P1 получения соединения формулы (I), где T представляет собой O, как проиллюстрировано следующей схемой реакции:

Способ Р1

где A, Z¹-Z³, W¹-W⁵ и B являются такими, как определено в настоящем описании;

U¹ представляет собой атом галогена или уходящую группу.

В способе P1 согласно настоящему изобретению стадию 1 можно выполнить при необходимости в присутствии растворителя и при необходимости в присутствии связующей кислоты.

Производные N-циклоалкиламина, имеющие формулу (II), известны или могут быть получены известными способами, такими как восстановительное аминирование альдегида или кетона (Bioorganics and Medicinal Chemistry Letters, 2006, p 2014 синтез соединений 7 и 8) или восстановление иминов (Tetrahedron, 2005, p 11689), или нуклеофильное замещение галогена, мезилата или тозилата (Journal of Medicinal Chemistry, 2002, p 3887, получение промежуточного соединения для соединения 28).

Производные карбоновой кислоты, имеющие формулу (III), известны или могут быть получены известными способами (WO-93/11117; EP-545 099; Nucleosides & Nucleotides, 1987, p.737-759, Bioorg. Med. Chem., 2002, p.2105-2108).

Подходящие связующие кислоты для осуществления способа P1 согласно настоящему изобретению в каждом случае представляют собой все неорганические и органические основания, являющиеся общепринятыми для таких реакций. Предпочтительно использовать щелочноземельные металлы, гидриды щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов или алкоксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидрид натрия, гидроксид кальция, гидроксид калия, трет-бутоксид калия или другой гидроксид аммония, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, ацетаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, и также третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, N-метилпиперидин, N,N-диметиламинпиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN) или диазабициклоундецен (DBU). Также возможно работать при отсутствии дополнительного конденсирующего агента или использовать избыток аминного компонента, чтобы он одновременно действовал в качестве связующей кислоты.

Подходящие растворители для осуществления способа P1 согласно настоящему изобретению в каждом случае представляют собой все общепринятые инертные органические растворители. Предпочтительно использовать необязательно галогензамещенные алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, такие как петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан или трихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н- или изобутиронитрил или бензонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или гексаметилфосфорный триамид; сложные эфиры, такие как метилацетат или этилацетат, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или сульфоны, такие как сульфолан.

При осуществлении способа P1 согласно настоящему изобретению температуры реакции можно независимо изменять в пределах относительно широкого диапазона. Как правило, способы согласно настоящему изобретению осуществляют при температурах от 0 до 160°C, предпочтительно 10 до 120°C. Способ регулирования температуры для способов согласно настоящему изобретению состоит в применении микроволновой технологии.

Способ P1 согласно настоящему изобретению, как правило, независимо осуществляют при атмосферном давлении. Однако в каждом случае также возможно работать при повышенном или пониженном давлении.

При проведении стадии 1 способа P1 согласно настоящему изобретению, как правило, 1 моль или другой избыток производного кислоты, имеющего формулу (III), и 1-3 моля связующей кислоты используют на 1 моль амина, имеющего формулу (II). Также можно использовать компоненты реакции в других соотношениях.

Выделение продукта реакции проводят общепринятыми способами. Как правило, реакционную смесь обрабатывают водой и органическую фазу отделяют и, после сушки, концентрируют при пониженном давлении. При необходимости остающийся остаток можно очищать от любых все еще присутствующих примесей общепринятыми методами, такими как хроматография или перекристаллизация.

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения приведен способ P2 получения соединения формулы (I), где T представляет собой S, и проиллюстрированный на следующей схеме реакции:

Способ Р2 где A, Z¹-Z³, W¹-W⁵ и B являются такими, как определено в настоящем описании.

Способ P2 можно осуществлять в присутствии тионирующего агента.

Исходные производные амида, имеющие формулу (I), можно получить согласно способу P1.

Подходящие тионирующие агенты для осуществления способа P2 согласно настоящему изобретению могут являться серой (S), сероводородной кислотой (H₂S), сульфидом натрия (Na₂S), гидросульфидом натрия (NaHS), трисульфидом бора (B₂S₃), бис(диэтилалюминий)сульфидом ((AlEt₂)₂S), сульфидом аммония ((NH₄)₂S), фосфористым пентасульфидом (P₂S₅), реагентом Лоуссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид) или тионирующим агентом на полимерной подложке, таким как описано в J.Chem.Soc.Perkin 1, (2001), 358.

Способ P2 можно осуществлять в присутствии или в отсутствие каталитического или стехиометрического, или большего количества основания, такого как неорганическое и органическое основание. Предпочтительно использовать карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия; гетероциклические ароматические основания, такие как пиридин, пиколин, лутидин, коллидин, а также третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметиламинопиридин или N-метилпиперидин.

Подходящие растворители для осуществления способа P2 согласно настоящему изобретению могут быть общепринятыми инертными органическими растворителями. Предпочтительно использовать необязательно галогензамещенные алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, такие как простой петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан или трихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или 1,2-диэтоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н- или изобутиронитрил или бензонитрил; серные растворители, такие как сульфолан или дисульфид углерода.

При осуществлении способа P2 согласно настоящему изобретению температуры реакции можно изменять в пределах относительно широкого диапазона. Как правило, данные способы осуществляют при температурах от 0 до 160°C, предпочтительно от 10 до 120°C. Способ регулирования температуры для способов согласно настоящему изобретению состоит в применении микроволновой технологии.

Способ P2 согласно настоящему изобретению, как правило, независимо осуществляют при атмосферном давлении. Однако в каждом случае, также возможно работать при повышенном или пониженном давлении.

При осуществлении способа P2 согласно настоящему изобретению 1 моль или избыток серы, эквивалентный тионирующему агенту, и 1-3 моля основания можно использовать на 1 моль производного амида (I).

Также возможно использовать компоненты реакции в других соотношениях. Выделение продукта реакции проводят общепринятыми способами.

Как правило, реакционную смесь обрабатывают водой, органическую фазу отделяют и после сушки концентрируют при пониженном давлении. При необходимости остающийся остаток можно очистить от любых все еще присутствующих примесей общепринятыми методами, такими как хроматография или перекристаллизация.

Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ P3 получения соединения формулы (I), где T представляет собой Н-R^c, N-OR^d, N-NR^cR^d или N-CN и проиллюстрированный на следующей схеме реакции:

Способ Р3

где A, Z¹-Z³, W¹-W⁵ и B являются такими, как определено в настоящем описании;

U² представляет собой атом хлора или метилсульфанильную группу,

В способе P3 согласно настоящему изобретению стадию 2 можно проводить в присутствии связующей кислоты и в присутствии растворителя.

Производные N-циклоалкиламина, имеющие формулу (II), известны или могут быть получены известными способами, такими как восстановительное аминирование альдегида или кетона (Bioorganics and Medicinal Chemistry Letters, 2006, p 2014, синтез соединений 7 и 8) или восстановление иминов (Tetrahedron, 2005, p 11689), или нуклеофильное замещение галогена, мезилата или тозилата (Journal of Medicinal Chemistry, 2002, p 3887, получение промежуточного соединения для соединения 28).

N-Замещенный карбоксимидоилхлорид, имеющий формулу (IV), известен или может быть получен известными способами, например, как описано в Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (1985), E5/1, p 628-633, и Patai, "The chemistry of amidines and imidates" (1975), p 296-301.

N-Замещенный или N,N-дизамещенный гидразоноилхлорид, имеющий формулу (IV), известны или могут быть получены известными способами, например, как описано в Tetrahedron, 1991, 47, p 447, и Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, 20, p 225.

N-Цианокарбоксимидоилхлорид, имеющий формулу (IV), известен или может быть получен известными способами, например, как описано в Tetrahedron Letters, 1968, p 5523, и Bioorganic And Medicinal Chemistry, 2006, p 4723.

Подходящие связующие кислоты для осуществления способа P3 согласно настоящему изобретению могут быть неорганическими и органическими основаниями, общепринятыми для таких реакций. Предпочтительно использовать гидроксиды щелочноземельных или щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид калия или другие производные гидроксида аммония; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия; ацетаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция; гидриды щелочноземельных или щелочных металлов, такие как гидрид натрия или гидрид калия; алкоголяты щелочноземельных или щелочных металлов, такие как метилат натрия, этилат натрия, пропилат натрия или трет-бутилат калия, а также третичные амины, такие как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, N-метилпиперидин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN) или диазабициклоундецен (DBU); или акцепторы кислоты на полимерной подложке (например, как детально описано в http://www.iris-biotech.de/downloads/scavengers.pdf).

Также возможно работать при отсутствии любой дополнительной связующей кислоты.

Подходящие растворители для осуществления способа P3 согласно настоящему изобретению могут быть общепринятыми инертными органическими растворителями. Предпочтительно использовать необязательно галогензамещенные алифатические, алициклические или ароматические углеводороды, такие как простой петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан или трихлорэтан; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан или анизол; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н- или изобутиронитрил или бензонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилпирролидон или гексаметилфосфорный триамид; сложные эфиры, такие как сложный метилацетат или этилацетат, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или сульфоны, такие как сульфолан.

При осуществлении способа P3 согласно настоящему изобретению температуры реакции можно менять в пределах относительно широкого диапазона. Как правило, способы согласно настоящему изобретению осуществл