PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы

Патент 2440988

Производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2440988)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы

Иллюстрации

Производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2440988)
Производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2440988)
Производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2440988)
Производные циклогексиламинизохинолона в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2440988)
Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или формулы (I') , где значения заместителей раскрыты в формуле изобретения. Данные соединения способны ингибировать Rho-киназу, и, таким образом, могут быть полезны для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны Rho-киназой и/или опосредованным Rho-киназой фосфорилированием фосфатазы легкой цепи миозина. 29 з.п. ф-лы, 10 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым изохинолоновым и изохинолиновым производным, описанным в формуле изобретения, их получению и применению для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованного Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина.

Активация малой RhoA GTPазы при стимуляции агонистом приводит к конверсии RhoA из неактивной GDP-связанной формы в активную GTP-связанную форму с последующим связыванием с и активацией Rho-киназы. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в клетках гладких мышц сосудов и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 активной GTP-связанной RhoA приводит к сенсибилизации кальция в клетках гладких мышц через опосредованное фосфорилированием ингибирование активности фосфатазы легкой цепи миозина и, посредством этого приводит к повышенной регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).

Известно, что Rho-киназа вовлечена в сужение кровеносных сосудов, включая развитие миогенного тонуса и чрезмерную сократительную способность гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), сокращение гладкой мускулатуры бронхов (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell моль. Biol. 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-8; Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103) и хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), гипертензию, легочную гипертензию (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4) и повышенное глазное давление и регуляцию внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальную дисфункцию (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардию (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), нефропатию, включая индуцированную гипертензией, не индуцированную гипертензией и диабетическую нефропатию, почечную недостаточность и окклюзивное заболевание периферических артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9), сердечную гипертрофию и недостаточность (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), коронарное заболевание сердца, артериосклероз, рестеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), диабет, диабетические осложнения, утилизацию глюкозы и метаболический синдром (Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29), сексуальную дисфункцию, например, эректильную дисфункцию полового члена (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатию, воспаление, иммунные заболевания, СПИД, остеопороз, эндокринные дисфункции, например гиперальдостеронизм, расстройства центральной нервной системы, такие как дегенерация нервных клеток и повреждение спинного мозга (Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94), церебральную ишемию (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), церебральный вазоспазм (Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), боль, например, невропатическую боль (Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712), бактериальную инфекцию пищеварительного тракта (WO 98/06433), развитие и прогрессирование раковых заболеваний, неоплазию, где было показано, что ингибирование Rho-киназы ингибирует рост раковых клеток и метастазы (Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), ангиогенез (Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273), пролиферацию и сократительную способность гладких мышц сосудов (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), эндотелиальную пролиферацию, подвижность и сократительную способность эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), образование стрессовых волокон (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботические заболевания (Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8; Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171:1023-34, Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168:400-10), и резорбцию кости (Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278:29086-97), активацию транспортной системы обмена Na/H (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403:203-8), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активацию аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548) и передачу сигнала SREB (связывающий элемент стерольного ответа) и его действие на липидный метаболизм (Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).

Поэтому соединение, обладающее эффектом ингибированияRho-киназы и/или опосредованного Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина, является полезным для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых и не-сердечно-сосудистых заболеваний с вовлечением Rho-киназы как основной и вторичной причины заболевания, например гипертензии, легочной гипертензии, глазной гипертензии, ретинопатии и глаукомы, нарушения периферического кровообращения, окклюзивного заболевания периферических артерий (PAOD), коронарной болезни сердца, стенокардии, гипертрофии сердца, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний, ишемической органной недостаточности органа (приводящей в результате к повреждению органа), фиброидного легкого, фиброидной печени, печеночной недостаточности, нефропатии, включая индуцированную гипертензией, не индуцированную гипертензией и диабетическую нефропатию, почечной недостаточности, фиброидной почки, почечного гломерулосклероза, гипертрофии органов, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), респираторного дистресс-синдрома взрослых, тромботических заболеваний, удара, церебрального вазоспазма, церебральной ишемии, боли, например невропатической боли, дегенерации нервных клеток, повреждения спинного мозга, болезни Альцгеймера, преждевременных родов, эректильной дисфункции, эндокринных дисфункций, артериосклероза, гипертрофии простаты, диабета и осложнений диабета, метаболического синдрома, рестеноза кровеносных сосудов, атеросклероза, воспаления; аутоиммунных заболеваний; СПИДа, остеопатии, такой как остеопороз, нарушения функций мозга, бактериальных инфекций пищеварительного тракта, сепсиса, развитие и прогрессирование рака, например рака молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, головного мозга и легкого и их метастазов.

WO 01/64238 описывает производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или -(CH2)0-6-связанной гетероциклической группой, полезные в качестве нейрозащитных средств.

WO 2004/106325 (Schering AG) описывает пролекарства ингибитора Rho-киназы fasudil, содержащие группу простого или сложного эфира в 1-положении изохинолинового кольца.

WO 2001/039726 в общем виде описывает -O-(C0-C10)алкил-гетероарил-замещенные циклогексильные производные, полезные для лечения бактериальных инфекций.

JP 10087629 A описывает производные изохинолина, полезные для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori, таких как, например, гастрит, рак или язва; производные изохинолина могут быть замещены группой ОН в 1-положении, и предпочтительно являются 5-замещенными группой X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y, где X может представлять собой кислород, а Y может представлять собой арил или гетероциклическую группу.

Yoshida et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) раскрывает 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori.

US 5480883 в общем виде раскрывает в качестве ингибиторов рецептора EGF и/или PDGF соединения, полезные для ингибирования клеточной пролиферации, имеющие формулу “Ar I-X-Ar II”, где X может представлять собой (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например, Z-CH2, где Z может представлять собой O, R1 представляет собой водород или алкил, и Ar I может, среди прочего, представлять собой необязательно замещенный изохинолон, и Ar II может, среди прочего, представлять собой необязательно замещенный циклогексил.

WO 2005/030791 (Merck & Co.) в общем виде описывает в качестве ингибиторов калиевого канала для лечения сердечной аритмии, удара, застойной сердечной недостаточности и т.д. изохинолоновые производные, которые, необязательно, являются замещенными в 6-положении группой (CReRf)pOR43, где p может иметь значение 0 и R43, например, представляет собой (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NR51R52, где R51 и R52 могут представлять собой водород, (C1-C6)алкил и т.д.; или R43 представляет собой группу R81, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; и замещены непосредственно связанным необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.

WO 2005/030130 (Merck & Co.) в общем виде описывает в качестве ингибиторов калиевого канала для лечения сердечной аритмии, удара, застойной сердечной недостаточности и т.д. изохинолоновые производные, которые могут быть замещены гидроксилом в 1-положении и необязательно замещены в 6-положении группой (CReRf)pOR43, где p может иметь значение 0, и R43, например, представляет собой (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный группой NR51R52, где R51 и R52 могут представлять собой водород, (C1-C6)алкил и т.д.; или R43 представляет собой группу R81, определенную как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома; и замещены непосредственно связанным необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.

WO 03/053330 (Ube) описывает производные изохинолона формулы

в качестве ингибиторов Rho-киназы.

Один вариант воплощения настоящего изобретения представляет соединение формулы (I)

где

R2 представляет собой Н, (C1-C6)алкил, [(C1-C6)алкилен]0-1-R', [(C1-C6)алкилен]0-1-O-(C1-C6)алкил, [(C1-C6)алкилен]0-1-O-R', [(C1-C6)алкилен]0-1-NH2, [(C1-C6)алкилен]0-1-NH(C1-C6)алкил, [(C1-C6)алкилен]0-1-N[(C1-C6)алкил]2, [(C1-C6)алкилен]0-1-CH[R']2, [(C1-C6)алкилен]0-1-C(O)-R', [(C1-C6)алкилен]0-1-C(O)NH2, [(C1-C6)алкилен]0-1-C(O)NH-R', или [(C1-C6)алкилен]0-1-C(O)N[R']2;

R3 представляет собой Н, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', OH, O-R'', NH2, NHR'', NR''R'' или NH-C(O)-R'',

R4 представляет собой Н, галоген, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-R';

R5 представляет собой Н, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R6 и R6', независимо друг от друга, представляют собой H, R', (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)-R', (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;

R7 и R8, независимо друг от друга, представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, O-[(C1-C6)алкилен]0-1-R', (C2-C6)алкенил, R', (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-R', NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R9 представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;

n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; и

L представляет собой О или O-(C1-C6)алкилен;

где R' представляет собой (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил или (C6-C10)арил; и

R'' представляет собой (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C6-C10)арил, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', или (C1-C6)алкилен-NRxRy; и

где Rx и Ry, независимо друг от друга, представляют собой (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-NH(C1-C6)алкил, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C4)алкилен-N[(C6-C10)арил]2, или (C1-C4)алкилен-N[(C5-C10)гетероциклил]2; и

где в остатках R4, R5, R7 и R8 один атом водорода алкила или алкилена необязательно может быть замещен группой OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 или CON(CH3)2, или алкил или алкилен может быть замещен галогеном один или несколько раз;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологически функциональные производные.

В другом варианте воплощения соединения формулы (I) в остатках R4, R5, R7 и R8 один атом водорода алкила или алкилена необязательно может быть замещен группой OH, F, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 или CON(CH3)2.

Стереоизомерные формы изохинолоновых производных формулы (I) включают соответствующие таутомерные 1-гидрокси-замещенные изохинолиновые производные формулы (I')

где R1 представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, [(C1-C6)алкилен]0-1-(C3-C8)циклоалкил, [(C1-C6)алкилен]0-1-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен]0-1-(C6-C10)арил, C(O)-(C1-C6)алкил, C(O)(C2-C6)алкенил, C(O)-(C2-C6)алкинил, C(O)-[(C1-C6)алкилен]0-1-(C3-C8)циклоалкил, C(O)-[(C1-C6)алкилен]0-1-(C5-C10)гетероциклил, или C(O)-[(C1-C6)алкилен]0-1-(C6-C10)арил, и

где R3, R4, R5, R6, R6', R7, R8, R9, n и L определены выше.

В предпочтительном варианте воплощения, R2 в соединении формулы (I) представляет собой Н, таким образом, соединение охарактеризовано как соединение формулы (II)

В следующем предпочтительном варианте воплощения, R1 в соединении формулы (I') представляет собой Н, таким образом, соединение охарактеризовано как соединение формулы (II')

Соединения (II) и (II') представляют собой таутомерные формы друг друга.

Например, соединение, имеющее формулу

представляет собой таутомерную форму соединения формулы

Следующие предпочтительные варианты воплощения относятся к соединениям формулы (I), (I'), (II) и (II'):

R3, предпочтительно, представляет собой H, галоген, (C1-C6)алкил, (C1-C4)алкилен-R', O-R'' или NHR''. Более предпочтительно, R3 представляет собой Н, (C1-C6)алкил или NHR''. Наиболее предпочтительно, R3 представляет собой Н, (C1-C4)алкил, NH-(C5-C6)гетероциклил или NH-фенил, особенно предпочтительно, когда R3 представляет собой Н, (C1-C4)алкил, NH-(C5-C6)гетероарил, содержащий один или несколько N атомов или NH-фенил. В самом предпочтительном варианте, R3 представляет собой H.

Предпочтительно, R4 представляет собой Н, галоген, CN, (C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Более предпочтительно, R4 представляет собой Н, галоген, (C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. В более предпочтительном варианте воплощения, R4 представляет собой Н, галоген, (C1-C6)алкил, NH-(C6-C10)арил или (C1-C2)алкилен-(C6-C10)арил. Наиболее предпочтительно, когда R4 представляет собой Н, галоген, или (C1-C6)алкил. Особенно предпочтительно, когда R4 представляет собой Н, галоген или (C1-C6)алкил. Еще более предпочтительно, когда R4 представляет собой H или (C1-C6)алкил. В самом предпочтительном варианте, R4 представляет собой H.

Предпочтительно, R5 представляет собой Н, галоген, CN, (C1-C6)алкил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Более предпочтительно, R5 представляет собой Н, галоген, (C1-C6)алкил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R', в более предпочтительном варианте воплощения, R5 представляет собой Н, галоген, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C2)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкил или (C5-C10)гетероарил. Наиболее предпочтительно, когда R5 представляет собой Н, галоген, фенил, (C1-C6)алкил или (C5-C6)гетероарил. Особенно предпочтительно, когда R5 представляет собой Н, галоген или (C1-C6)алкил. Еще более предпочтительно, когда R5 представляет собой H или галоген. В самом предпочтительном варианте, R5 представляет собой H.

Предпочтительно, R6 и R6', независимо друг от друга, представляют собой H, (C1-C6)алкил, R', (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. В более предпочтительном варианте воплощения, R6 и R6', независимо друг от друга, представляют собой H, (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. В еще более предпочтительном варианте воплощения, R6 представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкилен-(C3-C6)циклоалкил, и R6' представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. В еще более предпочтительном варианте воплощения, R6 представляет собой Н, (C1-C6)алкил и R6' представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил. В еще более предпочтительном варианте воплощения, R6 представляет собой Н, (C1-C6)алкил и R6' представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен (C1-C4)алкилом или галогеном, или представляет собой (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, где арил является незамещенным или замещен галогеном, (C1-C4)алкил, в частности, CH3 или CF3, O-(C1-C4)алкил, в частности, O-CH3, или SO2-(C1-C4)алкил, в частности, SO2-CH3 или SO2-CF3. В наиболее предпочтительном варианте воплощения, R6 представляет собой Н, (C1-C6)алкил и R6' представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, в еще более предпочтительном варианте воплощения, R6 представляет собой H и R6' представляет собой Н, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил. Особенно предпочтительно, когда R6 и R6' представляют собой Н. В качестве примеров для этих вариантов воплощения, R6 или R6', независимо друг от друга, представляют собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метилбутил, 2-метилпропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбранный из группы, включающей

Предпочтительно, R7 и R8, независимо друг от друга, представляют собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R' или (C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил. Более предпочтительно, R7 и R8, независимо друг от друга, представляют собой H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, фенил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C3-C6)циклоалкил или (C5-C6)гетероарил. Еще более предпочтительно, R7 и R8, независимо друг от друга, представляют собой H, галоген, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил или (C3-C6)циклоалкил. Наиболее предпочтительно, R7 представляет собой Н, галоген, (C1-C4)алкил или (C3-C6)циклоалкил и R8 представляет собой Н. Особенно предпочтительно, R7 и R8 представляют собой H.

R9, предпочтительно, представляет собой галоген или (C1-C4)алкил. Более предпочтительно, R9 представляет собой Cl, F, метил или этил.

Предпочтительно, n имеет значение 0, 1, 2 или 3. Более предпочтительно, n имеет значение 0 или 1. Наиболее предпочтительно, n имеет значение 0.

Линкерная группа L может быть связана с циклогексильным кольцом в любом положении через атом углерода циклогексильного кольца и, таким образом, может образовывать цис- или транс-стереоизомер соединения по настоящему изобретению.

В предпочтительном варианте воплощения, L присоединен в 4-положении циклогексильного кольца

или

L присоединен в 3-положении циклогексильного кольца

во всех их стереоизомерных формах.

В особенно предпочтительном варианте воплощения, L присоединен в 4-положении циклогексильного кольца.

Предпочтительно, L представляет собой О-метилен, O-этилен или O. Более предпочтительно, L представляет собой О-метилен, O-этилен или, наиболее предпочтительно, O присоединен в 4-положении циклогексильного кольца.

Наиболее предпочтительно, L представляет собой О.

В предпочтительных вариантах воплощения настоящего изобретения одна или несколько или все группы, содержащиеся в соединениях формул (I) или (I'), могут независимо друг от друга иметь любое из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений групп, указанных выше, или любое одно или несколько из конкретных значений, которые включены в определения групп и указаны выше, при этом все комбинации предпочтительных определений, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или конкретных определений, являются объектом настоящего изобретения. Также, относительно всех предпочтительных вариантов воплощения, настоящее изобретение включает соединения формул (I) или (I') во всех стереоизомерных формах и смеси стереоизомерных форм, в любых соотношениях, и/или их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения представляет соединение формул (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой Н, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-R', OH, O-R'', NH2, или NHR'';

R4 представляет собой Н, галоген, гидрокси, CN, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкилен-R';

R5 представляет собой Н, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R6 и R6', независимо друг от друга, представляют собой H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;

R7 и R8, независимо друг от друга, представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-R', NH2, NH-R', NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)-R', C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)OH или C(O)O-(C1-C6)алкил;

R9 представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;

n имеет значение 0, 1, 2; и

L представляет собой О или O-(C1-C3)алкилен;

где R1, R2, R', R'', Rx и Ry определены выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологически функциональные производные.

Следующий предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения представляет соединение формул (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой Н, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C2)алкилен-R' или NHR'';

R4 представляет собой Н, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C2)алкилен-R';

R5 представляет собой Н, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH2, NH-R', NH-C(O)-(C1-C6)алкил, или C(O)N[(C1-C6)алкил]2;

R6 и R6', независимо друг от друга, представляют собой H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, или (C1-C3)алкилен-R';

R7 и R8, независимо друг от друга, представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C2-C3)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C3)алкилен-R', NH-R', NH-SO2-(C1-C6)алкил, или SO2-NH2;

R9 представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;

n имеет значение 0 или 1; и

L представляет собой О или O-метилен;

где R1, R2, R', R'', Rx и Ry определены выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологически функциональные производные.

Наиболее предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения представляет соединение формул (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой Н, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C2)алкилен-R' или NHR'';

R4 представляет собой Н, галоген, CN, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C2)алкилен-R';

R5 представляет собой Н, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C2-C6)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, NH-R';

R6 представляет собой Н, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкил;

R6' представляет собой Н, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, или (C1-C3)алкилен-R';

R7 и R8, независимо друг от друга, представляют собой H, галоген, CN, NO2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', (C2-C3)алкенилен-(C6-C10)арил, (C1-C3)алкилен-R', NH-SO2-(C1-C6)алкил или SO2-NH2;

R9 представляет собой галоген или (C1-C4)алкил;

n имеет значение 0 ; и

L представляет собой О;

где R1, R2, R', R'', Rx и Ry определены выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологически функциональные производные.

В другом наиболее предпочтительном варианте воплощения настоящее изобретения представляет соединение формул (I), (I'), (II) или (II'), где

R3 представляет собой Н, галоген, (C1-C6)алкил;

R4 представляет собой Н, галоген, (C1-C4)алкил;

R5 представляет собой Н, галоген, (C1-C6)алкил;

R6 представляет собой Н, (C3-C8)циклоалкил, или (C1-C8)алкил;

R6' представляет собой Н, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, или (C1-C3)алкилен-R';

R7 и R8, независимо друг от друга, представляют собой H, галоген, CN, (C1-C6)алкил или SO2-NH2;

R9 представляет собой галоген или (C1-C4)алкил;

n имеет значение 0 ; и

L представляет собой О;

где R1, R2, и R' определены выше;

или их фармацевтически приемлемые соли и/или стереоизомерные формы и/или физиологически функциональные производные.

Как в любом варианте воплощения изобретения, в описанных выше вариантах воплощения, которые содержат предпочтительные, более предпочтительные, наиболее предпочтительные или приведенные в качестве примера определения соединений по настоящему изобретению, одна или несколько или все группы могут иметь любое из их предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений, указанных выше, или любое одно или несколько конкретных значений, которые включены в определения групп и указаны выше.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) или (I') представляют собой как их органические, так и неорганические соли, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985)). Из-за физической и химической стабильности и растворимости, предпочтительными являются кислотные группы, среди прочего, для солей натрия, калия, кальция и аммония; предпочтительными являются оснόвные группы, среди прочего, для солей малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, метилсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или карбоновых кислот или сульфоновых кислот, например, таких как гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, ацетаты, лактаты, малеаты, фумараты, малаты, глюконаты и соли аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот. Получение физиологически приемлемых солей из соединений формулы (I) и (I'), которые являются способными к образованию соли, включая их стереоизомерные формы, осуществляют способом, известным per se. Соединения формулы (I) образуют стабильные соли со щелочными металлами, щелочноземельными металлами или необязательно замещенные аммониевые соли с оснόвными реагентами, такими как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты, алкоголяты и аммониевые или органические основания, например триметил- или триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин или триэтаноламин, трометамол, а также оснόвные аминокислоты, например лизин, орнитин или аргинин. Когда соединения формул (I)или (I') имеют оснόвные группы, также могут быть получены устойчивые кислотно-аддитивные соли с сильными кислотами. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению представляют собой соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислота, и органических кислот, таких как, например, уксусная кислота, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изетионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая и винная кислота.

Соли с физиологически неприемлемым анионом, таким как, например, трифторацетат, также являются подходящим в рамках данного изобретения в качестве полезных промежуточных соединений для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в нетерапевтических применениях, например in vitro.

Термин “физиологически функциональное производное”, используемый в данном описании, относится к любому физиологически приемлемому производному соединения формул (I) или (I') по настоящему изобретению, например N-оксиду, которое при введении млекопитающему, такому как, например, человек, может образовывать (прямо или опосредованно) соединение формулы (I) или (I') или его активный метаболит.

Физиологически функциональные производные включают пролекарства соединений по настоящему изобретению, такие как описанные, например, в H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Такие пролекарства могут быть метаболизированы in vivo в соединение настоящего изобретения. Эти пролекарства могут быть активными как таковые или неактивными.

Изобретение относится к соединениям формул (I) или (I') в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров и к их диастереомерам и их смесям.

Если радикалы или заместители встречаются более одного раза в соединениях формулы (I) или (I'), то все они могут, независимо один от другого, иметь указанное значение и быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Соединения настоящего изобретения также могут существовать в различных полиморфных формах, например, таких как аморфные и кристаллические полиморфные формы. Все полиморфные формы соединений настоящего изобретения являются подходящими в рамках настоящего изобретения и представляют собой еще один аспект настоящего изобретения.

Все ссылки на “соединение(соединения) формулы (I)” или на “соединение(соединения) формулы (I')”, приведенные далее, относятся к соединению(ям) формулы (I) или (I'), как описано выше, и их физиологически приемлемым солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описано в настоящей заявке.

Должно быть понятно, что термин алкил, и соответствующие алкиленовые заместители означают углеводородный остаток, который может быть линейным, т.е. с прямой цепью, или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, соответственно, как это является подходящим. Это также применимо, когда алкильная группа присутствует в качестве заместителя в другой группе, например, в группе алкокси (O-алкил), S-алкил или -O(C1-C6)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкильной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные группы могут, если не указано иное, быть галогенированными один или более раз, т.е. алкильные группы могут быть фторированы, например, перфторированы. Примерами галогенированных алкильных групп являются CF3 и CH2CF3, OCF3, SCF3 или -O-(CF2)2-O-.

Алкенил представляет собой, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил.

Алкинил представляет собой, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

(C3-C8)циклоалкильные группы представляют собой циклические алкильные группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в кольце, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, которые также могут быть замещенными и/или содержать 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы), например, циклопентенил или циклогексенил могут быть связаны через любой углеродный атом.

(C6-C10)арильная группа означает ароматическое кольцо или кольцевую систему, которая содержит два ароматических кольца, которые являются конденсированными или связанными иным образом, например, фенильная, нафтильная,