Производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль

Производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, в частности новому производному хинолона или его фармацевтически приемлемой соли, которые применимы в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов или ингибиторов P2Y12.

Предпосылки создания изобретения

Тромбоциты после открытия их Donne et al. в 1842 году длительное время рассматривались как компонент крови, необходимый для гемостаза. В настоящее время показано, что тромбоциты не только играют ведущую роль в механизме гемостаза, но также проявляют заслуживающие внимания в плане клинического применения многофункциональные свойства, такие как связанные с проявлением артериосклероза, заболеваний органов системы кровообращения, в том числе тромботических заболеваний, метастазирования, воспаления, реакции отторжения после пересадки и иммунной реакции.

Как правило, терапии для реперфузии крови с фармацевтическими средствами или физическими методами осуществляют в случае тромботических заболеваний и ишемических заболеваний. Однако недавно обнаружен вызывающий клинические проблемы феномен, при котором активация, адгезия и агрегация тромбоцитов ускоряются после осуществления реваскуляризации из-за разрушения тканей сосудов, включая эндотелиальные клетки, или коллапса равновесия фибринолиз-свертывание, вызванных самим лекарственным средством. Например, показано, что после рециркуляции за счет лечения тромболитическими средствами с использованием t-PA или подобных средств активируются способность к фибринолизу и способность к свертыванию и нарушается общее равновесие фибринолиз-свертывание. Клинически это приводит к повторной обструкции, которая вызывает большую терапевтическую проблему (непатентная ссылка 1).

С другой стороны, РТСА-терапия или метод постоянного стента быстро популяризируются и достигают определенных результатов в случае лечения болезней, в основе которых лежит стенокардия, инфаркт миокарда, и таких, как стриктура венечной артерии и стриктура аорты. Однако, так как указанные методы лечения повреждают ткани сосудов, в том числе эндотелиальные клетки, возникают проблемы острой коронарной обструкции и другой рестриктуры, которая происходит на хронической стадии. Тромбоциты играют важную роль в различных тромболитических побочных эффектах (реобструкции и т.п.) после такой реваскуляризации. Таким образом, несмотря на ожидаемую эффективность антитромботического средства, достаточное действие обычных антитромботических средств не подтверждается.

В качестве профилактических или лечебных средств в случае таких заболеваний органов системы кровообращения используются аспирин, цилостазол, простагландин I₂, простагландин Е₁, тиклопидин, клопидогрель, дипиридамол и подобные ингибиторы агрегации тромбоцитов. Также в последнее время разработан антагонист GPIIb/IIIa, который ингибирует конечную стадию агрегации тромбоцитов и обладает сильной активностью ингибирования агрегации тромбоцитов, но его применение ограничивается внутривенной капельной инфузией при острой фазе тромбоза (непатентная ссылка 2).

В последние годы показано, что в отношении тиклопидина и клопидогреля, которые применяют в качестве антитромботических средств, такие средства проявляют активность ингибирования агрегации тромбоцитов через ингибирование P2Y12 как рецептора АДФ (ADP) за счет их активных метаболитов. Далее, имеются сообщения о производном триазоло[4,5-D]пиримидина (патентная ссылка 1), производных пиперазина и/или гомопиперазина (патентная ссылка 2 и патентная ссылка 3), производном пиразолидиндиона (патентная ссылка 4), производном изохинолинона (патентная ссылка 5) и подобных соединениях как соединениях, обладающих активностью ингибирования P2Y12.

С другой стороны, из патентных ссылок 6 и 7 известны производные хинолона.

Из патентной ссылки 6 известно соединение, представленное формулой (А), обладающее антимикробным действием, но сведения о его активности ингибирования агрегации тромбоцитов не приводятся. Кроме того, его структура отличается от структуры соединения по настоящему изобретению в том смысле, что группа, которая соответствует R⁵ в соединении по настоящему изобретению, представляет собой карбоксильную группу, сложноэфирную группу или карбамоил

(В приведенной формуле R¹ представляет собой -OR⁹, аминогруппу или низшую алкиламиногруппу и R⁹ представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу. Значение других символов см. в указанном сообщении.)

В патентной ссылке 7 сообщается, что соединение, представленное формулой (В), обладает активностью ингибирования P2Y12. Однако его структура отличается от структуры соединения по настоящему изобретению в том смысле, что группа, которая соответствует R⁵ в соединении по настоящему изобретению, представляет собой карбамоил

(Значение символов в приведенной формуле см. в указанном сообщении.)

В патентной ссылке 8 сообщается, что соединение, представленное формулой (С), обладает активностью ингибирования P2Y12. Однако его структура отличается от структуры соединения по настоящему изобретению в том смысле, что группа, которая соответствует R⁵ в соединении по настоящему изобретению, представляет собой карбамоил

(Значение символов в приведенной формуле см. в указанном сообщении.)

Непатентная ссылка 1: “Journal of American College of Cardiology”, 1998, vol.12, p. 616-623.

Непатентная ссылка 2: “Sogo Rinsho (Synthetic Clinic)”, 2003, vol.52, p. 1516-1521.

Патентная ссылка 1: международная публикация WO 00/34283.

Патентная ссылка 2: международная публикация WO 02/098856.

Патентная ссылка 3: международная публикация WO 03/022214.

Патентная ссылка 4: международная публикация WO 05/000281.

Патентная ссылка 5: международная публикация WO 05/035520.

Патентная ссылка 6: международная публикация WO 98/23592.

Патентная ссылка 7: международная публикация WO 05/009971.

Патентная ссылка 8: международная публикация WO 06/077851.

Раскрытие изобретения

Проблемы, на решение которых направлено изобретение

В такой ситуации весьма желательна разработка антитромботического средства с профилем высокой безопасности, с ослабленным нежелательным эффектом кровотечения и с отчетливой фармацевтической эффективностью не только в острой фазе, но также в хронической фазе. Таким образом, задача изобретения состоит в разработке ингибитора агрегации тромбоцитов или ингибитора P2Y12, обладающего сильным фармакологическим действием и хорошим балансом между фармакологическим действием и профилем безопасности.

Способы решения проблем

Соответственно, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с целью преодоления вышеуказанных проблем и в результате обнаружили, что новое производное хинолона обладает превосходной активностью ингибирования агрегации тромбоцитов или активностью ингибирования P2Y12 и имеет превосходную фармакокинетику, и таким образом осуществили настоящее изобретение.

Иными словами, настоящее изобретение относится к производному хинолона, представленному приведенной далее общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли

[Символы в приведенной формуле имеют значения, указанные далее.]

R¹: циклоалкил или низший алкиленциклоалкил, где циклоалкил в R¹ может быть замещенным,

R²: -Н или галоген,

R³: -Н, галоген, -OR⁰ или -О-(низший алкилен)-арил,

R⁰: одинаковые или отличаются один от другого, и каждый представляет собой -Н или низший алкил,

R⁴: низший алкил, галоген(низший алкил), низший алкиленциклоалкил, циклоалкил или гетероциклическая группа,

где указанные в R⁴ циклоалкил и гетероциклическая группа могут быть соответственно замещенными,

R⁵: -NO₂, -CN, низший алкил, низший алкенил, галоген(низший алкенил), -L-R^a, -C(O)R⁰, -O-R^b, -N(R⁶)₂, низший алкилен-N(R⁶)(R^c), -N(R⁶)C(O)-R^d, низший алкилен-N(R⁶)C(O)-R^d, низший алкилен-N(R⁰)C(O)О-(низший алкил), -N(R⁰)C(O)N(R⁰)-R^е, низший алкилен-N(R⁰)C(O)N(R⁰)-R^е, -N(R⁰)S(O)₂N(R⁰)C(O)-R^d, -CH=NOH, циклоалкил, гетероциклическая группа, (2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил или (4-оксо-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил,

где указанные в R⁵ циклоалкил и гетероциклическая группа могут быть соответственно замещенными,

R⁶: Н, низший алкил, низший алкилен-СО₂R⁰ или низший алкилен-Р(О)(OR^p)₂,

где указанный в R⁶ низший алкилен может быть замещенным,

L: низший алкилен или низший алкенилен, которые могут быть соответственно замещенными,

R^а: -OR⁰, -CN, -О-(низший алкилен)-арил, -О-(низший алкилен)-СО₂R⁰, -C(O)R⁰, -СО₂R⁰, -C(O)NHOH, -С(О)N(R⁶)₂, -C(O)N(R⁰)-арил, -С(О)N(R⁰)-S(O)₂-(низший алкил), -С(О)N(R⁰)-S(O)₂-арил, -С(О)N(R⁰)-S(O)₂-(гетероциклическая группа), -NH₂OH, -ОC(O)R⁰, -ОC(O)-галоген(низший алкил), -Р(О)(OR^p)₂, арил или гетероциклическая группа,

где указанные в R^а арил и гетероциклическая группа могут быть замещенными,

R^р: R⁰, низший алкилен-ОС(О)-(низший алкил), низший алкилен-ОС(О)-циклоалкил, низший алкилен-ОС(О)О-(низший алкил), низший алкилен-ОС(О)О-циклоалкил или низший алкилен-(гетероциклическая группа),

где указанная в R^р гетероциклическая группа может быть замещенной,

R^b: Н, циклоалкил, арил, гетероциклическая группа, низший алкилен-R^bа или низший алкенилен-R^bа,

где указанные в R^b низший алкилен, низший алкенилен, циклоалкил, арил и гетероциклическая группа могут быть замещенными,

R^ba: -OR⁰, -О-Si(низший алкил)₃, -СО₂R⁰, -C(O)NHOH, -С(О)N(R⁰)₂, -С(О)N(R⁰)-S(O)₂-(низший алкил), -С(О)N(R⁰)-S(O)₂-арил, -C(NH₂)=NOH, -C(NH₂)=NO-C(O)R⁰, -C(NH₂)=NO-C(O)-(низший алкилен)-C(O)R⁰, -СО₂-(низший алкилен)-арил, -Р(О)(OR^p)₂, -C(O)R⁰, -С(О)-арил, циклоалкил, арил или гетероциклическая группа,

где указанные в R^ba арил и гетероциклическая группа могут быть замещенными,

R^с: Н, низший алкил, низший алкилен-OR⁰, низший алкилен-СО₂R⁰, низший алкилен-C(O)NHOH, низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, низший алкилен-Р(О)(OR^p)₂, низший алкиленарил, низший алкилен-(гетероциклическая группа), арил или гетероциклическая группа,

где указанные в R^с низший алкилен, арил и гетероциклическая группа могут быть замещенными,

R^d: С_1-7-алкил, низший алкенил, галоген(низший алкил), низший алкилен-R^dа, низший алкенилен-R^dа, циклоалкил, арил или гетероциклическая группа,

где указанные в R^d низший алкилен, низший алкенилен, циклоалкил, арил и гетероциклическая группа могут быть замещенными,

R^da: -CN, -OR⁰, -ОC(O)R⁰, -О-(низший алкилен)-СО₂R⁰, -О-арил, -СО₂R⁰, -C(O)NHOH, -С(О)N(R⁰)₂, -СО₂-(низший алкилен)-N(R⁰)₂, -Р(О)(OR^p)₂, -N(R⁶)₂, -N(R⁰)C(O)R⁰, -С(О)N(R⁰)-арил, -С(О)N(R⁰)-(низший алкилен, который может быть замещен -СО₂R⁰)-арил, -N(R⁰)C(O)-арил, -N(R⁰)C(O)-ОR⁰, -N(R⁰)C(O)-О-(низший алкилен)-арил, -N(R⁰)S(O)₂-арил, -S-гетероциклическая группа, -С(О)N(R⁰)-(гетероциклическая группа), -N(R⁰)C(O)-(гетероциклическая группа), циклоалкил, арил или гетероциклическая группа,

где указанные в R^da циклоалкил, арил и гетероциклическая группа могут быть замещенными,

R^е: низший алкилен-СО₂R⁰, низший алкилен-C(O)NHOH, низший алкилен-С(О)N(R⁰)₂, низший алкилен-(гетероциклическая группа), арил, гетероциклическая группа, -S(O)₂-арил или -S(O)₂-(гетероциклическая группа),

где указанные в R^е арил и гетероциклическая группа могут быть замещенными,

Х: СН или N,

A: C(R⁷) или N,

R⁷: -Н и низший алкил,

или R⁴ и R⁷ вместе могут образовывать низший алкилен, который может быть замещенным,

при условии, что

исключается 7-(циклогексиламино)-1-этил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил. То же самое будет справедливо в данном описании далее.]

Кроме того, данная заявка относится к фармацевтическому средству, в частности ингибитору рецептора P2Y12 и/или ингибитору агрегации тромбоцитов, который включает производное хинолона, представленное общей формулой (I), или его соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, данная заявка также относится к применению соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора рецептора P2Y12 и/или ингибитора агрегации тромбоцитов и к способу лечения заболевания органов кровообращения, тесно связанного с тромбообразованием путем агрегации тромбоцитов, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. Иными словами, изобретение также относится к (1) фармацевтической композиции, включающей соединение, описанное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель;

(2) фармацевтической композиции согласно (1), которая является ингибитором агрегации тромбоцитов;

(3) фармацевтической композиции согласно (1), которая является ингибитором P2Y12;

(4) применению соединения, описанного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора агрегации тромбоцитов или ингибитора P2Y12.

Действие изобретения

Так как соединение по настоящему изобретению обладает превосходной активностью ингибирования агрегации тромбоцитов или активностью ингибирования P2Y12, оно применимо в качестве фармацевтического средства, в частности ингибитора агрегации тромбоцитов или ингибитора P2Y12. Соответственно, соединение по настоящему изобретению применимо в качестве средства для предупреждения и/или лечения заболевания органов кровообращения, тесно связанного с тромбообразованием путем агрегации тромбоцитов, такого как нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда, и для предупреждения его повторения, повторной обструкции и рестриктуры после операции шунтирования коронарной артерии, операции РТСА или операции по установке стента, ускорения тромболизиса в коронарной артерии и предупреждения повторной обструкции и подобных ишемических болезней; такого как церебральный инфаркт при преходящем ишемическом нарушении мозгового кровообращения (TIA), субарахноидальное кровоизлияние (вазоспазм) и подобные инсульты; хроническая окклюзия артерии и подобные заболевания периферических артерий; и подобных заболеваний; и в качестве вспомогательного средства при операции на сердце или операции на сосудах.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение описывается подробно.

В данном описании «низший алкил», «низший алкенил», «низший алкилен» и «низший алкенилен» обозначают, соответственно, углеводородные цепи с 1-6 атомами углерода, которые могут быть прямыми или разветвленными, если не указано иное.

Соответственно, «низший алкил» обозначает С_1-6-алкил, и его пояснительные примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил или их структурные изомеры, такие как изопропил, трет-бутил или подобные, предпочтительно С_1-5-алкил, предпочтительнее метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил или 3-пентил.

«Низший алкенил» обозначает С_2-6-алкенил, и он может содержать две или большее число двойных связей. Его пояснительные примеры включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил и т.п., из которых предпочтительным является С_2-3-алкенил, и более предпочтительным является этенил или пропенил.

«Низший алкилен» обозначает двухвалентную группу, образовавшуюся при удалении одного атома водорода из какой-либо позиции «низшего алкила», и представляет собой, как пояснение, метилен, метилметилен, этилен, пропилен, бутилен или подобную группу, предпочтительно С_1-4-алкилен, предпочтительнее метилен, метилметилен, этилен или пропилен.

«Низший алкенилен» обозначает двухвалентную группу, образовавшуюся при удалении одного атома водорода из какой-либо позиции «низшего алкенила», и представляет собой, как пояснение, винилен, пропенилен, бутенилен или подобную группу, предпочтительно С_2-3-алкенилен, предпочтительнее винилен, пропенилен.

«Галоген» обозначает одновалентную группу, образованную атомом галогена, и в качестве пояснений можно назвать группу фтор, хлор, бром, йод или подобные, из которых предпочтительны фтор или хлор.

«Галоген(низший алкил)» обозначает группу, в которой, по меньшей мере, один какой-либо атом водорода вышеуказанного «низшего алкила» замещен вышеуказанным «галогеном», и его пояснительные примеры включают трифторметил, трифторэтил или подобные группы, из которых предпочтительным является трифторметил.

«Галоген(низший алкенил)» обозначает группу, в которой, по меньшей мере, один какой-либо атом водорода вышеуказанного «низшего алкенила» замещен вышеуказанным «галогеном», и его пояснительные примеры включают фторвинил, хлорвинил или подобные группы.

«Циклоалкил» обозначает неароматический С_3-10-углеводородный цикл, и он может образовывать мостиковый цикл или спироцикл, частично содержать ненасыщенную связь или конденсироваться с бензольным циклом. Однако, когда «циклоалкил» конденсирован с бензольным циклом, положение присоединения находится на неароматическом цикле. Пояснительные примеры «циклоалкила» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, циклогексенил, циклооктадиенил, адамантил, норборнил, инданил с местом присоединения в положении 1-3 и т.п. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, и более предпочтительны циклопентил или циклогексил.

«Арил» обозначает моноциклический-трициклический ароматический С_6-14-углеводородный цикл, и его пояснительные примеры включают фенил, нафтил или подобные группы, из которых предпочтителен фенил. Кроме того, с «арилом» может конденсироваться С_5-8-циклоалкил. Однако, когда «арил» конденсирован с циклоалкилом, положение присоединения находится на ароматическом цикле. Например, «арил» может образовывать инданил с местом присоединения в положениях 4-7 или тетрагидронафталин с местом присоединения в положениях 5-8.

«Гетероцикл» является общим названием, которое включает «ароматический гетероцикл» и «неароматический гетероцикл». «Ароматический гетероцикл» обозначает моноциклический ароматический гетероцикл, который представляет собой моноциклическую 5-7-членную ароматическую группу, содержащую от 1 до 4 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, бициклический ароматический гетероцикл, в котором конденсированы моноциклические ароматические гетероциклы или моноциклический ароматический гетероцикл конденсирован с бензольным циклом, или трициклический ароматический гетероцикл, в котором бициклический ароматический гетероцикл конденсирован с моноциклическим ароматическим гетероциклом или с бензольным циклом. Его пояснительные примеры включают пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, фуразанил, пиридил, пиранил, тиопиранил, пиридазинил, пиримидинил, пиразил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензофурил, бензотиенил, бензоимидазолил, индазолил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазонил, хинолил, изохинолил, хроменил, бензотиопиранил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензодиоксепинил, карбазолил и подобные группы, и атом азота и/или атом серы, содержащиеся в таких циклах, могут быть окислены. Кроме того, указанные циклы могут быть частично насыщенными. Предпочтительными являются пиридил, фурил, тиенил, индолил или хинолил.

«Неароматический гетероцикл» обозначает насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-10-членный, предпочтительно 5-7-членный моноциклический неароматический гетероцикл, который содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N, бициклический неароматический гетероцикл, в котором конденсированы моноциклические неароматические гетероциклы или моноциклический неароматический гетероцикл конденсирован с моноциклическим неароматическим гетероциклом, С_5-8-циклоалкилом, бензольным циклом или ароматическим гетероциклом, или трициклический неароматический гетероцикл, в котором бициклический неароматический гетероцикл конденсирован с С_5-8-циклоалкилом, бензольным циклом или ароматическим гетероциклом. Такие гетероциклы могут образовывать оксид или диоксид через окисление S или N как циклического атома или могут образовывать мостиковый цикл или спироцикл. Их пояснительные примеры включают гидропиридил, дигидропирролил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроимидазолил, пиперидил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пирролидинил, оксазолидинил, тиазолидинил, азепанил, гомопиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиримидинил, хроманил, диоксоранил, гомоморфолинил и подобные группы. Предпочтительными являются пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил.

Термин «может быть замещенным» обозначает «незамещенный» или «замещенный одинаковыми или различными 1-5 заместителями».

В описании заместители, приемлемые как заместители в случае выражения «который может быть замещенным», достаточно включают заместители, обычно применяемые в технике как заместители для отдельных групп. Кроме того, когда присутствуют две группы или больше, подобно случаю для R⁰ в -N(R⁰)₂, соответствующие группы могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В качестве приемлемого заместителя для «низшего алкилена», который может быть замещенным в случае R⁶, можно упомянуть предпочтительно галоген.

Предпочтительно группу, выбранную из описанной далее группы G¹, можно упомянуть как приемлемый заместитель для «низшего алкилена» и «низшего алкенилена», которые могут быть замещенными в случае L; «низшего алкилена» и «низшего алкенилена», которые могут быть замещенными в случае R^b; «низшего алкилена», который может быть замещенным в случае R^c; «низшего алкилена» и «низшего алкенилена», которые могут быть замещенными в случае R^d; и образованного R⁴ и R⁷ «низшего алкилена», который может быть замещенным.

Группа G¹: галоген, -OR⁰, -CO₂R⁰ и -СО₂-(низший алкилен)-арил.

Предпочтительно группу, выбранную из описанной далее группы G², можно упомянуть как приемлемый заместитель для «циклоалкила», который может быть замещенным в случае R¹; «циклоалкила», который может быть замещенным в случае R⁴; «циклоалкила», который может быть замещенным в случае R⁵; «циклоалкила», который может быть замещенным в случае R^b; «циклоалкила», который может быть замещенным в случае R^d; и «циклоалкила», который может быть замещенным в случае R^dа.

Группа G²: галоген, низший алкил, -OR⁰, -CO₂R⁰ и -С(О)-арил.

Предпочтительно группу, выбранную из описанной далее группы G³, можно упомянуть как приемлемый заместитель для «арила», который может быть замещенным в случае R^а; «арила», который может быть замещенным в случае R^b; «арила», который может быть замещенным в R^bа; «арила», который может быть замещенным в случае R^с; «арила», который может быть замещенным в случае R^dа; и «арила», который может быть замещенным в случае R^е.

Группа G³: галоген, -CN, низший алкил, галоген(низший алкил), -OR⁰, -О-(галоген(низший алкил)), -CO₂R⁰ и -О-(низший алкилен)-CO₂R⁰.

Предпочтительно группу, выбранную из описанной далее группы G⁴, можно упомянуть как приемлемый заместитель для «арила», который может быть замещенным в R^d.

Группа G⁴: галоген, -CN, -NO₂, низший алкил, галоген(низший алкил), -OR⁰, -О-(галоген(низший алкил)), -C(O)R⁰, -CO₂R⁰, низший алкилен-CO₂R⁰, -О-(низший алкилен)-CO₂R⁰, -ОC(O)R⁰, -N(R⁰)₂, -S(O)₂-(низший алкил), арил и гетероциклическая группа. Однако арил и гетероциклическая группа в группе G⁴ могут быть замещены группой Q.

Группа Q: галоген, низший алкил, галоген(низший алкил), -OR⁰, -О-(галоген(низший алкил)), оксо и -CO₂R⁰.

Предпочтительно группу, выбранную из описанной далее группы G⁵, можно упомянуть как приемлемый заместитель для «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R⁴; «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R⁵; «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R^а; «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R^b; «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R^р; «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R^bа; и «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R^е.

Группа G⁵: галоген, низший алкил, галоген(низший алкил), -OR⁰, -О-(галоген(низший алкил)), оксо, -CO₂R⁰, низший алкилен-CO₂R⁰ и -S(O)₂-(низший алкил).

Предпочтительно группу, выбранную из описанной далее группы G⁶, можно упомянуть как приемлемый заместитель для «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R^с; и «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R^da.

Группа G⁶: галоген, низший алкил, галоген(низший алкил), -OR⁰, -О-(галоген(низший алкил)), оксо, -CO₂R⁰, низший алкилен-C(O)₂R⁰, -S(O)₂-(низший алкил), арил, -S-(низший алкилен)-арил и гетероциклическая группа.

В этом отношении арил и гетероциклическая группа в группе G⁶ могут быть замещены группой, выбранной из вышеуказанной группы Q.

Предпочтительно группу, выбранную из описанной далее группы G⁷, можно упомянуть как приемлемый заместитель для «гетероциклической группы», которая может быть замещенной в случае R^d.

Группа G⁷: галоген, нитро, низший алкил, галоген(низший алкил), -OR⁰, -О-(галоген(низший алкил)), оксо, -CO₂R⁰, низший алкилен-CO₂R⁰, -N(R⁰)₂, -S(O)₂-(низший алкил), -S(O)₂-арил, арил, низший алкиленарил, гетероциклическая группа, (низший алкилен)-(гетероциклическая группа) и -S-(низший алкилен)-CO₂R⁰.

В этом отношении арил и гетероциклическая группа в группе G⁷ могут быть замещены группой, выбранной из вышеуказанной группы Q.

Предпочтительное воплощение настоящего изобретения показано далее.

(а) Предпочтительным R¹ является циклогексил или циклопропилметил, предпочтительнее циклогексил.

(b) Предпочтительным R² является -F.

(с) Предпочтительным R³ является -Н, -ОН или -F, более предпочтительным является -Н.

(d) Предпочтительным R⁴ является низший алкил или циклоалкил, предпочтительнее изопропил, 3-пентил или циклопентил, еще более предпочтительным является изопропил, 3-пентил или циклопентил.

(е) Предпочтительным R⁵ является -N(R⁰)С(О)-(низший алкилен)-CO₂R⁰, -N(R⁰)С(О)-(низший алкенилен)-CO₂R⁰, низший алкилен-CO₂R⁰, низший алкенилен-CO₂R⁰, -О-(низший алкенилен)-CO₂R⁰, -О-(низший алкилен, который может быть замещен -CO₂R⁰)-арил, -О-(низший алкенилен)-CO₂R⁰, -О-(низший алкенилен, который может быть замещен -CO₂R⁰)-арил или -О-(низший алкенилен)тетразолил, предпочтительнее -N(R⁰)С(О)-(низший алкилен)-CO₂R⁰, низший алкилен-CO₂R⁰, низший алкенилен-CO₂R⁰, -О-(низший алкилен)-CO₂R⁰, -О-(низший алкилен, который может быть замещен -CO₂R⁰)-арил или -О-(низший алкенилен)-CO₂R⁰, еще более предпочтительным низший алкенилен-CO₂R⁰ или -О-(низший алкилен)-CO₂R⁰.

(f) Предпочтительным Х является СН.

(g) Предпочтительным А является СН.

Также более предпочтительным является соединение, включающее сочетания вышеуказанных предпочтительных групп (а)-(g).

Также далее показано другое предпочтительное воплощение соединения по настоящему изобретению, представленного общей формулой (I).

(1) Соединение, описанное общей формулой (I), где Х представляет собой СН.

(2) Соединение, описанное в (1), где R³ представляет собой -Н, -ОН или -F.

(3) Соединение, описанное в (2), где А представляет собой СН.

(4) Соединение, описанное в (3), где R¹ представляет собой циклогексил или циклопропилметил.

(5) Соединение, описанное в (4), где R² представляет собой -F.

(6) Соединение, описанное в (5), где R⁴ представляет собой низший алкил или циклоалкил.

(7) Соединение, описанное в (6), где R⁵ представляет собой -N(R⁰)С(О)-(низший алкилен)-CO₂R⁰, низший алкилен-CO₂R⁰, низший алкенилен-CO₂R⁰, -О-(низший алкилен)-CO₂R⁰, -О-(низший алкилен, который может быть замещен -CO₂R⁰)-арил или -О-(низший алкенилен)-CO₂R⁰.

(8) Соединение, описанное общей формулой (I), которое выбрано из группы, в которую входят

4-{[7-(циклогексиламино)-1-циклопентил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил]амино}-4-оксобутановая кислота,

5-{[7-(циклогексиламино)-1-циклопентил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил]амино}-5-оксопентановая кислота,

(2Е)-3-[7-(циклогексиламино)-1-циклопентил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил]акриловая кислота,

(2S)-2-{[7-(циклогексиламино)-1-циклопентил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил]окси}-3-фенилпропановая кислота,

(2Е)-3-[7-(циклогексиламино)-6-фтор-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил]акриловая кислота,

(2S)-2-{[7-(циклогексиламино)-6-фтор-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил]окси}-3-фенилпропановая кислота,

(2S)-2-{[7-(циклогексиламино)-1-циклопентил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил]окси}пропановая кислота и

(2S)-2-{[7-(циклогексиламино)-6-фтор-1-изопропил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-ил]окси}пропановая кислота,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Также соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли, и такие соли входят в соединения по настоящему изобретению, если они являются фармацевтически приемлемыми солями. Их пояснительные примеры включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.) или органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.), соли с неорганическими основаниями, в том числе соли металлов (например, натрия, калия, кальция, магния и т.п.), или соли металлов основного характера (например, метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п.), аммониевые соли и подобные соли.

Кроме того, в некоторых случаях, в зависимости от вида заместителей соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом углерода, и в связи с этим могут иметь место оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все смеси и изолированные формы таких оптических изомеров. Также у соединений по настоящему изобретению в некоторых случаях могут быть таутомеры, и настоящее изобретение включает отдельные формы таких изомеров или их смеси. Кроме того, меченое вещество, а именно соединение, в котором, по меньшей мере, один атом соединения по настоящему изобретению заменен радиоактивным изотопом или нерадиоактивным изотопом, также входит в объем настоящего изобретения.

Кроме того, в изобретение также включены различные типы гидратов и сольватов и полиморфов соединения по настоящему изобретению. В связи с этим, как предмет обсуждения, соединения по настоящему изобретению не ограничиваются соединениями, описанными в примерах, которые приводятся далее, и в них включены все производные, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли.

В связи с этим все соединения, которые в живом организме превращаются в соединения по настоящему изобретению, представленные вышеуказанной общей формулой (I), так называемые пролекарства, также входят в соединения по настоящему изобретению. В качестве примеров групп, которые могут образовывать пролекарства соединений по настоящему изобретению, можно назвать группы, описанные в Prog. Med., 5: 2157-2161 (1985), и группы, описанные в “Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)”, vol.7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), pp. 163-198, публикация Hirokawa Shoten в 1990.

Способы получения

Соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемую соль можно получить с использованием различных широко известных способов синтеза с применением особенностей, основанных на его основной структуре или виде заместителей. Примеры типичных способов получения приводятся далее. В связи с этим, в зависимости от вида функциональной группы, эффективно, с точки зрения технологии, замещать указанную функциональную группу соответствующей защитной группой, а именно группой, которую можно легко превратить в указанную функциональную группу на стадии исходного вещества - промежуточного вещества. Затем нужное соединение можно получить, удаляя защитную группу, как требует ситуация. Примеры функциональной группы включают гидроксильную группу, карбоксильную группу, аминогруппу и подобные группы, а в качестве их защитных групп можно назвать защитные группы, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)”, редакторы Greene и Wuts, которые можно, необязательно, использовать в соответствии с условиями реакции.

Первый способ получения

(В приведенных формулах L¹ представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, -О-метансульфонил, -О-пара-толуолсульфонил или подобную. То же самое справедливо для данного описания далее.)

Стадия А

Данная стадия является стадией, на которой соединение (I-a) по настоящему изобретению получают восстановлением соединения (1).

В качестве реакции восстановления на данной стадии можно использовать реакцию восстановления карбоновой кислоты или сложного эфира, обычно используемую специалистами в данной области техники. Например, реакцию можно осуществить при охлаждении и при кипячения с обратным холодильником с использованием эквимолярного и избыточного количества восстановителя, такого как алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, борогидрид натрия или подобного, при взаимодействии в инертном растворителе, например ароматических углеводородах, таких как бензол, толуол, ксилол, простых эфирах, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, галогенсодержащих углеводородах, таких как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, N,N-диметилформамиде (ДМФА), N,N-диметилацетамиде (DMA), N-метилпирролидоне (NMP), диметилсульфоксиде (ДМСО), ацетонитриле, спиртах, таких как метанол, этанол, и воде. Кроме того, когда соединение (1) представляет собой карбоновую кислоту, где R⁰ представляет собой -Н, карбоновую кислоту также можно восстановить после превращения ее в рекционно-способное производное. В качестве реакционно-способного производного карбоновой кислоты можно назвать ацилимидазол, получаемый взаимодействием с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI), смешанный ангидрид, получаемый взаимодействием с изобутилхлорформиатом, и т.д., и подобные производные.

Стадия В

Данная стадия является стадией, на которой соединение (I-b) по настоящему изобретению получают окислением соединения (I-а) по настоящему изобретению.

В реакции окисления на данной