Бензоиламиногетероциклильные соединения в качестве активаторов глюкокиназы (glk)

Бензоиламиногетероциклильные соединения в качестве активаторов глюкокиназы (glk)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к группе бензоиламиногетероциклильных соединений, полезных в лечении или профилактике заболевания или болезненного состояния, опосредованного глюкокиназой (GLK или GK), приводящего к уменьшению глюкозного порога для секреции инсулина. Дополнительно предполагают, что соединения будут уменьшать уровень глюкозы в крови путем увеличения поглощения глюкозы в печени. Такие соединения могут быть полезны при лечении сахарного диабета 2 типа и ожирения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способам лечения заболеваний, опосредованных GLK, с использованием указанных соединений.

В β-клетках поджелудочной железы и клетках паренхимы печени основным переносчиком глюкозы через цитоплазматическую мембрану является GLUT2. При физиологических концентрациях глюкозы скорость, с которой GLUT2 переносит глюкозу через мембрану, не ограничивает общую скорость поглощения глюкозы этими клетками. Скорость поглощения глюкозы ограничивается скоростью фосфорилирования глюкозы до глюкозо-6-фосфата (G6P), которое катализируется глюкокиназой (GLK) [1]. GLK имеет высокую (6-10 мМ) Km (константу Михаэлиса) в отношении глюкозы и не ингибируется физиологическими концентрациями G-6-P [1]. Экспрессия GLK ограничивается некоторыми тканями и типами клеток, в частности β-клетками поджелудочной железы и клетками печени (гепатоцитами) [1]. В этих клетках активность GLK ограничивает скорость утилизации глюкозы и таким образом регулирует степень индуцированной глюкозой секреции инсулина и синтеза гликогена в печени. Эти процессы являются критическими для поддержания гомеостаза глюкозы во всем организме и оба нарушаются при диабете [2].

При одном из подтипов диабета, «диабете зрелого типа у молодых» второго типа (MODY-2), диабет вызван мутациями, приводящими к утрате функции GLK [3, 4]. Гипергликемия у пациентов, страдающих от MODY-2, возникает в результате нарушения утилизации глюкозы в поджелудочной железе и печени [5]. Нарушение утилизации глюкозы в поджелудочной железе пациентов, страдающих от MODY-2, приводит к увеличению порога, вызванного глюкозой секреции инсулина. Наоборот, редкие вызывающие активацию мутации GLK уменьшают порог, приводя в результате к семейной гиперинсулинемии [6, 6а, 7]. Дополнительно к уменьшенной активности GLK, обнаруженной у диабетиков, страдающих от MODY-2, активность печеночной глюкокиназы также уменьшена у диабетиков, страдающих диабетом 2 типа [8]. Важно, что общая или избирательная для печени сверхэкспрессия GLK предотвращает или обращает развитие диабетического фенотипа в пищевой и генетической моделях болезни [9-12]. Кроме того, срочное лечение диабетиков, страдающих диабетом 2 типа, фруктозой улучшает толерантность к глюкозе путем стимуляции утилизации глюкозы в печени [13]. Полагают, что это действие опосредовано вызванным фруктозой увеличением активности GLK в цитозоле гепатоцита при помощи механизма, описанного ниже [13].

Активность печеночной GLK ингибируется путем ассоциации с регуляторным белком GLK (GLKRP). Комплекс GLK/GLKRP стабилизирован связыванием фруктозо-6-фосфата (F6P) с GLKRP и дестабилизируется путем замещения этого фосфата сахара на фруктозо-1-фосфат (F1P). F1P образуется путем опосредованного фруктокиназой фосфорилирования поступающей с пищей фруктозы. Следовательно, целостность комплекса GLK/GLKRP и активность печеночной GLK регулируется в зависимости от приема пищи, поскольку F6P превалирует на стадии после абсорбции, тогда как F1P преобладает в состоянии после приема пищи. В противоположность гепатоцитам β-клетка поджелудочной железы экспрессирует GLK при отсутствии GLKRP. Таким образом, активность GLK β-клеток широко регулируется доступностью ее субстрата, представляющего собой глюкозу. Небольшие молекулы могут активировать GLK непосредственно или путем дестабилизации комплекса GLK/GLKRP. Предполагают, что первый класс соединений стимулирует утилизацию глюкозы в печени и поджелудочной железе, тогда как последний действует избирательно в печени. Тем не менее предполагают, что соединения, обладающие любым из профилей, терапевтически полезны при лечении сахарного диабета 2 типа, поскольку это заболевание характеризуется нарушенной утилизацией глюкозы в обеих тканях.

GLK, GLKRP и канал К_АТР экспрессируются в нейронах гипоталамуса, представляющего собой область мозга, которая важна для регуляции энергетического баланса и контроля приема пищи [14-18]. Продемонстрировано, что эти нейроны экспрессируют оректические и аноректические нейропептиды [15, 19, 20], и предполагают, что они представляют собой чувствительные к глюкозе нейроны в гипоталамусе, которые ингибируются или возбуждаются изменениями концентраций глюкозы в их окружении [17, 19, 21, 22]. Способность этих нейронов чувствовать изменения уровней глюкозы нарушена во множестве генетических и экспериментально вызванных моделях ожирения [23-28]. Интрацеребровентрикулярная (icv) инфузия аналогов глюкозы, представляющих собой конкурентные ингибиторы глюкокиназы, стимулирует прием корма голодными крысами [29, 30]. Наоборот, icv инфузия глюкозы подавляет питание [31]. Таким образом, небольшие молекулярные активаторы GLK могут уменьшить потребление пищи и рост массы организма благодаря централизованным действиям на GLK. Таким образом, активаторы GLK могут применяться терапевтически при лечении дополнительно к сахарному диабету расстройств пищевого поведения, включающих ожирение. Гипоталамические действия являются дополнительными или синергическими к действиям тех же самых соединений, действующих в печени и/или поджелудочной железе при нормализации гомеостаза глюкозы, для лечения диабета 2 типа. Таким образом, система GLK/GLKRP может быть описана как потенциальная мишень для "диажирения" (полезно при сахарном диабете и ожирении).

GLK также экспрессируется в специфических энтеро-эндокринных клетках, где, как полагают, контролирует чувствительную к глюкозе секрецию инкретиновых пептидов GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) и GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) соответственно К-клетками и L-клетками кишечника (32, 33, 34). Таким образом, небольшие молекулярные активаторы GLK могут обладать дополнительными благоприятными действиями на секрецию инсулина, функцию и выживание β-клеток и массу организма вследствие стимуляции секреции GIP и GLP-1 этими энтеро-эндокринными клетками.

В WO 00/58293 и WO 01/44216 (Roche) описаны серии бензилкарбамоильных соединений в качестве активаторов глюкокиназы. Механизм, при помощи которого такие соединения активируют GLK, оценивают путем измерения непосредственного действия таких соединений в анализе, в котором активность GLK связана с продукцией NADH (восстановленной формы никотинамидаденина), которую, в свою очередь, измеряют оптически (смотри подробную информацию об описанном далее анализе in vitro). Соединения по настоящему изобретению могут активировать GLK непосредственно или могут актвировать GLK путем ингибирования взаимодействия GLKRP с GLK.

Дополнительные активаторы GLK описаны в WO 03/095438 (замещенные фенилацетамиды, Roche), WO 03/055482 (карбоксамидные и сульфонамидные производные, Novo Nordisk), WO 2004/002481 (арилкарбонильные производные, Novo Nordisk) и в WO 03/080585 (аминозамещенные бензоиламиногетероциклы, Banyu).

В международной заявке на патент авторов данного изобретения № WO 03/000267 описана группа бензоиламинопиридильных карбоновых кислот, представляющих собой активаторы фермента глюкокиназы (GLK).

В международной заявке на патент авторов данного изобретения № WO 03/015774 описаны соединения формулы (А):

где R³ представляет собой фенил или замещенный гетероцикл, отличный от замещенного карбоновой кислотой пиридила.

В международной заявке на патент WO 2004/076420 (Banyu) описаны соединения, которые в общем представляют собой подгруппу соединений, описанных в WO 03/015774, где, например, R¹ представляет собой (замещенный) алкиловый эфир и R² представляет собой (замещенный) фенокси.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили небольшую группу соединений, в общем подгруппу соединений, описанных в WO 03/015774, которая обладает превосходной эффективностью в отношении фермента GLK и более благоприятными физическими свойствами, включая, например, большую растворимость в воде, большую проникающую способность и/или меньшее связывание с белками плазмы крови. Соответственно, можно ожидать, что такие соединения, обладающие балансом этих свойств, будут демонстрировать более высокие уровни свободного лекарственного средства в плазме крови и превосходящую эффективность in vivo после приема пероральной дозы, что определяют, например, по активности в тестах толерантности к перорально введенной глюкозе (OGTT). Таким образом, можно ожидать, что эта группа соединений обеспечит превосходящее воздействие при пероральном введении меньшей дозы и что она будет особенно подходящей для применения при лечении или профилактике заболевания или болезненного состояния, опосредованного GLK. Соединения по изобретению также могут обладать превосходящей силой и/или благоприятными физическими свойствами (как описано выше), и/или благоприятными профилями токсичности, и/или благоприятными метаболическими профилями по сравнению с другими активаторами GLK, известными в области техники, а также описанными в WO 03/015774.

Таким образом, в соответствии с первым аспектом изобретения предложено соединение формулы (I):

где R¹ выбран из фторметоксиметила, дифторметоксиметила и трифторметоксиметила;

R² представляет собой заместитель на атоме углерода кольца А и выбран из -C(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵, -S(O)_pR⁴ и НЕТ-2;

НЕТ-1 представляет собой 5- или 6-членное присоединенное по атому С гетероарильное кольцо, содержащее атом азота в положении 2 относительно атома азота амида, к которому присоединено это кольцо, и возможно 1 или 2 дополнительных кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где это кольцо возможно замещено по доступному атому углерода или по атому азота кольца при условии, что он таким образом не кватернизирован, 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R⁶;

НЕТ-2 представляет собой 4-, 5- или 6-членное присоединенное по атому С или атому N гетероциклильное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, где группа -CH₂- может быть возможно заменена группой -С(O)- и где атом серы в гетероциклическом кольце возможно может быть окислен до группы S(O) или S(O)₂, где это кольцо возможно замещено по доступному атому углерода или азота 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R⁷;

R³ представляет собой заместитель по атому углерода кольца А и выбран из галогено;

R⁴ выбран из водорода, (1-4С)алкила [возможно замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из НЕТ-2, -OR⁵, -SO₂R⁵, (3-6С)циклоалкила (возможно замещенного 1 группой, выбранной из R⁷) и -C(O)NR⁵R⁵], (3-6С)циклоалкила (возможно замещенного 1 группой, выбранной из R⁷) и НЕТ-2;

R⁵ представляет собой атом водорода или (1-4С)алкил;

R⁶ независимо выбран из (1-4С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила, (1-4С)алкокси(1-4С)алкила, (1-4С)алкил S(O)_р(1-4С)алкила, амино(1-4С)алкила, (1-4С)алкиламино(1-4С)алкила, ди(1-4С)алкиламино(1-4С)алкила и/или (для R⁶ в качестве заместителя по атому углерода) галогено;

R⁷ выбран из (1-4С)алкила, групп -С(O)(1-4С)алкил, -C(O)NR⁴R⁵, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил, гидрокси(1-4С)алкил, -S(O)_pR⁵ и/или (для R⁷ в качестве заместителя по атому углерода) гидрокси и (1-4С)алкокси;

кольцо А представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где кольцо возможно дополнительно замещено по доступному атому азота (при условии что он таким образом не кватернизирован) заместителем, выбранным из R⁸;

R⁸ выбран из (1-4С)алкила, (3-6С) циклоалкила, гидрокси(1-4С)алкила, (1-4С) алкокси (1-4С) алкила, группы -С(O)(1-4С) алкил, бензила и (1-4С)алкилсульфонила;

р равен (независимо в каждом случае) 0, 1 или 2;

n равен 0, 1 или 2;

или его соль.

Понятно, что когда R⁴ представляет собой (1-4С)алкил, замещенный -C(O)NR⁵R⁵, каждый R⁵ независимо выбран из водорода и (1-4С)алкила, и таким образом это определение R⁴ включает (но не ограничивается ими) (1-4С)алкил, замещенный -CONH₂, -CONHMe, -CONMe₂ или -CONMeEt.

Понятно, что когда соединение формулы (I) содержит более чем одно кольцо НЕТ-2, они могут быть одинаковыми или разными.

Понятно, что когда соединение формулы (I) содержит более чем одну группу R⁴, они могут быть одинаковыми или разными.

Понятно, что когда соединение формулы (I) содержит более чем одну группу R⁵, они могут быть одинаковыми или разными.

Понятно, что когда соединение формулы (I) содержит более чем одну группу R³, они могут быть одинаковыми или разными.

Похожее правило применяется ко всем другим группам и заместителям соединения формулы (I), как определено ранее.

Соединения формулы (I) могут образовывать соли, находящиеся в объеме изобретения. Фармацевтически приемлемые соли предпочтительны, хотя другие соли могут быть полезны, например, при выделении или очистке соединений.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным ранее, или к фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным ранее, или к их пролекарству. Подходящие примеры пролекарств соединений формулы (I) представляют собой гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединений формулы (I). Таким образом, в еще одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным ранее, или к их гидролизуемому in vivo сложному эфиру.

В этом описании общий термин "алкил" включает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью. Тем не менее ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", являются специфическими только для прямоцепочечного варианта и ссылки на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как трет-бутил, являются специфическими только для варианта с разветвленной цепью. Например "(1-4С)алкил" включает метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил. Аналогичное правило применяется к другим общим терминам.

Для того, чтобы избежать неопределенности, ссылка на группу НЕТ-1, содержащую атом азота в положении 2, относится к положению 2 относительно атома азота амида, к которому присоединена эта группа. Например, определение формулы (I) охватывает (но не ограничивается ими) следующие структуры:

Подходящие примеры НЕТ-1 как 5- или 6-членного присоединенного по С гетероарильного кольца, определенного ранее, включают тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил и триазолил.

Понятно, что НЕТ-2 может представлять собой насыщенное либо частично или полностью ненасыщенное кольцо.

Подходящие примеры НЕТ-2 включают азетидинил, фурил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, морфолино, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, пирролидинил, пирролидонил, 2,5-диоксопирролидинил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2-оксоимидазолидинил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3,4-(4-триазолинил), 2-оксазолидинонил, 2-оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,1-диоксотиоморфолино, 1,3-диоксоланил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, пиранил и 4-пиридонил.

Понятно, что НЕТ-2 может быть присоединен по любому подходящему доступному атому С или N, таким образом, например, НЕТ-2 как "имидазолил" включает 1-, 2-, 4- и 5-имидазолил.

Подходящие примеры кольца А, определенного ранее, включают тиенил, фурил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, имидазолил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил и триазолил. Дополнительные подходящие примеры кольца А включают ароматические гетероциклы, где атом азота или серы кольца окислен, но ароматичность сохраняется, например пиридина N-оксид. Другие подходящие примеры кольца А включают тиазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил и пиримидинил.

Понятно, что приведенные выше подходящие значения для НЕТ-1, НЕТ-2 и кольца А могут быть возможно замещены, как определено ранее.

Понятно, что, когда определения гетероциклильных групп НЕТ-1, НЕТ-2 и кольца А охватывает гетероарильные или гетероциклильные кольца, которые могут быть замещены по атому азота, такое замещение может не приводить в результате к заряженным кватернизированным атомам азота или нестабильным структурам (таким как соединения N-галогено). Понятно, что определения НЕТ-1, НЕТ-2 и кольца А, как предполагают, не включают любые из связей O-O, O-S или S-S. Понятно, что определения НЕТ-1, НЕТ-2 и кольца А не включают нестабильные структуры.

Примеры (1-4С)алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил; примеры (1-4С)алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и трет-бутокси; примеры (3-6С)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; примеры галогено включают фторо, хлоро, бромо и йодо; примеры гидрокси(1-4С)алкила включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиизопропил и 4-гидроксибутил; примеры группы (1-4С)алкокси (1-4С) алкил включают метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, метоксипропил, 2-метоксипролил и метоксибутил; примеры группы (1-4С)алкилS(O)_р(1-4С)алкил включают метилсульфинилметил, этилсульфинилметил, этилсульфинилэтил, метилсульфинилпропил, метилсульфинилбутил, метилсульфонилметил, этилсульфонилметил, этилсульфонилэтил, метилсульфонилпропил, метилсульфонилбутил, метилтиометил, этилтиометил, этилтиоэтил, метилтиопропил и метилтиобутил; примеры группы амино(1-4С)алкил включают аминометил, аминоэтил, 2-аминопролил, 3-аминопропил, 1-аминоизопропил и 4-аминобутил; примеры группы (1-4С)алкиламино(1-4С)алкил включают (N-метил)аминометил, (N-этил)аминометил, 1-((N-метил)амино)этил, 2-((N-метил)амино)этил, (N-этил)аминоэтил, (N-метил)аминопропил, и 4-((N-метил)амино)бутил, примеры группы ди(1-4С)алкиламино(1-4С)алкил включают диметиламинометил, метил(этил)аминометил, метил(этил)аминоэтил, (N,N-диэтил)аминоэтил, (N,N-диметил)аминопропил и (N,N-диметил)аминобутил; примеры группы (1-4С)алкиламин включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и трет-бутиламино; примеры группы ди(1-4С)алкиламино включают диметиламино, метил(этил)амино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино и дибутиламино; примеры группы -С(O)(1-4С) алкил включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил и трет-бутилкарбонил; примеры группы (1-4С) алкилсульфонил включают метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил и трет-бутилсульфонил.

Понятно, что в той степени, в которой некоторые из соединений формулы (I), определенных выше, могут существовать в оптически активной или рацемической формах за счет одного или более чем одного асимметрического атома углерода, изобретение включает в своем определении любую такую оптически активную или рацемическую форму, обладающую свойством стимулировать GLK непосредственно или ингибировать взаимодействие GLK/GLKRP. Синтез оптически активных форм может быть осуществлен при помощи стандартных способов органической химии, хорошо известных в области техники, например путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем разделения рацемической формы. Кроме того, понятно, что некоторые соединения могут существовать в таутомерных формах, и что изобретение также относится к любой и каждой таутомерным формам соединений по изобретению, которые активируют GLK.

Кроме того, понятно, что некоторые соединения формулы (I) и их соли могут существовать в сольватированных, а также несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Понятно, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, активирующие GLK.

В одном из воплощений по изобретению предложены соединения формулы (I), в альтернативном воплощении предложены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), в еще одном альтернативном воплощении предложены гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединений формулы (I) и в еще одном альтернативном воплощении предложены фармацевтически приемлемые соли гидролизуемых in vivo сложных эфиров соединений формулы (I).

Предпочтительные значения каждой вариабельной группы представляют собой следующие. Такие значения могут быть использованы, когда подходит, с любым из значений, определений, пунктов формулы изобретения, аспектов или воплощений, определенных ранее или далее. В частности, каждый может быть использован как индивидуальное ограничение самого широкого определения формулы (I). Кроме того, каждое из следующих значений может быть использовано в комбинации с одним или более чем одним из других следующих значений для ограничения самого широкого определения формулы (I).

(1) R¹ представляет собой фторметоксиметил или дифторметоксиметил.

(2) R¹ представляет собой фторметоксиметил, и конфигурация предпочтительно представляет собой (S), то есть боковая цепь представляет собой:

(3) R¹ представляет собой дифторметоксиметил, и конфигурация предпочтительно представляет собой (S), то есть боковая цепь представляет собой:

(4) R² представляет собой -C(O)NR⁴R⁵.

(5) R² представляет собой -SO₂NR⁴R⁵.

(6) R² представляет собой -S(O)_pR⁴.

(7) R² представляет собой НЕТ-2.

(8) R² представляет собой -C(O)NR⁴R⁵ или -SO₂NR⁴R⁵.

(9) R² находится в пара-положении относительно простой эфирной связи.

(10) n равен 0 или 1.

(11) n равен 0.

(12) n равен 1, R² находится в пара-положении относительно простой эфирной связи, R² находится в орто-положении относительно простой эфирной связи.

(13) n равен 1, R² находится в пара-положении относительно простой эфирной связи, R³ находится в мета-положении относительно простой эфирной связи.

(14) n равен 1.

(15) n равен 2.

(16) n равен 2, и оба R³ представляют собой галогено.

(17) n равен 2, и каждый R³ независимо представляет собой фторо или хлоро.

(18) n равен 2, R² находится в пара-положении относительно простой эфирной связи, R³ находится в орто-положении относительно простой эфирной связи.

(19) n равен 2, оба R³ представляют собой галогено, R² находится в пара-положении относительно простой эфирной связи, R³ находится в орто-положении относительно простой эфирной связи.

(20) n равен 2, оба R³ представляют собой галогено, R² находится в пара-положении относительно простой эфирной связи и один R³ находится в орто-положении относительно простой эфирной связи, а другой R³ находится в мета-положении относительно простой эфирной связи.

(21) R³ представляет собой хлоро или фторо.

(22) R³ представляет собой фторо.

(23) R³ представляет собой хлоро.

(24) n равен 2, и оба R³ представляют собой фторо.

(25) n равен 2, и один R³ представляет собой фторо, а другой представляет собой хлоро.

(26) р равен 0.

(27) р равен 1.

(28) р равен 2.

(29) НЕТ-1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо.

(30) НЕТ-1 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо.

(31) НЕТ-1 замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R⁶.

(32) НЕТ-1 замещен 1 заместителем, выбранным из R⁶.

(33) НЕТ-1 не замещен.

(34) НЕТ-1 выбран из тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила и триазолила.

(35) НЕТ-1 выбран из тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила.

(36) НЕТ-1 выбран из пиридила, пиразинила, пиридазинила и пиримидинила.

(37) НЕТ-1 представляет собой возможно замещенный пиразолил, например пиразолил или N-метилпиразолил.

(38) НЕТ-1 представляет собой пиридил или пиразинил.

(39) НЕТ-1 представляет собой пиразинил.

(40) НЕТ-1 выбран из пиразолила, N-метилпиразолила и метилпиразинила (такого как 5-метилпиразин-2-ил).

(41) НЕТ-1 представляет собой пиразолил (возможно замещенный этилом, изопропилом или 1 или 2 группами метил), тиазолил (возможно замещенный метилом), пиразинил (возможно замещенный метилом), пиридил (возможно замещенный фторо), изоксазолил (возможно замещенный метилом) и тиадиазолил (возможно замещенный метилом).

(42) НЕТ-1 представляет собой пиразолил (возможно замещенный этилом, изопропилом, дифторметилом или 1 или 2 группами метила), тиазолил (возможно замещенный метилом), пиразинил (возможно замещенный метилом), пиридил (возможно замещенный фторо), изоксазолил (возможно замещенный метилом) и тиадиазолил (возможно замещенный метилом).

(43) НЕТ-1 выбран из пиразинила (возможно замещенного метилом), пиразолила (возможно замещенного по атому углерода метилом), метилтиадиазолила (в частности, 1,2,4-тиадиазол-5-ила, конкретней 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ила), тиазолила (возможно замещенного метилом), пиридила (возможно замещенного фторо) и изоксазолила.

(44) R⁶ выбран из (1-4С)алкила, галогено, гидрокси(1-4С)алкила, ди(1-4С)алкиламино(1-4С)алкила.

(45) R⁶ выбран из метила, этила, хлоро, фторо, гидроксиметила, метоксиметила, аминометила, N-метиламинометила, диметиламинометила.

(46) R⁶ выбран из метила, этила, хлоро, фторо, гидроксиметила и метоксиметила.

(47) R⁶ выбран из метила или этила.

(48) R⁶ представляет собой метил.

(49) R⁶ выбран из (1-4С)алкила и (1-4С)алкокси(1-4С)алкила.

(50) R⁶ выбран из метила, этила, изопропила и метоксиметила.

(51) когда присутствуют 2 заместителя R⁶, оба они выбраны из метила, этила, бромо, хлоро и фторо; предпочтительно оба представляют собой метил и по меньшей мере один находится по имеющемуся атому азота.

(52) R⁴ представляет собой атом водорода.

(53) R⁴ представляет собой (1-4С)алкил [замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из НЕТ-2, -OR⁵, -SO₂R⁵, (3-6С)циклоалкила (возможно замещенного 1 группой, выбранной из R⁷) и -C(O)NR⁵R⁵].

(54) R⁴ представляет собой (1-4С)алкил [замещенный 1 заместителем, выбранным из НЕТ-2, -OR⁵, -SO₂R⁵, (3-6С) циклоалкила и -C(O)NR⁵R⁵].

(55) R⁴ представляет собой (1-4С)алкил.

(56)R⁴ представляет собой (1-4С)алкил, замещенный -OR⁵.

(57) R⁴ представляет собой (1-4С)алкил, замещенный НЕТ-2.

(58) R⁴ представляет собой (3-6С)циклоалкил, в частности циклопропил или циклобутил.

(59) R⁴ представляет собой (3-6С)циклоалкил, замещенный группой, выбранной из R⁷.

(60) R⁴ представляет собой (3-6С)циклоалкил, замещенный группой, выбранной из -OR⁵ и (1-4С)алкила.

(61) R⁴ выбран из (1-4С)алкила и (3-6С)циклоалкила.

(62) R⁴ выбран из метила, этила, циклопропила и циклобутила.

(63) R⁴ представляет собой НЕТ-2.

(64) R⁴ выбран из водорода, (1-4С)алкила и (1-4С)алкила, замещенного -OR⁵.

(65) НЕТ-2 не замещен.

(66) НЕТ-2 замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, гидрокси и (1-4С)алкокси.

(67) НЕТ-2 представляет собой полностью насыщенную кольцевую систему.

(68) НЕТ-2 представляет собой полностью ненасыщенную кольцевую систему.

(69) НЕТ-2 выбран из азетидинила, морфолино, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, 3-оксопиперазинила, тиоморфолинила, пирролидинила, пирролидонила, 2,5-диоксопирролидинила, 1,1-диоксотетрагидротиенила, 2-оксазолидинонила, 2-оксотетрагидрофуранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 1,1-диоксотиоморфолино, 1,3-диоксоланила, 2-оксоимидазолидинила, 2,4-диоксоимидазолидинила, пиранила и 4-пиридонила.

(70) НЕТ-2 выбран из азетидинила, морфолино, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пирролидинила, тиоморфолинила, тетрагидрофуранила и тетрагидропиранила.

(71) НЕТ-2 выбран из фурила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пирролила, 1,2,4-триазолила и 1,2,3-триазолила.

(72) НЕТ-2 выбран из фурила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, пиридила, имидазолила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиперидинила, пиперазинила, 3-оксопиперазинила, пирролидинила, пирролидонила, 2-оксазолидинонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 1,1-диоксотетрагидротиенила и 2-оксоимидазолидинила.

(73) НЕТ-2 выбран из морфолино, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиперидинила, пиперазинила, 3-оксопиперазинила, пирролидинила, 2-пирролидонила, 2-оксазолидинонила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 1,1-диоксотетрагидротиенила и 2-оксоимидазолидинила.

(74) НЕТ-2 выбран из морфолино, фурила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, пиперидинила, пиперазинила, 3-оксопиперазинила, пирролидинила, 2-пирролидонила, тетрагидропиранила, 1,1-диоксотетрагидротиенила и 2-оксоимидазолидинила.

(75) НЕТ-2 представляет собой оксадиазолил или пиразолил.

(76) R⁵ представляет собой водород.

(77) R⁵ представляет собой (1-4)алкил, предпочтительно метил.

(78) R³ представляет собой водород или метил.

(79) R⁷ представляет собой заместитель по атому углерода и выбран из гидрокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкил, групп -С(O)(1-4С)алкил, -C(O)NR⁴R⁵, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил и гидрокси(1-4С)алкил.

(80) R⁷ представляет собой заместитель по атому углерода и выбран из гидрокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкила, групп -С(O)(1-4С)алкил, -C(O)NR⁴R⁵ и гидрокси(1-4С)алкил.

(81) R⁷ представляет собой заместитель по атому углерода и выбран из гидрокси, метокси, -СОМе, -CONH₂, -CONHMe, -CONMe₂ и гидроксиметила.

(82) R⁷ представляет собой заместитель по атому углерода и выбран из (1-4С)алкила, гидрокси и (1-4С)алкокси.

(83) R⁷ представляет собой заместитель по атому углерода и выбран из метила, этила, метокси и гидрокси.

(84) R⁷ представляет собой заместитель по атому азота и выбран из (1-4С)алкила, групп -С(O)(1-4С)алкил, -C(O)NR⁴R⁵, (1-4С)алкокси(1-4С)алкил и гидрокси(1-4С)алкил.

(85) R⁷ представляет собой заместитель по атому азота и выбран из (1-4С)алкила, гидрокси и (1-4С)алкокси.

(86) R⁷ представляет собой метил.

(87) R⁸ выбран из метила, гидрокси, метокси, -CONH₂, -CONHMe, -CONMe₂, гидроксиметила, гидроксиэтила, -NHMe и -NMe₂.

(88) R⁸ выбран из метила, -CONH₂, гидроксиэтила и гидрокси.

(89) R⁸ выбран из (1-4С)алкила и (1-4С)алкокси.

(90) R⁸ выбран из метила, метокси и изопропокси.

(91) R⁸ представляет собой метил.

(92) R⁹ выбран из метила, гидрокси, метокси, -CONH₂, -CONHMe, -CONMe₂, гидроксиметила, гидроксиэтила, -NHMe и -NMe₂.

(93) R⁹ представляет собой метил.

(94) НЕТ-2 представляет собой 5-членное кольцо.

(95) НЕТ-2 представляет собой 6-членное кольцо.

(96) НЕТ-2 выбран из тиенила, фурила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазотила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила.

(97) НЕТ-2 выбран из тиенила, фурила, тиадиазолила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, пиримидинила и оксадиазолила.

(98) НЕТ-2 выбран из пиридила, пиразинила, тиазолила и тиенила.

(99) НЕТ-2 выбран из пиридила, пиразинила и тиазолила.

(101) НЕТ-2 выбран из пиридила, пиразинила, пиридазинила и тиазолила.

(102) НЕТ-2 выбран из пиридила и пиразинила.

(103) НЕТ-2 представляет собой пиразинил.

(104) НЕТ-2 не замещен по атому азота.

(105) НЕТ-2 имеет один заместитель по атому азота, выбранный из R⁸.

(106) R⁸ представляет собой (1-4С)алкил.

(107) R⁸ представляет собой (3-6С)циклоалкил.

(108) R⁸ представляет собой гидрокси(1-4С)алкил или (1-4С)алкокси(1-4С)алкил.

(109) R⁸ представляет собой -С(O)(1-4С)алкил.

(110) R⁸ представляет собой бензил.

(111) R⁸ представляет собой (1-4С)алкилсульфонил.

(112) R⁸ представляет собой (1-4С)алкил или бензил.

В соответствии с еще одним воплощением изобретения предложены следующие предпочтительные группы соединений по изобретению.

В одном из аспектов изобретения предложено соединение формулы (I) или его соль, где

R¹ выбран из фторметоксиметила и дифторметоксиметила (в частности, дифторметоксиметила);

R² выбран из -C(O)NR⁴R⁵, -SO₂NR⁴R⁵ и -SO_pR⁴;

кольцо А представляет собой пиридил или пиразинил;

R³ выбран из фторо и хлоро;

n равен 0 или 1;

НЕТ-1 выбран из пиразолила (возможно замещенного этилом, изопропилом, дифторметилом или 1 или 2 метилами), тиазолила (возможно замещено метилом), пиразинила (возможно замещенного метилом), пиридила (возможно замещенного фторо), изоксазолила (возможно замещенного метилом) и тиадиазолила (возможно замещенного метилом);

R⁴ представляет собой водород или (1-4С)алкил;

R³ представляет собой водород или (1-4С)алкил;

р равен 0,1 или 2, в частности 2.

В еще одном аспекте избретения предложено соединение формулы (I) или его соль, где

R¹ выбран из фторметоксиметила и дифторметоксиметила (в частности, дифторметоксиметила);

R² выбран из -C(O)NR⁴R⁵ и -SO_pR⁴;

кольцо А представляет собой пиридил или пиразинил;

R³ выбран из фторо и хлоро;

n равен 0 или 1;

НЕТ-1 выбран из пиразолила (возможно замещенного метилом) и пиразинила (возможно замещенного метилом);

R⁴ представляет собой (1-4С)алкил;

R⁵ представляет собой водород или (1-4С)алкил;

р равен 0,1 или 2, в частности 2.

В еще одном аспекте избретения предложено соединение формулы (I) или его соль, где

R¹ выбран из фторметоксиметила и дифторметоксиметила (в частности, дифторметоксиметила);

R² выбран из -C(O)NR⁴R⁵ и -SO_pR⁴;

кольцо А представляет собой пиридил или пиразинил;

R³ выбран из фторо и хлоро;

n равен 0 или 1;

НЕТ-1 выбран из пиразолила (возможно замещенного метилом) и пиразинила (возможно замещенного метилом);

R⁴ представляет собой метил;

R⁵ представляет собой водород или метил;

р равен 0,1 или 2, в частности 2.

Дополнительные предпочтительные соединения по изобретению представляют собой каждое из соединений из Примеров, каждый из которых представляет еще один независимый аспект изобретения. В других аспектах настоящее изобретение также включает любые два или более чем два соединения из Примеров.

Конкретные соединения по изобретению включают любое одно или более чем одно из:

3-[(2S)-1-(дифторметокси)пропан-2-ил]окси-N-(5-метилпиразин-2-ил)-5-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)оксибензамида;

5-[3-[(2S)-1-(дифторметокси)пропан-2-ил]окси-5-[(5-метилпиразин-2-ил)карбамоил]фенокси]-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамида;

5-[3-[(2S)-1-(дифторметокси)пропан-2-ил]окси-5-(1Н-пиразол-3-илкарба-моил)фенокси]-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамида;

3-[(2S)-1-(дифторметокси)пропан-2-ил]окси-5-(6-метилсульфонилпиридин -3-ил)окси-N-(1Н-пиразол-3-ил)бензамида;

5-[3-[(2S)-1-(дифторметокси)пропан-2-ил]окси-5-[(1-метилпиразол-3-ил)карбамоил]фенокси]-N,N-диметилпиразин-2-карбоксамида;

3-[(2S)-1-(дифторметокси)пропан-2-ил]окси-N-(1-метилпиразол-3-ил)-5-(6-метилсульфонилпиридин-3-ил)оксибензамида:

или его соль.

Соединения по изобретению могут быть введены в форме пролекарства. Пролекарство представляет собой биопредшественник или фармацевтически приемлемое соединение, разрушаемое в организме с образованием соединения по изобретению (такое как сложный эфир или амид соединения по изобретению, в частности гидролизуемый in vivo сложный эфир). Различные формы пролекарств известны в области техники. Примеры таких производных пролекарств смотри в:

a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K. WIdder et al. (Academic Press, 1985);

б) A Textbook