2440989 - Ингибиторы 11 -гидроксистероидной дегидрогеназы

Ингибиторы 11 -гидроксистероидной дегидрогеназы

Иллюстрации

Показать все

Описаны соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли, где заместители являются такими, как определено в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы (11β-HSD1). Эти соединения и содержащие их фармацевтические композиции полезны для лечения и профилактики заболеваний, таких как, например, сахарный диабет II типа и метаболический синдром, в частности ожирения, нарушений, связанных с приемом пищи или дислипидемии. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к ингибиторам 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы. Ингибиторы включают, например, адамантан-2-иламиды амино-1-арилпиразол-3-карбоновой кислоты и их производные и полезны для лечения заболеваний, таких как сахарный диабет II типа и метаболический синдром.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где:

R₁ представляет собой водород или низший алкил;

R₂ представляет собой низший алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН₂)_n-гетероциклоалкил, -(СН₂)_n-арил, -(СН₂)_n-гетероарил, -(СН₂)_nОН, -(СН₂)_nСН(СН₃)ОН или -(СН₂)_nОСН₃;

или

R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R₁ и R₂ присоединены, и необязательно другой гетероатом, который выбран из О и S, где 5-7-членное моноциклическое кольцо является незамещенным или моно- или бизамещенным заместителями, независимо выбранными из гидрокси, низшего алкила и -(СН₂)_nОН;

R₃ представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, низшего алкила и низшего алкокси;

R₄ представляет собой водород, -ОН, -NHC(=O)CH₃ или -NHS(=O)(=O)CH₃;

n обозначает 1, 2, 3 или 4;

и его фармацевтически приемлемым солям.

Сахарный диабет является серьезным заболеванием, которое поражает все возрастающее количество людей во всем мире. Недавнее сообщение International Diabetes Federation предполагает, что в 2025 будет всего 380 миллионов людей во всем мире, страдающих диабетом. Возникновение диабета во многих странах обостряется параллельно повышающейся тенденции к ожирению. Серьезные последствия диабета включают повышенный риск инсульта, болезни сердца, повреждения почек, слепоту и ампутации. Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной смерти у более 70% пациентов с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) [статья В.Pourcet и др. Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11, сс.379-401].

Диабет характеризуется пониженной секрецией инсулина и/или ослабленной способностью периферийных тканей реагировать на инсулин, что приводит к повышению уровней глюкозы в плазме. Существует две формы диабета: инсулин-зависимый и инсулин-независимый, с большинством пациентов, страдающих инсулин-независимой формой заболевания, известной как диабет 2 типа или инсулин-независимый сахарный диабет (NIDDM). Из-за серьезных последствий существует постоянная необходимость контроля диабета.

Метаболический синдром является состоянием, когда у пациентов возникают более двух из следующих симптомов: ожирение, гипертриглицеридемия, низкие уровни ЛВП-холестерина, высокое кровяное давление и повышенные уровни глюкозы натощак [статьи R.H.Eckel, Proc. Nutr. Soc., 2007, 66, cc.82-95; J.-P.Despres и I.Lemieux, Nature, 2006, 444, cc.881-887; E.Ratto и др., J.Am.Soc. Nephrol., 2006, 17, cc.S120-S122; A.M.McNeill и др.. Diabetes Care, 2005, 28, cc.385-390]. Этот синдром часто является предшественником диабета 2 типа и сильно преобладает в США, составляя 24% [статья E.S.Ford и др., JAMA, 2002, 257, с.356]. Терапевтический агент, который облегчает метаболический синдром, мог бы быть полезным для потенциального снижения или остановки развития диабета 2 типа.

Ряд тестов используется для оценки пациентов с диабетом. Уровни глюкозы в крови натощак и тесты толерантности к глюкозе используются для измерения непосредственного количества глюкозы в крови и способности организма отвечать на введение глюкозы. Однако уровень изменчивости уровней глюкозы в крови является относительно высоким, особенно у пациентов с диабетом, и поэтому также используются альтернативные тесты. Одним из наиболее распространенных является тест HbA_1c, который определяет уровни гликозилированного гемоглобина в красных кровяных тельцах [статьи D.R.McCane и др., BMJ, 1994, 308, cc.1323-1328; R.J.McCarter и др.. Diabetes Care, 2006, 29, cc.352-355]. Красные кровяные тельца имеют обычное время жизни 120 суток в организме, и они содержат гемоглобин, который постепенно становится гликозилированным, с уровнем гликозилирования, соотносящимся со средними уровнями глюкозы в крови. В результате уровни HbA_1c указывают на средние уровни глюкозы в крови в течение предшествующих 3-4 месяцев, и они не меняются в течение суток. Уровень HbA_1c в нормальной крови составляет приблизительно 5%, и уровень у плохо контролируемых пациентов с диабетом составляет 8% или более. Действующей рекомендацией American Diabetes Association является поддержание уровня HbA_1c ниже 7%. Этот уровень соответствует среднему уровню глюкозы в плазме приблизительно 170 мг/дл [статья D.E.Goldstein и др., Diabetes Care, 2004, 27, cc.1761-1773].

Лечение NIDDM обычно начинается со снижения веса, здорового питания и программы физических упражнений. Эти факторы особенно важны в отношении повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом, но они обычно неэффективны для контроля самого заболевания. Существует ряд доступных лекарственных препаратов, включая инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбозу, тиазолидиндионы, аналоги GLP-1 и ингибиторы ДПП IV. Однако некоторые из этих способов лечения имеют отрицательные стороны, и существует текущая потребность в новых лекарственных препаратах для лечения диабета.

Например, метформин является эффективным агентом, который снижает уровни глюкозы в плазме натощак и повышает чувствительность к инсулину периферийных тканей. Метформин имеет ряд действий in vivo, включая повышение синтеза гликогена, полимерной формы, в которой хранится глюкоза [статья R.A.De Fronzo, Drugs, 1999, 58, Suppl. 1, с.29]. Метформин также оказывает положительные действия на липидный профиль, с благоприятными результатами на здоровье сердечно-сосудистой системы. Лечение метформином приводит к снижению уровней холестерина LDL и триглицеридов [статья S.Е.Inzucchi, JAMA, 2002, 287, с.360]. Однако со временем метформин потерял свою эффективность [статья R.С.Turner и др., JAMA, 1999, 281, с.2005], и, следовательно, все еще существует потребность в новых способах лечения диабета.

Тиазолидиндионы являются активаторами активируемого ядерным рецептором пероксисомы-пролифератора рецептора-гамма (PPARγ). Они эффективны для снижения уровней глюкозы в крови, и их эффективность обусловлена изначально пониженной резистентностью к инсулину в скелетной мускулатуре [статья М.Tadayyon и S.A.Smith, Expert Opin. Investig. Drugs, 2003, 72, с.307]. Три тиазолидиндиона допущены к применению в США для лечения диабета, но один был впоследствии снят из-за гепатотоксичности в тканях. Два использующихся в настоящее время лекарственных препарата, пиоглитазон и розиглитазон, эффективны для снижения уровня сахара в крови и уровней НbА_1с у пациентов с диабетом [статьи G.Boden и М.Zhang, Expert Opin. Investig. Drugs, 2006, 15, cc.243-250; В.Pourcet и др., Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11, cc.379-401]. Однако необходим период 3-4 месяцев до наблюдения полной эффективности [G.Boden и М.Zhang, Op. Cit.], и одним из недостатков, связанным с использованием тиазолидиндионов, является набор веса.

Сульфонилмочевины связываются с рецептором сульфонилмочевины в панкреатических бета-клетках, стимулируют секрецию инсулина и, следовательно, снижают уровни глюкозы в крови. Набор веса также связан с использованием сульфонилмочевин [статья S.Е.Inzucchi, JAMA, 2002, 287, с.360], и так же как и метформин, у них понижается эффективность со временем [статья R.С.Turner и др., JAMA, 1999, 281, с.2005]. Другой проблемой, часто встречающейся у пациентов, которых лечат сульфонилмочевинами, является гипогликемия [статья М.Salas J.J. и Саrо Adv., Drug React. Tox. Rev, 2002, 21, cc.205-217].

Акарбоза является ингибитором фермента альфа-глюкозидазы, который разрушает дисахариды и сложные углеводороды в кишечнике. Она имеет меньшую эффективность по сравнению с метформином или сульфонилмочевинами, и она вызывает дискомфорт в кишечнике и диарею, что часто приводит к прекращению ее применения [статья S.Е.Inzucchi, JAMA, 2002, 287, с.360].

Хотя лекарственные препараты были утверждены для лечения диабета, используя ряд различных механизмов, и многие другие лекарственные препараты проходят клинические испытания, сохраняется потребность в новых соединениях для лечения диабета. Последние результаты United Kingdom Prospective Study показывают, что со временем наблюдается ухудшение функции бета-клеток у пациентов с диабетом, независимо от того, чем лечились пациенты - диетой, сульфонилмочевинами, метформином или инсулином [статья R.R.Holman, Metabolism, 2006, 55, cc.S2-S5].

Одной возможной мишенью для лечения диабета, которая привлекла в последнее время много внимания, является 11β-гидроксистероидная дегидрогеназа типа I(11β-HSD1) [см., например, статью М.Wang, Curr. Opin. Invest. Drugs, 2006, 7, cc.319-323]. 11β-HSD1 представляет собой фермент, который катализирует восстановление кортизона до кортизола (или дегидрокортикостерона до кортикостерона у грызунов). Кортизол представляет собой кортикостероидный гормон, продуцируемый в надпочечниках, и было показано, что он повышает уровни продуцирования глюкозы, главным образом путем повышения глюконеогенеза [статья S.Khani и J.A.Tayek, Clinical. Sci., 2001, 101, cc.739-747]. Второй фермент, 11β-гидроксистероидная дегидрогеназа типа II (11β-HSD2), ответственен за окисление кортизола до кортизона. Ферменты имеют низкую гомологию и экспрессируются в различных тканях. 11β-HSD1 главным образом экспрессируется в ряде тканей, включая печень, жировую ткань и головной мозг, тогда как 11β-HSD2 главным образом экспрессируется в минералкортикоид-связывающих тканях, таких как почки и толстая кишка. 11β-HSD2 предотвращает связывание кортизола с минералкортикоидным рецептором, и нарушения этого фермента, как было обнаружено, связаны с синдромом явного минералкортикоидного избытка (АМЕ).

Существует доказательство для трансгенных мышей, а также для небольших клинических испытаний у людей, которое подтверждает терапевтический эффект ингибирования 11β-HSD1 для лечения сахарного диабета 2 типа.

Эксперименты с трансгенными мышами показывают, что модулирование активности 11β-HSD1 могло бы оказывать благоприятные терапевтические действия при диабете и метаболическом синдроме. Например, когда ген 11β-HSD1 блокируют у мыши, голодание не приводит к нормальному повышению уровней G6Разы и РЕРСК, и животные не являются восприимчивыми к гипергликемии, связанной со стрессом или ожирением. Более того, животные с блокированным геном, которые имеют тенденцию к ожирению, при высокожировой диете имеют существенно более низкие уровни глюкозы натощак по сравнению с контролями равного веса (статья Y.Kotolevtsev и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, с.14924). Мыши с блокированным 11β-HSD1, как было показано, имеют улучшенный липидный профиль, чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе (статья N.М.Morton и др., J.Biol. Chem., 2001, 276, с.41293). Эффект сверхэкспрессии гена 11β-HSD1 у мышей также исследовался. Эти трансгенные мыши показывают повышенную активность 11β-HSD1 в жировой ткани, и они также проявляют висцеральное ожирение, которое связано с метаболическим синдромом. Уровни кортикостерона повышаются в жировой ткани, но не в сыворотке, и у мышей повышены уровни ожирения, особенно на высокожировой диете. Мыши на низкожировых диетах были гипергликемическими и гиперинсулинемическими, а также показывали интолерантность к глюкозе и резистентность к инсулину (статья H.Masuzaki и др., Science, 2001, 294, с.2166).

Действия на неселективный ингибитор 11β-гидроксистероидной дегидрогеназы карбеноксолон исследовались на ряде небольших испытаний на людях. В одном испытании было обнаружено, что карбеноксолон приводит к снижению чувствительности к инсулину всего организма, и это снижение связано с понижением продуцирования глюкозы в печени (статья В.R.Walker и др., J.Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80, с.3155). В другом испытании снижение продуцирования глюкозы и глюкогенолиз в ответ на введение глюкагона наблюдается при диабете, но не у здоровых субъектов (статья R.С.Andrews и др., J.Clin. Enocrinol. Metab., 2003, 88, с.285). Наконец, было обнаружено, что карбеноксолон улучшает когнитивную функцию у здоровых пожилых людей, а также у пациентов с диабетом 2 типа (статья Т.С.Sandeep и др., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2004, 707, с.6734).

Идентифицирован ряд неспецифических ингибиторов 11β-HSD1 и 11β-HSD2, включая глицирретиновую кислоту, абиетиновую кислоту и карбеноксолон. Кроме того, обнаружен ряд селективных ингибиторов 11β-HSD1, включая ченодезоксихолиновую кислоту, флаванон и 2′-гидроксифлаванон (статьи S.Diederich и др., Eur. J. Endocrinol., 2000, 142, с.200 и R.A.S.Schweizer и др., Mol. Cell. Endocrinol., 2003, 212, с.41).

Следовательно, существует потребность в ингибиторах 11β-HSD1, которые эффективны для лечения заболеваний, таких как, например, сахарный диабет II типа и метаболический синдром. Кроме того, существует потребность в ингибиторах 11β-HSD1, имеющих значение IC50 менее 1 мкМ.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описаны фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описан способ лечения диабета, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам 11β-HSD1. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли, которые полезны в качестве ингибиторов 11β-HSD1.

Следует понимать, что используемая здесь терминология приведена в целях описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Далее, хотя любые методы, устройства и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь, могут использоваться при осуществлении или тестировании изобретения, далее описаны предпочтительные методы, устройства и материалы.

Предпочтительно в соединении формулы (I) заместитель R4 и заместитель

находятся в транс-положении относительно друг друга в кольце адамантила.

В предпочтительном варианте соединение по изобретению может быть представлено формулой (Iа):

где R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено выше. Как здесь используется, термин "алкил" обозначает, например, разветвленный или неразветвленный, циклический ("циклоалкил") или ациклический, насыщенный или ненасыщенный (например, алкенил или алкинил) углеводородный радикал, который может быть замещенным или незамещенным. Для циклического алкила алкильная группа предпочтительно содержит от С₃ до С₁₂, более предпочтительно от С₄ до С₁₀, более предпочтительно от С₄ до C₇. Для ациклического алкила алкильная группа предпочтительно содержит от С₁ до С₁₀, более предпочтительно от С₁ до С₆, более предпочтительно метил, этил, пропил (н-пропил или изопропил), бутил (н-бутил, изобутил или трет-бутил) или пентил (включая н-пентил и изопентил), более предпочтительно метил. Следовательно, ясно, что термин "алкил", как здесь используется, включает алкил (разветвленный или неразветвленный), замещенный алкил (разветвленный или неразветвленный), алкенил (разветвленный или неразветвленный), замещенный алкенил (разветвленный или неразветвленный), алкинил (разветвленный или неразветвленный), замещенный алкинил (разветвленный или неразветвленный), циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, циклоалкинил и замещенный циклоалкинил. Предпочтительный пример циклоалкила включает циклоалкенил.

В предпочтительном варианте осуществления "циклоалкильные" группы необязательно могут быть замещены одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, где каждый заместитель независимо представляет собой, например, гидрокси, алкил, алкокси, галоген или амино, если не указано иное. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенный циклопропил, необязательно замещенный циклобутил, необязательно замещенный циклопентил, необязательно замещенный циклопентенил, необязательно замещенный циклогексил, необязательно замещенный циклогексиленил, необязательно замещенный циклогептил и им подобные или те, которые конкретно здесь описаны. Предпочтительный циклоалкил представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Другими предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил и циклогексил.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает циклическое алкильное кольцо, где один, два или три атома углерода в кольце замещены гетероатомом, таким как N, О или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, азепанил, тетрагидрофуранил и им подобные.

Гетероциклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксила и гидроксиметила. Предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, азепанил и тетрагидрофуранил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, гидроксила и гидроксиметила. Другими предпочтительными гетероциклоалкилами являются морфолинил, диметилморфолинил, метилпиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиметилпиперидинил, пирролидинил, метилпирролидинил, диметилпирролидинил, гидроксиметилпирролидинил, азепанил и тетрагидрофуранил.

Как здесь используется, термин "низший алкил" обозначает, например, разветвленный или неразветвленный, циклический или ациклический, насыщенный или ненасыщенный (например, алкенил или алкинил) углеводородный радикал, где указанная циклическая низшая алкильная группа представляет собой С₃, C₄, C₅, С₆ или C₇ и где указанная ациклическая низшая алкильная группа представляет собой С₁, С₂, С₃ или С₄ и предпочтительно выбрана из метила, этила, пропила (н-пропила или изопропила) или бутила (н-бутила, изобутила или трет-бутила). Следовательно, ясно, что термин "низший алкил", как здесь используется, включает, например, низший алкил (разветвленный или неразветвленный), низший алкенил (разветвленный или неразветвленный), низший алкинил (разветвленный или неразветвленный), циклонизшийалкил, циклонизшийалкенил и циклонизшийалкинил. Низший алкил необязательно может быть замещен гидрокси. Особенно предпочтительными примерами низшего алкила являются метил, изопропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.

Как здесь используется, термин "арил" обозначает, например, замещенную или незамещенную карбоциклическую ароматическую группу. Примерами арильных групп являются фенил, нафтил и им подобные. Предпочтительной арильной группой является фенил.

Термин "гетероарил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12 атомов в кольце, содержащий по крайней мере одно ароматическое кольцо с одним, двумя или тремя гетероатомами в кольце, выбранными из N, О и S, причем остальные атомы в кольце являются атомами С. Один или два атома углерода в кольце гетероарильной группы могут быть замещены карбонильной группой. Описанная выше гетероарильная группа может быть замещена независимо одним, двумя или тремя заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, такими как, например, галоген, гидрокси, С_1-6 алкил, галоген C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, С_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилсульфинил, С_1-6 алкилтио, амино, амино C_1-6 алкил, моно- или дизамещенный амино-С_1-6 алкил, нитро, циано, ацил, карбамоил, моно- или дизамещенный амино, аминокарбонил, моно- или дизамещенный аминокарбонил, аминокарбонил C_1-6 алкокси, моно- или дизамещенный аминокарбонил-С_1-6 алкокси, гидрокси- C_1-6 алкил, карбоксил, С_1-6 алкоксикарбонил, арил C_1-6 алкокси, гетероарил C_1-6 алкокси, гетероциклил C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил С_1-6 алкокси, карбамоил C_1-6 алкокси и карбоксил C_1-6 алкокси, предпочтительно галоген, гидрокси, C_1-6 алкил, галоген C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, С_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилтио, амино, моно-C_1-6 алкилзамещенный амино, ди-C_1-6 алкилзамещенный амино, амино C_1-6 алкил, моно-C_1-6 алкилзамещенный амино-С_1-6 алкил, ди-С_1-6 алкилзамещенный амино-С_1-6 алкил, нитро, карбамоил, моно- или дизамещенный аминокарбонил, гидрокси-C_1-6 алкил, карбоксил, C_1-6 алкоксикарбонил и циано. Примерами гетероарила являются тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил. Предпочтительным гетероарилом является пиридил.

Алкильные и арильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Когда они замещены, они обычно содержат, например, от 1 до 3 заместителей, предпочтительно 1 заместитель. Заместители могут включать, например: углеродсодержащие группы, такие как алкил, арил, арилалкил (например, замещенный и незамещенный фенил, замещенный и незамещенный бензил); атомы галогена и галогенсодержащие группы, такие как галогеналкил (например, трифторметил); кислородсодержащие группы, такие как спирты (например, гидроксил, гидроксиалкил, арил(гидроксил)алкил), простые эфиры (например, алкокси, арилокси, алкоксиалкил, арилоксиалкил), альдегиды (например, карбоксальдегид), кетоны (например, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилкарбонилалкил), кислоты (например, карбокси, карбоксиалкил), производные кислоты, такие как сложные эфиры (например, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкил), амиды (например, аминокарбонил, моно- или диалкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, моно- или диалкиламинокарбонилалкил, ариламинокарбонил), карбаматы (например, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аминокарбонилокси, моно- или диалкиламинокарбонилокси, ариламинокарбонилокси) и мочевины (например, моно- или диалкиламинокарбониламино или ариламинокарбониламино); азотсодержащие группы, такие как амины (например, амино, моно- или диалкиламино, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил), азиды, нитрилы (например, циано, цианоалкил), нитро; серусодержащие группы, такие как тиолы, тиоэфиры, сульфоксиды и сульфоны (например, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, арилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил); и гетероциклические группы, содержащие один или несколько, предпочтительно один гетероатом (например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, гексагидроазепинил, пиперазинил, морфолинил, тианафтил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолинил,изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксалинил, хроменил, хроманил, изохроманил, фталазинил и карболинил).

Низшие алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. Когда они замещены, они обычно содержат, например, от 1 до 3 заместителей, предпочтительно 1 заместитель.

Как здесь используется, термин "алкокси" обозначает, например, алкил-O-, и "алкоил" обозначает, например, алкил-СО-. Группы алкоксизаместителя или группы алкоксисодержащего заместителя могут быть замещены, например, одной или несколькими алкильными группами. Предпочтительными алкоксизаместителями являются метокси, этокси, пропилокси и бутилокси. Особенно предпочтительным является метокси.

Как здесь используется, термин "галоген" обозначает, например, фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и более предпочтительно фтор или хлор.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает обычные кислотные аддитивные соли или основные аддитивные соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы (I) и образуются из подходящих органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотных аддитивных солей включают соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные с органическими кислотами, такими как n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и им подобные. Примеры основных аддитивных солей включают соли, полученные с гидроксидами аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, таким как, например, гидроксид тетраметиламмония. Химическая модификация фармацевтического соединения (то есть лекарственного препарата) в соль является хорошо известной методикой, которая используется для улучшения свойств, включая физическую или химическую стабильность, например гигроскопичность, текучесть или растворимость соединений. См., например, книгу Н.Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6-е издание, 1995) на с.196 и cc.1456-1457.

"Фармацевтически приемлемый сложный эфир" обозначает обычным образом этерифицированное соединение формулы I, содержащее карбоксильную группу, где сложные эфиры сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы I и расщепляются in vivo (в организме) в соответствующую активную карбоновую кислоту. Примерами сложноэфирных групп, которые расщепляются (в этом случае гидролизуются) in vivo в соответствующие карбоновые кислоты, являются группы, в которых водород заменен на низший алкил, который необязательно является замещенным, например гетероциклом, циклоалкилом и т.д. Примерами замещенных низших алкиловых эфиров являются эфиры, в которых низший алкил замещен пирролидином, пиперидином, морфолином, N-метилпиперазином и т.д. Группой, которая отщепляется in vivo, может быть, например, этил, морфолиноэтил и диэтиламиноэтил. В контексте настоящего изобретения -СОNH₂ также обозначает сложный эфир, поскольку -NH₂ может быть отщеплен in vivo и заменен на гидроксигруппу с образованием соответствующей карбоновой кислоты.

Другая информация в отношении примеров и использования сложных эфиров для доставки фармацевтических соединений доступна в книге Design of Prodrugs, под ред. Bundgaard Н. (Elsevier, 1985). См. также книги Н.Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6-е издание, 1995) на cc.108-109; Krogsgaard-Larsen и др., Textbook of Drug Design and Development (2-е издание, 1996) на cc.152-191.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ представляет собой водород и R₂ представляет собой низший алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН₂)_n-гетероциклоалкил, -(СН₂)_n-арил, -(СН₂)_n-гетероарил, -(СН₂)_nОН, -(СН₂)_nСН(СН₃)ОН или -(СН₂)_nОСН₃.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ представляет собой низший алкил и R₂ представляет собой низший алкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(СН₂)_n-гетероциклоалкил, -(СН₂)_n-арил, -(СН₂)_n-гетероарил, -(СН₂)_nОН, -(СН₂)_nСН(СН₃)ОН или -(СН₂)_nОСН₃.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ представляет собой метил.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ представляет собой водород.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ и R₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют незамещенное 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R₁ и R₂ присоединены. Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ и R₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидинил, пирролидинил или азепанил.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ и R₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют незамещенное 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R₁ и R₂ присоединены, и другой гетероатом, который выбран из О и S. Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ и R₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют морфолинил.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ и R₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R₁ и R₂ присоединены, где 5-7-членное моноциклическое кольцо является моно- или бизамещенным гидрокси, низшим алкилом или -(СН₂)_nОН. Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ и R₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют метилпиперидинил, гидроксипиперидинил, гидроксиметилпиперидинил, этилпирролидинил, диметилпирролидинил или гидроксиметилпирролидинил.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ и R₂, вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное моноциклическое кольцо, которое содержит атом N, к которому R₁ и R₂ присоединены, и другой гетероатом, который выбран из О и S, где 5-7-членное моноциклическое кольцо является моно- или бизамещенным гидрокси, низшим алкилом или -(СН₂)_nОН. Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R₁ и R₂ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют диметилморфолинил.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₂ представляет собой изопропил, -СН₂-фенил, -СН₂-пиридинил, -СН₂-циклопропил, циклогексил, циклобутил, -СН₂СН₂-фенил, гидроксипропил, гидроксиэтил, гидроксибутил, -СН₂-тетрагидрофуранил или метоксипропил.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где -NR₁R₂ представляет собой пирролидинил, диметилпирролидинил, метилпирролидинил, метилпиперидинил, морфолинил, диметилморфолинил, азепанил, гидроксиметилпиперидинил, гидроксиметилпирролидинил, гидроксипиперидинил или гидроксипирролидинил.

R₃ может представлять собой от одного до пяти заместителей, предпочтительно три, более предпочтительно два и более предпочтительно один.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₃ представляет собой водород или галоген, и особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R₃ представляет собой водород.

Предпочтительным является соединение формулы (I), где R₄ представляет собой водород, -ОН или -NНС(=O)СН₃, и особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R₄ представляет собой водород.

Предпочтительным является соединение формулы (I), выбранное из следующих соединений:

адамантан-2-иламид 5-изопропиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-бензиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(пиридин-3-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(циклопропилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-циклогексиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-циклобутиламино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(2-метилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(3-метилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(бензилметиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(метилфенэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 1-фенил-5-пирролидин-1-ил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-азепан-1-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-морфолин-4-ил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-((S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(3-гидроксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-(4-гидроксибутиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 1-фенил-5-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;

адамантан-2-иламид 5-[(2-гидроксиэтил)метиламино]-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты и

адамантан-2-иламид 5-(3-метоксипропиламино)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.