Полиморфные формы (2s)-(4е)-n-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]- 4-пентен-2-амина для лечения расстройств центральной нервной системы

Полиморфные формы (2s)-(4е)-n-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]- 4-пентен-2-амина для лечения расстройств центральной нервной системы

Реферат

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявке US № 60/746821, поданной 9 мая 2006 года.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новыми формам полиморфа (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, а также к фармацевтическим композициям, включающим полиморфные формы. Настоящее изобретение также относится к способам лечения различных состояний и расстройств и особенно состояний и расстройств, связанных с дисфункцией центральной и автономной нервных систем, используя новые полиморфные формы.

Предшествующий уровень техники изобретения

При составлении лекарственных композиций важно, чтобы лекарственное вещество находилось в форме, удобной при переработке. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески-жизнеспособного производственного процесса, но также и с точки зрения последующего приготовления фармацевтических композиций, содержащих активное соединение.

Кроме того, в производстве лекарственных композиций является важным то, что обеспечивают последующее введение пациенту надежного, воспроизводимого и постоянного плазменного концентрационного профиля препарата.

Химическая стабильность, стабильность твердого состояния и "срок годности" активных компонентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и содержащие его композиции должны предпочтительно быть способны к эффективному хранению в течение значительных интервалов времени, не показывая значительного изменения в физико-химических характеристиках активного компонента (например, его химическом составе, плотности, гигроскопичности и растворимости).

Кроме того, также важно обеспечить лекарственные средства в форме, которая является настолько химически чистой, насколько это возможно.

Специалист оценит, что, обычно, если лекарственное средство может быть легко получено в стабильной форме, такой как стабильная кристаллическая форма, могут быть обеспечены преимущества в виде облегчения обработки, облегчения получения подходящих фармацевтических композиций и более надежного профиля растворимости.

Соединение (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин, как известно, оказывает благотворное воздействие при лечении и/или предотвращение расстройств центральной нервной системы. Соединение, его синтез и его применение в способах лечения описывают, например, в PCT WO 99/65876 на имя Caldwell и др. и в заявке US 11/270018, содержание которых полностью включено в качестве ссылки в объем настоящей заявки.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к двум полиморфным формам (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата (в дальнейшем называемым полиморфы A и B), способам получения полиморфных форм и фармацевтическим композициям, включающим полиморфные формы. В особенности раскрыты полиморфы A и B соли п-гидроксибензоата (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или предотвращения разнообразных заболеваний или расстройств и особенно расстройств, характеризующихся дисфункцией никотиноподобной холинергической нейропередачи, включая расстройства, включающие нейромодуляцию высвобождения нейромедиатора, такого как высвобождение допамина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или предотвращения расстройств, таких как расстройства центральной нервной системы (ЦНС), которые характеризуются изменением в нормальном состоянии высвобождения нейромедиатора, и также для лечения определенных заболеваний (например, облегчения боли). Способы включают введение объекту эффективного количества новых форм полиморфа или фармацевтических композиций, содержащих такие формы полиморфа.

Полиморфные формы могут находиться в составе фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество одной из форм полиморфа или их смесей, как раскрыто в настоящем описании. Фармацевтические композиции, включающие полиморфную форму(ы) полиморфа (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, который, когда используется в эффективных количествах, взаимодействует с соответствующими участками никотинового рецептора объекта и, следовательно, действует как терапевтическое средство для лечения и предотвращения различных заболеваний и расстройств, особенно расстройств, характеризующихся изменением в нормальном состоянии высвобождения нейромедиатора.

Фармацевтические композиции, как полагают, являются безопасными и эффективными в отношении предотвращения и лечения различных заболеваний и расстройств, как описано ниже.

Предшествующие и другие аспекты настоящего изобретения объясняются детально в подробном описании и примерах, изложенных ниже.

Подробное описание

Две формы полиморфа (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата, фармацевтические композиции, способы получения указанных форм и способы лечения и/или предотвращения, использующие указанные формы, описаны подробно ниже.

Согласно дополнительному аспекту изобретение относится к соли соединения по изобретению в по существу кристаллической форме. Найдено, что возможно произвести солевые формы по изобретению в формах, более 80% которых являются кристаллическими, под термином "по существу кристаллическая" понимается, что соединение на более чем 20%, предпочтительно на более чем 30% и более предпочтительно на более чем 40% (например, на более чем любые из 50, 60, 70, 80 или 90%) является кристаллическим.

Согласно дальнейшему аспекту изобретение также обеспечивает солевую форму соединения по изобретению в частично кристаллической форме. "Частично кристаллическая" означает, что 5% или 5-20% соединения являются кристаллическими. Степень (%) кристалличности может быть определена специалистом посредством порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD). Также могут использоваться другие методы, такие как ЯМР твердого состояния, FT-IR, Раман-спектроскопия, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и микрокалориметрия.

Термин "стабильность", как определено в описании, включает химическую стабильность и стабильность твердого состояния. Под "химической стабильностью" понимается то, что возможно хранить солевые формы по изобретению в изолированной форме или в форме композиции, в которой их смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательными веществами (например, в лекарственной форме для перорального применения, такой как таблетка, капсула и т.д.) при нормальных условиях хранения с незначительной степенью химического распада или разложения. Под "стабильностью твердого тела" подразумевают, что возможно хранить солевые формы по изобретению в изолированной твердой форме или в форме твердой композиции, в которой их смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом (например, в лекарственной форме для перорального применения, такой как таблетка, капсула и т.д.) при нормальных условиях хранения с незначительной степенью преобразования твердого состояния (например, кристаллизацией, перекристаллизацией, твердофазным переходом, гидратацией, дегидратацией, сольватизацией или десольватизацией). Примеры "нормальных условий хранения" включают температуры от минус 80 до плюс 50°C (предпочтительно 0-40°C и более предпочтительно комнатные температуры, такие как 15-30°C), давления 0,1-2 бар (предпочтительно при атмосферном давлении), относительные влажности 5-95% (предпочтительно 10-60%) и/или воздействие 460 люкс УФ/видимого света в течение длительных периодов (то есть более шести месяцев). При таких условиях хранения солевые формы по изобретению химически распадаются/разлагаются или преобразуются меньше 15%, более предпочтительно меньше 10% и особенно меньше 5% соответственно. Специалист оценит, что вышеупомянутые верхние и нижние пределы температур, давления и относительной влажности являются крайними пределами нормальных условий хранения и что определенные комбинации указанных пределов не будут использованы на практике во время нормального хранения (например, температуре 50°C и давлении 0,1 бар).

I. (2S)-(4E)-N-метила-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин

Соединения, раскрытые в описании, являются полиморфами (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, которые имеют формулу:

Способ, которым (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоат в его полиморфных формах может быть получен, может изменяться. Способы получения (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина описаны, например, в PCT WO 99/65876 на имя Caldwell и др. и в заявке US 11/270018, релевантные части которых суммируются ниже.

Один синтетический способ включает конвергентный синтез, в котором боковую цепь, (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентен-2-амин, сочетают с 3-замещенным 5-галогензамещенным пиридином, 5-бром-3-изопропоксипиридином, в условиях реакции Хека, с последующим удалением защитной группы трет-бутоксикарбонила. Как правило, типы способов, изложенных в W. C. Frank и др., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) и N. J. Malek и др., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982), используют катализируемое палладием контактирование олефина и ароматического галогенида. Требуемый (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентен-2-амин может быть синтезирован следующим образом: (i) (2R)-4-пентен-2-ол может быть получен из (R)-(+)-пропиленоксида, согласно способам, изложенным в A. Kalivretenos, J. K. Stille и L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991), и с последующей обработкой п-толуолсульфонил хлоридом в пиридине, получением (2R)-4-пентен-2-ол п-толуолсульфоната. (ii) Полученный тозилат может быть нагрет с 20 молярными эквивалентами метиламина (как 40% водного раствора) в диметилформамиде, получением (2S)-N-метил-4-пентен-2-амина. (iii) Полученный амин может быть подвергнут реакции с ди-трет-бутил дикарбонатом в простом эфире с получением боковой цепи (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентен-2-амина.

Галогензамещенный пиридин (например, 5-бром-3-изопропоксипиридин) может быть синтезирован двумя различными путями. В одном получении 3,5-дибромпиридин нагревают при 140°C в течение 14 часов с 2 молярными эквивалентами изопропоксида калия в безводном изопропиловом спирте в присутствии медного порошка (5%, вес/вес, 3,5-дибромпиридина) в запаянной стеклянной трубке с получением 5-бром-3-изопропоксипиридина. Второе получение 5-бром-3-изопропоксипиридина из 5-бромникотиновой кислоты может быть выполнено следующим образом: (i) 5-бромникотиновую кислоту превращают в 5-бромникотинамид обработкой тионил хлоридом с последующим взаимодействием промежуточного хлорангидрида с водным аммиаком. (ii) Полученный 5-бромникотинамид, ранее описанный C. V. Greco и др., J. Heteocyclic Chem. 7 (4): 761 (1970), подвергают расщеплению Гофмана обработкой гидроксидом натрия и 70% раствором гипохлорита кальция. (iii) Полученный 3-амино-5-бромпиридин, ранее описан C. V. Greco и др., J. Heteocyclic Chem. 7 (4): 761 (1970), может быть превращен в 5-бром-3-изопропоксипиридин диазотированием с изоамилнитритом в кислых условиях с последующей обработкой промежуточной соли диазония изопропанолом с получением 5-бром-3-изопропоксипиридина. Катализируемое палладием взаимодействием 5-бром-3-изопропоксипиридина и (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентен-2-амина осуществляют в ацетонитрил-триэтиламине (2:1, об., об.), используя катализатор, состоящий из 1 моль.% палладия(II) ацетата и 4 моль.% три-o-толилфосфина. Реакция может быть выполнена посредством нагревания компонентов при 80°C в течение 20 часов для получения (2S)-(4E)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина. Удаление трет-бутоксикарбонильной защитной группы может быть выполнено обработкой 30 молярными эквивалентами трифторуксусной кислоты в анизоле при 0°C, с получением (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина.

II. п-Гидроксибензоат (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина (соль)

Обычно п-гидроксибензоатную соль (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина получают реакцией приблизительно одного эквивалента п-гидроксибензойной кислоты с (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амином в некотором подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт, ацетон, этилацетат или ацетонитрил. Иногда в реакционной смеси присутствует вода. Указанные способы описаны подробно в заявке US 11/270018.

III. Полиморфы соли (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин-гидроксибензоата

Раскрыты полиморфы A и B п-гидроксибензоата (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина (соли).

Полиморфные формы (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата получают перекристаллизацией соли в различных растворителях. Типичные методики получения представлены в примерах. При получении полиморфов A и B могут использоваться разнообразные растворители. Соответствующий выбор растворителя(ей) для перекристаллизации позволяет получить или полиморф A, или полиморф B в относительно чистой форме (то есть больше 95% полиморфа A или больше 95% полиморфа B). Изобретение, таким образом, обеспечивает и полиоморф A, и полиморф B в относительно чистой форме (больше 95% полиморфной чистоты).

В зависимости от способа получения раскрытые в описании полиморфы могут иметь кристаллические структуры, которые поглощают растворители, которые присутствуют во время образования полиморфа. Таким образом, полиморф может находиться в виде гидратов и других сольватов переменной стехиометрии растворителя относительно (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата. Типичные растворители, которые могут использоваться для получения и/или перекристаллизации полиморфов, включают без ограничения этанол, метанол, изопропанол, ацетон, этилацетат и/или ацетонитрил.

Ряд твердофазных способов может быть использован для оценки двух полиморфных форм п-гидроксибензоатной соли (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина. Для оценки специфической кристаллической фазы и структурных характеристик полиморфов и смесей использовали порошковую рентгеновскую дифрактометрию (XRPD). Также может быть выполнена дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).

Один аспект изобретения относится к смеси полиморфа A и полиморфа B. В одном осуществлении изобретения соотношение полиморфа А к B составляет 40-60. В другом осуществлении соотношение равно 30-70. В дальнейшем осуществлении соотношение равно 20-80. В еще одном осуществлении соотношение равно 10-90. В еще одном осуществлении соотношение равно 5-95. Аналогично, в одном осуществлении соотношение полиморфа B к A равно 40-60. В другом осуществлении соотношение равно 30-70. В дальнейшем осуществлении изобретения соотношение равно 20-80. В еще одном осуществлении изобретения соотношение равно 10-90. В еще одном осуществлении соотношение равно 5-95. Таким образом, изобретение также обеспечивает смеси полиморфов A и B в соотношениях в пределах от 5:95 до 95:5.

IV. Способы лечения

Солевые формы, раскрытые в описании, могут использоваться в способах предотвращения и/или лечения заболеваний или расстройств субъекта, подверженного такому заболеванию или расстройству. Например, эффективное количество соединения, эффективного для обеспечения некоторой степени предотвращения прогрессирования расстройств ЦНС (то есть обеспечения защитных эффектов), снижения интенсивности симптомов расстройств ЦНС и снижения интенсивности при повторном возникновении расстройств ЦНС, могут быть применены к пациенту, нуждающемуся в этом.

Соединения могут использоваться для лечения и/или предотвращения тех типов заболеваний и расстройств, для которых были предложены в качестве терапии другие типы никотиновых соединений. Смотрите, например, Williams и др. DN&P 7 (4): 205-227 (1994), Arneric и др., CNS Drug Rev. 1 (1): 1-26 (1995), Arneric и др., Exp. Opin. Invest. Drugs 5 (1): 79-100 (1996), Bencherif и др., JPET 279: 1413 (1996), Lippiello и др., JPET 279: 1422 (1996), Damaj и др., Neuroscience (1997), Holladay и др., J. Med. Chem 40 (28): 4169-4194 (1997), Bannon и др., Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, и US Патент № 5583140 на имя Bencherif и др., 5597919 на имя Dull и др. и 5604231 на имя Smith и другие документы, которые полностью включены в качестве ссылки в объем настоящей заявки.

Соединения модулируют никотиновые рецепторы в мозге пациента. Также такие соединения имеют способность оказывать фармакологическое действие, аналогичное никотину, и, в частности, действовать как никотиновые частичные агонисты.

Рецептор-связывающие константы обеспечивают показатель способности соединения связываться с половиной релевантных участков рецептора определенных клеток мозга пациента. Смотрите Cheng и др., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Солевая форма (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина имеет чрезвычайно высокое сродство к релевантным рецепторам, со сродством к связыванию в низком нМ диапазоне.

Соединения способны демонстрировать никотиновую функцию, эффективно модулируя выделение нейромедиатора из нейронов. Также такие соединения способны воздействовать на высвобождение ацетилхолина, допамина и других нейромедиаторов нейронами.

Соединения, используемые в эффективных количествах в соответствии со способами, раскрытыми в описании, являются селективными к некоторым никотиновым рецепторам, но не вызывают существенной активации рецепторов, связанных с нежелательными побочными эффектами при концентрациях, по меньшей мере, бóльших, чем требуется для модуляции нейрональной активности ЦНС. Селективность соединений в отношении тех рецепторов типа ганглий, ответственных за сердечно-сосудистые побочные действия, демонстрируют отсутствие способности соединений активизировать никотиновую функцию хромаффинной ткани надпочечников при концентрациях, бóльших, чем требуемые для модуляции нейрональной активности ЦНС.

Таким образом, применение соединений обеспечивает терапевтическое окно, в котором обеспечивается лечение определенных расстройств ЦНС, и можно избежать определенных побочных действий. Таким образом, эффективная доза соединения является достаточной, чтобы обеспечить желательные действия на ЦНС, но недостаточной (то есть находится не на достаточно высоком уровне) для обеспечения нежелательных побочных действий. Фармацевтические композиции пригодны для лечения разнообразных расстройств ЦНС, включая нейродегенеративные расстройства, психоневрологические расстройства, неврологические расстройства и привыкания к лекарственным средствам. Фармацевтические композиции могут использоваться для лечения когнитивных расстройств (возрастных и других), нарушения внимания и деменции (включая связанные с инфекционными агентами или расстройства обмена веществ); для обеспечения нейропротективного действия; для лечение конвульсий и множественных церебральных инфарктов; для лечения расстройств настроения, компульсивного побуждения и поведения человека, подверженного вредным привычкам; при обезболивании; и регуляции воспаления (такого как опосредованное цитокинами и ядерным фактором каппа B) и лечение воспалительных нарушений. Среди расстройств, болезней и патологических состояний, для лечения которых могут использоваться фармацевтические композиции настоящего изобретения, - следующее: возрастное нарушение памяти, незначительные когнитивные нарушения, предстарческое слабоумие (раннее начало болезни Альцгеймера), старческое слабоумие (слабоумие Альцгеймеровского типа), деменция телец Леви, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, удар, комплекс СПИД-деменции, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, дислексия, шизофрения, шизофреноподобное расстройство и шизоаффективное расстройство, Паркинсонизм, включая Болезнь Паркинсона, болезнь Пика, хорея Хантингтона, поздняя дискинезия, гиперкинезия, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Крайцфельда-Якоба, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, эпилепсия, депрессия, панические расстройства, биполярные расстройства, генерализированное тревожное расстройство, расстройства, относящиеся к навязчивому неврозу, вспышки ярости, синдром Туретта, аутизм, привыкание к наркотическим средствам и алкоголю, табакозависимость, ожирение, острая боль, невропатическая боль, воспалительную боль, язвенный колит, синдром раздраженной кишки, кахексия, остеоартрит, псориаз, ревматический артрит, эндотоксемия, сепсис, астму, атеросклероз и идиопатический легочный фиброз.

Таким образом, настоящее изобретение относится к упомянутым выше солевым формам для использования в терапии. Настоящее изобретение далее относится к применению упомянутых солевых форм в приготовлении лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы. Также изобретение относится к способу лечения расстройства центральной нервной системы, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества солевой формы по настоящему изобретению. Далее изобретение относится к способу лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из возрастного нарушения памяти, умеренного когнитивного нарушения, предстарческого слабоумия (раннее начало болезни Альцгеймера), старческого слабоумия (слабоумие Альцгеймеровского типа), деменции с телами Леви, сосудистую деменцию, болезнь Альцгеймера, удар, комплекс СПИД-деменции, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, дислексию, шизофрению, шизофреноподобное расстройство и шизоаффективное расстройство. Далее изобретение относится также к способу лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из лечения от легкого до среднего слабоумия типа Альцгеймера, синдрома дефицита внимания, умеренных когнитивных нарушений и возрастного нарушения памяти.

V. Фармацевтические композиции

Согласно одному осуществлению настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество солевой формы (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина вместе с одним или более фармацевтически пригодными разбавителями, наполнителями и/или инертными носителями.

Пути введения композиции могут изменяться. Композиции можно вводить посредством ингаляции (например, в форме аэрозоля или через нос или используя подающие изделия типа, изложенного в патенте US № 4922901 на имя Brooks и др., содержание которого полностью включено в объем настоящей заявки); местно (например, в форме лосьона); перорально (например, в жидкой форме в растворителе, таком как водная или неводная жидкость); внутривенно (например, в декстрозе или физиологическом растворе); как вливание или инъекция (например, как суспензия или как эмульсия в фармацевтически приемлемой жидкости или смеси жидкостей); интратекально; интрацеребровентрикулярно; или трансдермально (например, используя трансдермальный пластырь или порошковую инъекцию). Хотя возможно вводить композиции в форме нерасфасованного активного химического вещества, предпочтительно представить каждое соединение в форме фармацевтической композиции для эффективности и эффективного введения. Обычные способы введения таких соединений будут очевидны для специалиста в данной области. Например, соединения можно вводить в форме таблетки, твердой желатиновой капсулы или как капсулу с пролонгированным высвобождением. Введение фармацевтических композиций, раскрытых в описании, теплокровному животному может быть периодическим или поэтапным, непрерывным, постоянным или при контролируемой норме (например, млекопитающему, такому как мышь, крыса, кошка, кролик, собака, свинья, корова или обезьяна); но преимущественно предпочтительно вводить человеку. Кроме того, время суток и число раз в день введения фармацевтической композиции может изменяться. Предпочтительно введение, когда активные компоненты фармацевтической композиции взаимодействуют с участками рецептора в организме пациента, которые влияют на длительность ЦНС. Более конкретно, при лечении расстройств ЦНС предпочтительно осуществлять введение таким образом, чтобы оптимизировать воздействие на соответствующие подтипы рецептора, которые воздействуют на длительность ЦНС, минимизируя воздействия на подтипы рецепторов мышечного типа.

Адекватной дозой соединения является эффективное количество для предотвращения возникновения симптомов расстройства или для лечения некоторых симптомов расстройства, от которого страдает пациент. Под "эффективным количеством", "терапевтическим количеством" или "эффективной дозой" понимают количество, достаточное, чтобы добиться желательных фармакологических или терапевтических действий, таким образом приводя к эффективному предотвращению или лечению расстройства. Таким образом, при лечении расстройства ЦНС эффективным количеством соединения является количество, достаточное, чтобы пройти через гематоэнцефалический барьер объекта, связаться с соответствующими участками рецептора в мозге объекта и смодулировать активность соответствующих никотиновых подтипов рецептора (например, смодулировать высвобождение нейромедиатора, таким образом приводя к эффективному предотвращению или лечению расстройства). Предотвращение расстройства проявляется задержкой начала признаков расстройства. Лечение расстройства проявляется снижением симптомов, связанных с расстройством или улучшением повторного возникновения признаков расстройства.

Эффективная доза может изменяться в зависимости от факторов, таких как заболевание пациента, серьезность признаков расстройства, и способа, которым применяют фармацевтическую композицию. Для пациентов-людей эффективная доза типичных соединений в основном требует введения соединения в количестве, достаточном, чтобы смодулировать соответствующие рецепторы, чтобы осуществить высвобождение нейромедиатора (например, допамина), но указанное количество должно быть недостаточным, чтобы оказать воздействия на скелетную мускулатуру и нервные узлы в какой-либо существенной степени. Эффективная доза соединений будет конечно отличаться от пациента к пациенту, но в основном включает начальные количества, где проявляются ЦНС эффекты или другие желательные терапевтические эффекты, но ниже количества, где наблюдают мышечный и ганглионарный эффекты.

Как правило, эффективная доза соединения может составлять менее 5 мг/кг веса пациента. Часто соединения могут быть введены в количестве от менее приблизительно 1 мг/кг веса пациента до менее приблизительно 100 мкг/кг веса пациента и иногда от 10 мкг/кг до менее 100 мкг/кг веса пациента. Ранее упомянутые эффективные дозы обычно составляют количество, введенное в виде однократной дозы или как одну или более доз, введенных в течение 24 часов.

Для пациентов-людей эффективная доза соединений может составлять количество, по меньшей мере, приблизительно 1, но не более приблизительно 1000, часто не более приблизительно 500 мг/24 часа/пациент.

Соединения также могут быть введены в форме композиций, которые включают другие компоненты, такие как компоненты, которые являются полезными при составлении диагностической композиции. Соединения, пригодные в качестве диагностического средства, могут использоваться, как изложено в патенте US № 5853696 на имя Elmalch и др. и 5969144 на имя London и др., содержание которых включено в объем настоящей заявки в качестве ссылки.

Соединения могут также быть приготовлены и/или введены в комбинации с другими терапевтическими соединениями, используемыми при лечении и/или предотвращении расстройств ЦНС.

Предварительные заявки US № 60/746808 и 60/746821 полностью включены в объем настоящей заявки в качестве ссылки.

VI: Эксперименты

Пример 1: анализ двух полиморфных форм

Полиморфы A и B были получены, как описано в примере 4.

A. Способы

Были выполнены порошковой рентгеновской дифрактометрией, используя PANalytical X'Pert Pro MPD дифрактометр, в течение 96 минут при 1-60°2θ с и без внутреннего стандарта. 2θ углы были скорректированы относительно стандартных значений, после чего были сделаны вычисления в d-значениях (величины расстояния). d-значения могут изменяться в диапазоне ±2 на последнем данном десятичном знаке. Приготовление образцов выполнялось согласно стандартным способам, описанным, например, в Giacovazzo, C. и др. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. и Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley&Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London или Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.

Термин "стабильность", как определено в настоящем описании, включает химическую стабильность и стабильность твердого состояния.

Термин "химическая стабильность" подразумевает, что солевые формы по изобретению возможно хранить в выделенной форме или в форме препарата, в котором их смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами (например, в лекарственной форме для перорального введения, такой как таблетка, капсула и т.д.), при нормальных условиях хранения, с незначительной степенью химического расщепления или разложения.

Термин "стабильность твердого состояния" подразумевает, что солевые формы по изобретению возможно хранить в изолированной твердой форме или в форме твердой композиции, в которой их смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами (например, в лекарственной форме для перорального введения, такой как таблетка, капсула и т.д.), при нормальных условиях хранения, с незначительной степенью преобразования твердого состояния (например, кристаллизацией, перекристаллизацией, твердофазным переходом, гидратацией, дегидратацией, сольватизацией или десольватизацией).

Примеры "нормальных условий хранения" включают температуры от -80 до 50°C (предпочтительно от 0 до 40°C и более предпочтительно комнатные температуры, такие как 15-30°C), давления от 0,1 до 2 бар (предпочтительно при атмосферном давлении), относительные влажности от 5 до 95% (предпочтительно 10-60%) и/или воздействие 460 люкс УФ/видимого света, в течение длительного периода (то есть более или равного шести месяцам). Найдено, что при таких условиях хранения менее 15%, более предпочтительно менее 10% и особенно менее 5% солевых форм по изобретению химически распадаются/разлагаются или изменяют твердое состояние. Специалист оценит, что вышеупомянутые верхние и нижние пределы температуры, давления и относительной влажности представляют крайние пределы нормальных условий хранения и что определенные комбинации указанных крайних пределов не будут использованы на практике во время нормального хранения (например, температуре 50°C и давлении 0,1 бар).

B. Данные

Исследование полиморфа A

Образец чистого полиморфа A обеспечивался и тестировался "как есть" посредством порошковой рентгеновской дифрактометрии и показан в таблице 1.

Исследование полиморфа B

Образец чистого полиморфа В обеспечивался и тестировался "как есть" порошковой рентгеновской дифрактометрией и показан в таблице 2.

Были изучены способность к преломлению света и предпочтительная ориентация двух полиморфных форм, чтобы определить, мог ли метод быть развит, чтобы минимизировать предпочтительную ориентацию, не увеличивая аморфное содержание или изменение полиморфной формы. Настоящее исследование включает попытки рандомизировать представленные образцы так, чтобы в процессе сбора данных интенсивность порошкового образца оставалась до некоторой степени неизменной. Кристаллы должны быть уменьшены, чтобы воспроизвести размер других образцов.

ТАБЛИЦА 1 Выбранные характеристические пики порошковой рентгенограммы для полиморфов А
Скорректированный 2θ	Расстояние (Å)	Относительная интенсивность
6,4	13,9	vw
7,6	11,7	vs
8,2	10,7	w
10,2	8,6	vw
14,7	6,0	vw
15,2	5,8	s
16,4	5,4	vw
17,7	5,00	vw
18,1	4,89	vw
19,0	4,67	w
19,7	4,51	m
21,9	4,05	vw
22,2	4,01	vw
22,6	3,93	vw
22,8	3,89	vw

23,5	3,79	m
23,8	3,73	vw
24,2	3,68	vw
27,2	3,28	w
28,5	3,13	vw
30,6	2,92	m
34,9	2,57	vw
36,6	2,46	vw

Используемые определения:

% относительной интенсивности*	Определения
100-50	vs (очень сильная)
50-10	s (сильная)
10-2	m (средняя)
2-0,7	w (слабая)
0,7>	vw (очень слабая)
* Относительные интенсивности получают из дифрактограмм, снятых с переменными щелями.

Вариантом осуществления изобретения является (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоат, который показывает, по меньшей мере, следующие характерные пики на порошковой рентгенограмме (выраженные в градусах 2θ):

(1) 7,6, 15,2 и 19,7, или

(2) 6,4, 7,6, 15,2 и 19,7, или

(3) 6,4, 7,6, 15,2, 19,7 и 30,6, или

(4) 6,4, 7,6, 8,2, 10,2, 15,2, 19,7 и 30,6.

ТАБЛИЦА 2 Выбранные характеристические пики порошковой рентгенограммы для полиморфов В
Скорректированный 2θ	Расстояния (Å)	Относительная интенсивность
7,7	11,4	s
8,0	11,0	vs
9,6	9,2	m
10,5	8,4	vw
15,5	5,7	m
16,1	5,5	s
16,9	5,2	m
18,4	4,82	w
19,0	4,66	w
21,1	4,20	vw
21,9	4,05	vw
22,9	3,87	vw
23,5	3,79	vw
23,7	3,75	vw
27,0	3,30	vw

Используемые определения:

% относительной интенсивности*	Определения
100-70	vs (очень сильная)
70-40	s (сильная)
40-10	m (средняя)
10-5	w (слабая)
5>	vw (очень слабая)

* Относительные интенсивности получают из дифрактограмм, снятых с переменными щелями.

Вариантом осуществления изобретения является (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоат, который показывает, по меньшей мере, следующие характерные пики на порошковой рентгенограмме (выраженные в градусах 2θ):

1) 8,0, 9,6 и 16,1, или

2) 8,0, 9,6, 16,1 и 16,9, или

3) 8,0, 9,6, 16,1, 16,9 и 18,4, или

4) 8,0, 9,6, 10,5, 16,1, 16,9 и 18,4.

Пример 2: определение связывания с соответствующими участками рецептора

Связывание соединения с соответствующими участками рецептора было определено в соответствии со способами, описанными в патенте US № 6953855 на имя Mazurov и др. Константы ингибирования (Кi значения), подтвержденные в нM, были вычислены из значений IC₅₀, используя способ Cheng и др., Biochem, Pharmacol. 22: 3099 (1973). Константы слабой связи указывают, что соединения настоящего изобретения показывают хорошее высокое сродство к связыванию с определенными ЦНС никотиновыми рецепторами.

Пример 3: синтез (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата

(2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоат был получен согласно способам, описанным в заявке US 11/270018.

Пример 4: получение полиморфов A и B

Полиморф А

10-г образец (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата растворяли в кипящем ацетоне (81 мл) и 0,94 мл воды. Раствор охлаждали до 48°C и заправляли 100 мг упомянутого соединения. Полученной суспензии позволяли кристаллизоваться в течение 50 минут при 48°C. Затем полученное вещество охлаждали до 0°C в течение 3 часов и оставляли на ночь при 0°C. Перекристаллизованный материал собирали посредством вакуумной фильтрации, промывали 40 мл ацетона и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 60°C в течение 24 часов, получая полиморф A.

Полиморф B