Оксадиазолидиндионовое соединение

Оксадиазолидиндионовое соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, в частности к новому оксадиазолидиндионовому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются полезными в качестве средства, стимулирующего секрецию инсулина или средства для профилактики/лечения диабета.

Предпосылки изобретения

Диабет представляет собой заболевание, основным симптомом которого является хронически высокий уровень глюкозы в крови, который образуется в результате абсолютной или относительной недостаточности действия инсулина. Клинически он грубо подразделяется на инсулин-зависимый сахарный диабет (IDDM) и инсулин-независимый сахарный диабет (NIDDM). При инсулин-независимом сахарном диабете (NIDDM) снижение секреции инсулина из панкреатических β-клеток является одной из основных причин проявления заболевания, и, в частности, было признано, что высокий уровень глюкозы в крови после приема пищи возникает в результате начальной стадии нарушения секреции инсулина.

В недавнее время крупномаcштабные клинические исследования подтвердили, что коррекция высокого уровня глюкозы в крови после приема пищи является важной для проявления и супрессии диабетических осложнений. Кроме того, были сообщения о том, что артериосклероз развивается на стадии только высокого уровня глюкозы в крови после приема пищи и что сохраняющийся несколько повышенный уровень глюкозы в крови после приема пищи повышает показатель смертности в результате сосудистых заболеваний и т.п. Это показывает, что повышенный уровень глюкозы в крови после приема пищи является независимым фактором риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, даже когда он слегка повышен. На основании изложенной выше информации, была признана необходимость лекарственной терапии от повышенного уровня глюкозы в крови после приема пищи.

В настоящее время основным направлением в области средств, стимулирующих секрецию инсулина, являются препараты сульфонилмочевины (SU), но известно, что они способны вызывать гипогликемию и приводят к вторичной инвалидности из-за истощения поджелудочной железы в случае их долговременного введения. Кроме того, SU препараты являются эффективными для контроля уровня глюкозы в крови в процессе приема пищи, но очень трудно подавлять уровень глюкозы в крови после приема пищи.

GPR40 представляет собой связанный с G белком рецептор, который был идентифицирован как рецептор жирных кислот и имеет высокий уровень экспрессии в β-клетках поджелудочной железы, и были сообщения о том, что он связан с инсулин-секреторным действием жирной кислоты (непатентный ссылочный документ 1).

Следовательно, поскольку коррекция высокого уровня глюкозы в крови после приема пищи, как ожидается, основана на действии по стимуляции секреции инсулина, агонист GPR40 рецептора является полезным в качестве средства для профилактики/лечения инсулин-зависимого сахарного диабета (IDDM), инсулин-независимого сахарного диабета (NIDDM) и легких форм диабета пограничного типа (аномальные толерантность к глюкозе и уровни глюкозы в крови натощак).

В ссылочном патентном документе 1 сообщается, что соединение, представленное формулой (A), включающее широкий ряд соединений, обладает контролирующим GPR40 рецептор действием и является полезным в качестве средства, стимулирующего секрецию инсулина, или средства для профилактики/лечения диабета. Однако отсутствует какое-либо иллюстративное раскрытие соединения, имеющего структуру оксадиазолидиндиона.

(В представленной формуле кольцо P представляет собой ароматическое кольцо, которое может содержать заместитель, и кольцо Q представляет собой ароматическое кольцо, которое может дополнительно содержать заместитель, отличный от

X и Y спейсеры, и

группа, способная к высвобождению катиона.)

В ссылочном патентном документе 2 сообщается, что соединение, представленное формулой (B), обладает контролирующим GPR40 рецептор действием и является полезным в качестве средства, стимулирующего секрецию инсулина или средства для профилактики/лечения диабета. Однако отсутствует какое-либо иллюстративное раскрытие соединения, имеющего структуру оксадиазолидиндиона.

(Символы в представленной формуле см. в указанной публикации.)

В ссылочном патентном документе 3 сообщается, что соединение, представленное формулой (C), обладает контролирующим GPR40 рецептор действием и является полезным в качестве средства, стимулирующего секрецию инсулина или средства для профилактики/лечения диабета. Однако отсутствует какое-либо иллюстративное раскрытие соединения, имеющего структуру оксадиазолидиндиона.

(Символы в представленной формуле см. в указанной публикации.)

В ссылочном патентном документе 4 сообщается, что оксадиазолидиндионовое соединение, представленное формулой (D), обладает ингибирующим действием в отношении ингибитора активации плазминогена (PAI)-1 и является полезным для лечения тромбов, фибрилляции предсердия, ишемии миокарда, диабета и т.п. Однако отсутствует какое-либо описание его действия в отношении GPR40 рецептора.

(В представленной формуле X представляет собой

Другие символы см. в указанной публикации)

В ссылочном патентном документе 5 сообщается, что соединение, имеющее две оксадиазолидиндионовые структуры, представленное формулой (E), обладает действием усиления чувствительности к инсулину и является полезным для лечения диабета. Однако отсутствует какое-либо описание его действия на GPR40 рецептор.

(Символы в представленной формуле см. в указанной публикации.)

В ссылочном патентном документе 6 сообщается, что оксазолидиндионовое соединение, представленное формулой (F), обладает действием по снижению уровня глюкозы в крови и действием по снижению уровня липидов в крови и является полезным для лечения диабета. Однако кольцо, которое соответствует оксадиазолидиндиону по настоящему изобретению, представляет собой оксазолидиндион. Кроме того, отсутствует какое-либо описание его действия в отношении GPR40 рецептора.

(Символы в представленной формуле см. в указанной публикации.)

В ссылочном патентном документе 7 сообщается, что оксадиазолидиндионовое соединение, представленное формулой (G), обладает действием по снижению уровня глюкозы в крови и является полезным для лечения диабета. Однако кольцо, которое соответствует кольцу A по настоящему изобретению, представляет собой оксадиазольное кольцо. Кроме того, отсутствует какое-либо описание его действия на GPR40 рецептор.

(Символы в представленной формуле см. в указанной публикации.)

В ссылочном патентном документе 8 сообщается, что соединение, представленное формулой (H), обладает действием по снижению уровня глюкозы в крови и является полезным для лечения диабета. Однако отсутствует какое-либо описание его действия на GPR40 рецептор.

(Символы в представленной формуле см. в указанной публикации.)

В ссылочном патентном документе 9 сообщается, что оксадиазолидиндионовое соединение, представленное формулой (J), обладает действием по снижению уровня глюкозы в крови и является полезным для лечения диабета. Однако кольцо, которое соответствует кольцу A соединения по настоящему изобретению, представляет собой оксазол или тиазол. Кроме того, отсутствует какое-либо описание его действия на GPR40 рецептор.

(X в представленной формуле представляет собой атом кислорода или атом серы. Другие символы см. в указанной публикации.)

В ссылочном патентном документе 10 сообщается, что соединение, представленное формулой (K), является полезным от гиперлипемии, гипергликемии, ожирения и т.п. Однако кольцо, которое соответствует кольцу A соединения по настоящему изобретению, представляет собой морфолин или тиоморфолин. Кроме того, отсутствует какое-либо описание его действия на GPR40 рецептор.

(В представленной формуле представляет собой атом кислорода или атом серы. Другие символы см. в указанной публикации.)

В непатентном ссылочном документе 2 сообщается, что оксадиазолидиндионовое соединение, представленное формулой (L), обладает действием по снижению уровня глюкозы в крови и является полезным для лечения диабета. Однако кольцо, которое соответствует кольцу A соединения по настоящему изобретению, представляет собой (ди)азольное кольцо. Кроме того, отсутствует какое-либо описание его действия на GPR40 рецептор.

(В представленной формуле, X представляет собой O, S или N, Y представляет собой C или N, и n имеет значение 1 или 2. Другие символы см. в указанном ссылочном документе.)

Непатентный ссылочный документ 1: Nature, (England), 2003, vol.422, pр.173-176.

Непатентный ссылочный документ 2: European Journal of Medicinal Chemistry, (France), 2001, vol.36, pр.31-42.

Патентный ссылочный документ 1: Международная Публикация № 2004/041266.

Патентный ссылочный документ 2: Международная Публикация № 2005/063729.

Патентный ссылочный документ 3: Международная Публикация № 2005/063725.

Патентный ссылочный документ 4: Международная Публикация № 2005/030203.

Патентный ссылочный документ 5: Международная Публикация № 94/25448.

Патентный ссылочный документ 6: JP-A-2000-212174.

Патентный ссылочный документ 7: Международная Публикация № 95/30664.

Патентный ссылочный документ 8: Международная Публикация № 97/41097.

Патентный ссылочный документ 9: Патент США № 5480896.

Патентный ссылочный документ 10: JP-A-7-2848.

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Настоящее изобретение имеет целью обеспечение нового соединения, которое обладает агонистическим действием в отношении GPR40 рецептора и является полезным в качестве средства, стимулирующего секрецию инсулина или средства для профилактики/лечения диабета.

Средства для решения задач

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования соединений, обладающих агонистическим действием в отношении GPR40 рецептора, и обнаружили, что новые оксадиазолидиндионовые соединения или их соли обладают отличным агонистическим действием в отношении GPR40 рецептора. Как результат, было создано настоящее изобретение путем открытия того, что оксадиазолидиндионовые соединения обладают отличным действием по стимуляции секреции инсулина и сильно ингибируют повышение уровня глюкозы в крови после глюкозной нагрузки.

Таким образом, настоящее изобретение относится к оксадиазолидиндионовому соединению, представленному следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

(Символы в представленной формуле представляют следующие значения,

R¹: -H, галоген, -R⁰, галогено-низший алкил, -OR^z, -S-R⁰ или -O-галогено-низший алкил,

R⁰: низший алкил,

R^z: одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой -H или низший алкил,

L: *-низший алкилен-O-, *-низший алкилен-N(R^z)- или *-CON(R^z)-, где знак * в L означает связывание с кольцом A,

кольцо A: бензол, пиридин, тиофен, пиперидин, дигидропиридин, пиримидин или тетрагидрохинолин,

кольцо B: бензол или пиридин,

R²: соответственно одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой -галоген,

-R⁰, галогено-низший алкил, -OR^z, -S-R⁰, -O-галогено-низший алкил, -O-низший алкилен-арил или оксо,

n: 0, 1 или 2,

R³: -галоген, -R⁰, -галогено-низший алкил, -OR⁰, -S-R⁰, -O-галогено-низший алкил, -X-(фенил, который может быть замещен) или -X-(гетероарил, который может быть замещен),

X: простая связь, O, S или N(R^z),

R⁴: -H или низший алкил,

или R¹ и R⁴ вместе могут образовывать низший алкилен,

при условии, что

2-{4-[2-(4-метил-6-оксо-2-пропилпиримидин-1(6H)-ил)этокси]бензил}-1,2,4-оксадиазолидин-3,5-дион и

2-{4-[2-(2-этил-4-метил-6-оксопилпиримидин-1(6H)-ил)этокси]бензил}-1,2,4-оксадиазолидин-3,5-дион

исключаются. То же применимо к следующему далее описанию.)

Кроме того, настоящая заявка также относится к фармацевтическому средству, в частности агонисту GPR40, в котором используют оксадиазолидиндионовое соединение, представленное общей формулой (I), или его соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, настоящая заявка также относится к применению соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения агониста GPR40, средства, стимулирующего секрецию инсулина или средства для профилактики и/или лечения диабета, и к способу профилактики и/или лечения диабета, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

А именно представлены

(1) фармацевтическая композиция, которая содержит соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель,

(2) фармацевтическая композиция, описанная в п.(1), которая представляет собой агонист GPR40,

(3) фармацевтическая композиция, описанная в п.(1), которая представляет собой средство, стимулирующее секрецию инсулина,

(4) фармацевтическая композиция, описанная в п.(1), которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения диабета,

(5) применение соединения, описанного в представленной формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения агониста GPR40, средства, стимулирующего секрецию инсулина, или средства для профилактики и/или лечения диабета,

(6) способ профилактики и/или лечения диабета, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, описанного в представленной формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффект настоящего изобретения

Фармакологическая активность соединения по настоящему изобретению была подтверждена методами испытаний, описанными ниже.

Метод испытания 1: определение агонистического действия в отношении GPR40

i) Клонирование GPR40 человека

Полноразмерную последовательность GPR40 получали путем осуществления метода ПЦР в соответствии с процедурой, представленной ниже, с использованием геномной ДНК человека (Clontech) в качестве матрицы.

Олигонуклеотид, состоящий из нуклеотидной последовательности, представленной как SEQ ID NO:1, использовали в качестве прямого праймера, а олигонуклеотид состоящий из нуклеотидной последовательности, представленной как SEQ ID NO:2 - в качестве обратного праймера. В этой связи нуклеотидную последовательность, включающую область распознавания XbaI, добавляли к соответствующему 5'-концу указанных выше прямого праймера и обратного праймера. ПЦР осуществляли в присутствии 5% диметилсульфоксида (DMSO) с использованием Taq ДНК полимеразы (Ex Taq DNA polymerase; Takara Bio) путем повторения 30 раз цикла, включающего 94°C (15 секунд)/55°C (30 секунд)/72°C (1 минута). Как результат, был амплифицирован ДНК фрагмент около 0,9 т.п.н. Этот ДНК фрагмент расщепляли при помощи XbaI и затем вставляли в XbaI сайт плазмиды pEF-BOS-dhfr (Nucleic acids Research, 18, 5322, 1990) с получением, таким образом, плазмиды pEF-BOS-dhfr-GPR40.

Нуклеотидную последовательность GPR40 гена в pEF-BOS-dhfr-GPR40 определяли методом дидезокси-терминатора с использованием ДНК секвенатора (ABI 377 DNA Sequencer, Applied Biosystems). Нуклеотидная последовательность гена GPR40 представляла собой такую же, как нуклеотидная последовательность, представленная как SEQ ID NO:3. Нуклеотидная последовательность, представленная как SEQ ID NO:3,

имеет открытую рамку считывания (ORF) из 903 оснований, и аминокислотная последовательность, выведенная из этой ORF (300 аминокислот), представляла собой такую же, как аминокислотная последовательность, представленная как SEQ ID NO:4.

ii) Получение клеток со стабильной экспрессией GPR40

В качестве клеток, экспрессирующих белок GPR, использовали клетки CHO dhfr (дигидрофолатредуктаза(dhfr)-дефицитные CHO клетки). Также в качестве плазмиды, экспрессирующей белок GPR40, использовали плазмиду pEF-BOS-dhfr-GPR40, полученную на указанной выше стадии i). Клетки CHO dhfr вносили в среду αMEM, содержащую 10% фетальную телячью сыворотку (FCS), с использованием 6-луночного планшета (Asahi Techno Glass) и культивировали в течение ночи до 80-90% конфлюентности, а затем использовали 2 мкг на лунку плазмиды pEF-BOS-dhfr-GPR40 для переноса генов с использованием реагента для трансфекции (Lipofectamine 2000; Invitrogen). После 24 часов культивирования с момента переноса генов клетки разбавляли и снова вносили в среду. В этом случае среду αMEM, содержащую 10% FCS, заменяли на среду αMEM, которая содержала 10% FCS, но не содержала нуклеиновую кислоту. После 20 дней культивирования образованные таким образом колонии клеток отдельно извлекали и культивировали с получением CHO клеток, стабильно экспрессирующих GPR40. Из них отбирали клетки, обладающие высокой реакционной способностью в отношении внутренних лигандов - олеиновой кислоты и линоленовой кислоты.

iii) Определение агонистического действия в отношении GPR40

В этом испытании осуществляли измерения при помощи FLIPR (зарегистрированная торговая марка, Molecular Device) с использованием в качестве показателя изменения внутриклеточной концентрации кальция. Этот метод испытания описан ниже.

Штамм CHO клеток, в котором происходила экспрессия GPR40 человека, вносили в 384-луночный черный планшет (Becton Dickinson) при плотности 6×10³ клеток на лунку и культивировали в течение ночи в CO₂ инкубаторе.

С использованием набора для анализа Calcium-3 (Molecular Device) одну колбу с фосфоресцентным пигментом растворяли в 10 мл буфера HBSS-HEPES (pH 7.4, 1 × HBSS, 20 мМ HEPES, Invitrogen). 35,68 мг пробенецида (Sigma) растворяли в 250 мкл 1M NaOH и регулировали путем добавления 250 мкл буфера HBSS-HEPES. Раствор фосфоресцентного пигмента получали путем смешивания 16 мл буфера HBSS-HEPES, 640 мкл фосфоресцентного пигмента и 32 мкл пробенецида на один планшет. Среду сливали из планшета и раствор фосфоресцентного пигмента, распределяли по 40 мкл на лунку и затем инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов. Каждое испытываемое соединение растворяли в DMSO и затем разводили буфером HBSS-HEPES и распределяли по 10-мкл порциям в планшет, начиная таким образом реакцию, и изменения внутриклеточной концентрации кальция измеряли при помощи FLIPR. Значение EC₅₀ для каждого испытываемого соединения рассчитывали при помощи кривой доза-ответ по изменениям интенсивности флуоресценции через 1 минуту измерений.

Результаты испытания представлены в таблице 1. Пример представляет собой номер примера соединения, описанного ниже.

Таблица 1
Пример	EC50 (мкM)
4	0,35
8	0,031
9	0,80
14	0,39
16	0,45
33	0,64
38	0,65
39	0,26
44	0,67
47	0,42
56	0,76
60	0,46
82	0,93
99	0,45
117	0,29
119	0,22
166	0,22
173	0,66
189	0,059
193	0,52
406	0,12

Метод испытания 2: действие по стимуляции секреции инсулина с использованием клеток MIN6

В этом испытании исследовали действие испытываемых соединений по ускорению секреции инсулина с использованием штамма β-клеток поджелудочной железы мыши, клеток MIN6. Этот метод испытания описан ниже.

MIN6 клетки распределяли при плотности 5×10⁴ клеток/лунка (200 мл) в 96-луночный планшет. В качестве среды использовали DMEM (25 мМ глюкозы), содержащую 10% FBS, 55 мкМ 2-меркаптоэтанола, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Среду сливали через 2 дня с использованием аспиратора с последующей однократной промывкой 200 мкл KRB-HEPES (116 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 1,2 мМ KH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 0,25 мМ CaCl₂, 25 мМ NaHCO₃, 0,005% BSA без FFA, 24 мМ HEPES (pH 7,4)), содержащим 2,8 мМ глюкозы, который был нагрет до 37°C, а затем снова инкубировали при 37°C в течение 1 часа путем добавления 200 мкл этого же буфера. После того как указанный выше буфер сливали, используя аспиратор, и снова промывали буфером (200 мкл), предварительно определенную концентрацию испытываемого соединения добавляли к KRB-HEPES, содержащему 2,8 мМ или 22,4 мМ глюкозы, и добавляли в соответствующие лунки порциями по 100 мкл и инкубировали при 37°C в течение 2 часов. Указанные выше образцы разделяли на фракции и разбавляли 100-кратно, и концентрацию инсулина определяли с использованием набора инсулин RIA (Amersham RI). Активность показана в виде значения относительной активности (%) на момент 1 мкМ каждого соединения исходя из 100% контроля (DMSO).

Результаты испытания представлены в таблице 2. В результате было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению обладает отличным действием, стимулирующим секрецию инсулина.

Таблица 2
Пример	Действие по стимуляции секреции инсулина (%)
4	177
34	169
38	228
39	192
44	287

Метод испытания 3: испытание толерантности к глюкозе при однократном пероральном введении здоровым мышам

В этом испытании исследовали действие испытываемых соединений по подавлению глюкозы в крови после глюкозной нагрузки с использованием здоровых мышей. Этот метод испытания описан ниже.

Самцов мышей ICR (возраст 6 недель) после 1 недели предварительного выведения подвергали голоданию в течение ночи и использовали в качестве испытываемых животных. Каждое испытываемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе и перорально вводили при дозе 10 мг/кг за 30 минут до глюкозной нагрузки (2 г/кг). Введение 0,5% метилцеллюлозы использовали для контрольной группы. Снижение уровня глюкозы в крови (%) через 30 минут после глюкозной нагрузки рассчитывали на основании контрольной группы.

Результаты испытания представлены в таблице 3. В результате было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению обладает отличным действием по снижению уровня глюкозы в крови.

Таблица 3
Пример	Показатель снижения уровня глюкозы в крови (%)
14	34
39	26
44	21
47	36
56	31
60	35
117	21
119	22
166	35
173	21
189	30
193	46
406	42

Как результат описанных выше соответствующих испытаний, очевидно, что соединение по настоящему изобретению обладает отличным агонистическим действием в отношении GPR40 и поэтому является полезным в качестве средства, стимулирующего секрецию инсулина или средства для профилактики/лечения заболевания, где задействован GPR40, такого как диабет (инсулин-зависимый сахарный диабет (IDDM), инсулин-независимый сахарный диабет (NIDDM) и легкие формы диабета пограничного типа (аномальные толерантность к глюкозе и уровни глюкозы в крови натощак)) и т.п.

Лучший способ осуществления изобретения

Ниже представлено подробное описание настоящего изобретения.

В представленном описании “алкил” и “алкилен” означают линейные или разветвленные углеводородные цепи.

“Низший алкил”, предпочтительно, представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода (далее указана как C_1-6), более предпочтительно C_1-4 алкил и еще более предпочтительно метил и этил.

“Низший алкинил”, предпочтительно, представляет собой линейную или разветвленную C_2-6 алкинильную группу, и иллюстративно можно указать этинил, пропинил, бутинил, пентинил, 1-метил-2-пропинил, 1,3-бутадинил, 1,3-пентадинил или т.п. Более предпочтительным является C_2-4 алкинил и особенно предпочтительным является этинил или пропинил.

“Низший алкилен” означает двухвалентную группу (C_1-6 алкилен), в которой один необязательный водород удален из указанного выше “низшего алкила” и, предпочтительно, представляет собой C_1-4 алкилен, более предпочтительно метилен, этилен, триметилен, пропилен или диметилметилен и еще более предпочтительно метилен или этилен.

“Галоген” означает F, Cl, Br и I.

“Галогено-низший алкил”, предпочтительно, представляет собой C_1-6 алкил, замещенный, по меньшей мере, одним галогеном, более предпочтителен галогено- C_1-3 алкил, еще более предпочтителен фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил или 3,3,3-трифторпропил, более предпочтительно трифторметил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил.

“Циклоалкил” представляет собой C_3-10 насыщенную углеводородную кольцевую группу, которая может содержать мостик. Иллюстративно, можно указать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил или т.п. Предпочтительным является C_3-6 циклоалкил, циклопропил и еще более предпочтительным является циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

“Циклоалкенил” представляет собой C_3-15 циклоалкенил, который может содержать мостик, и включает кольцевую группу, конденсированную с бензольным кольцом на участке двойной связи. Иллюстративно можно указать циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, 1-тетрагидронафтил, 1-инденил, 9-флуоренил или т.п. Предпочтительным является C_5-10 циклоалкенил, и более предпочтительным является циклопентенил, циклогексенил, 1-инденил или 1-тетрагидронафтил.

“Арил” представляет собой C_6-14 ароматический углеводородный радикал, предпочтительно, фенил, нафтил или тетрагидронафтил, и более предпочтительным является фенил.

“Гетероарил” означает группу, содержащую кольцо, выбранное из i) моноциклического 5- или 6-членного ароматического гетерокольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N, ii) бициклического гетерокольца, в котором гетерокольца, указанные в представленном выше i), являются конденсированными по кольцу, где конденсированные кольца могут быть одинаковые или отличные друг от друга, и iii) бициклического гетерокольца, в котором гетерокольцо, указанное в представленном выше i), является конденсированным с бензольным кольцом или 5-7-членным циклоалканом. В качестве примера кольца, составляющего указанную группу, можно указать, например, i) пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, имидазол, пиррол, тиофен, фуран, триазин, триазол, тиазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, изотиазол, оксазол, изоксазол, ii) нафтиридин, имидазопиридин, пирролoпиримидин, тиенопиридин, тиенопирролин, iii) хинолин, бензимидазол, бензофуран, бензотиофен, бензотиадиазол, бензотиазол, бензоизотиазол, бензоксазол, бензоизоксазол, хинолин, изохинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, индол, изоиндол, тетрагидробензимидазол, хроман и индазол. Кроме того, оксидо может быть образован через окисление атомов S или N кольца. Предпочтительным является указанное выше i) моноциклическое ароматическое гетерокольцо.

“Гетерокольцо” или “гетерокольцевая группа” означает группу, содержащую кольцо, выбранное из i) моноциклического 4-8-членного, предпочтительно из 5-7-членного, насыщенного, ненасыщенного или частично ненасыщенного гетерокольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N, ii) бициклического гетерокольца, в котором гетерокольца, указанные в представленном выше i), являются конденсированными по кольцу, где конденсированные кольца могут быть одинаковые или отличные друг от друга, и iii) бициклического гетерокольца, в котором гетерокольцо, указанное в представленном выше i), является конденсированным с бензольным кольцом или 5-7-членным циклоалканом. В качестве примера кольца, составляющего указанную группу, можно указать, например, i) азетидин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, азепан, диазепан, морфолин, тиоморфолин, диоксан, диоксолан, пиразолин, пиперидин, пиперазин, оксетан, тетрагидрофуран, дигидропиридин, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, имидазол, пиррол, тиофен, фуран, триазин, триазол, тиазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, изотиазол, оксазол, изоксазол, ii) хинуклидин, нафтиридин, имидазопиридин, пирролoпиримидин, тиенопиридин, тиенопирролин, iii) дигидробензофуран, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, дигидробензофуран, бензодиоксолан, индолин, индазолин, хинолин, бензимидазол, бензофуран, бензотиофен, бензотиадиазол, бензотиазол, бензоизотиазол, бензоксазол, бензоизоксазол, изохинолин, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, индол, изоиндол, тетрагидробензимидазол, хроман и индазол. Кроме того, оксидо или диоксидо могут быть образованы через окисление атома S или N кольца. Предпочтительным является указанное выше i) моноциклическое гетерокольцо.

Термин “может быть замещен” означает “незамещенный” или “замещенный одинаковыми или отличными друг от друга 1-5 заместителями”. “Замещенный” означает “имеющий одинаковые или отличные друг от друга 1-5 заместителей”.

Предпочтительным в качестве приемлемого заместителя “фенила, который может быть замещен”, и “гетероарила, который может быть замещен” в R³, является группа, выбранная из группы G, представленной ниже.

Группа G: галоген, -CN, -R⁰, галогено-низший алкил, -OR^z, -O-галогено-низший алкил, -N(R^z)CO-R^z, -CO₂R^z, -CON(R^z)₂, -CO-гетерокольцевая группа, -CON(R^z)-низший алкинил, -CON(R^z)-циклоалкил, -CON(R^z)-циклоалкенил, -CON(циклоалкил)(гетерокольцевая группа), -CON(R^z)-гетерокольцевая группа, -S-R⁰, -SO₂-R⁰, -O-S(O)₂-R⁰, -O-S(O)₂-галогено-низший алкил, низший алкилен-OR^z, низший алкилен-O-COR^z, низший алкилен-N(R^z)₂, низший алкилен-N(R^z)CO-R^z, низший алкилен-COR^z, низший алкилен-CO₂R^z, низший алкилен-CON(R^z)₂, -O-низший алкилен-OR^z, -O-низший алкилен-O-COR^z, -O-низший алкилен-N(R^z)₂, -O-низший алкилен-N(R^z)CO-R^z, -O-низший алкилен-N(R^z)CO₂-R⁰, -O-низший алкилен-CO-R^z, -O-низший алкилен-CO₂-R^z, -O-низший алкилен-CON(R^z)₂, -O-низший алкилен-CON(R^z)-(низший алкил, который может быть замещен группой -OR^z), -O-низший алкилен-SR⁰, -O-низший алкилен-циклоалкил, -O-низший алкилен-CON(R^z)-циклоалкил, -O-гетерокольцевая группа, -O-низший алкилен-гетерокольцевая группа, -O-низший алкилен-CO-гетерокольцевая группа, -O-низший алкилен-CON(R^z)-гетерокольцевая группа, -N(R^z)CO-низший алкилен-OR^z, -CON(R^z)-галогено-низший алкил, -CON(R^z)-(низший алкил, замещенный группой -OR^z), -CON(R^z)-низший алкилен-CN, -CON(R^z)-низший алкилен-O-низший алкилен-OR^z, -CON(низший алкилен-OR^z)₂, -CON(R^z)-низший алкилен-O-COR^z, -CON(R^z)-низший алкилен-N(R^z)₂, -CON(R^z)-низший алкилен-N(R^z)CO-R^z, -CON(R^z)-низший алкилен-COR^z, -CON(R^z)-низший алкилен-CO₂R^z, -CON(R^z)-низший алкилен-CON(R^z)₂, -CON(R^z)-низший алкилен-SO₂R^z, -CON(R^z)-низший алкилен-циклоалкил, -CON(R^z)-низший алкилен-O-циклоалкил, -CON(R^z)-низший алкилен-арил, -CON(R^z)-(низший алкилен, замещенный группой -N(R^z)₂)-арил, -CON(R^z)-низший алкилен-O-арил, -CON(R^z)-низший алкилен-N(R^z)-арил, -CON(R^z)-низший алкилен-CO-арил, -CON(низший алкилен-OR^z)-низший алкилен-арил, -CON(R^z)-низший алкилен-гетерокольцевая группа, -CON(R^z)-низший алкилен-O-гетерокольцевая группа, -CON(R^z)-низший алкилен-N(R^z)-гетерокольцевая группа, -CON(R^z)-низший алкилен-CO-гетерокольцевая группа, -CON(низший алкилен-OR^z)-низший алкилен-гетерокольцевая группа, -CON(низший алкилен-CN)-низший алкилен-гетерокольцевая группа и -CON(низший алкилен-гетерокольцевая группа)₂.

В этом отношении в группе G низший алкилен может быть замещен галогеном или -OR^z, и циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетерокольцевая группа могут быть замещены группой, выбранной из представленной ниже группы G¹.

Группа G¹: галоген, циано, -R⁰, галогено-низший алкил, -OR^z, -O-галогено-низший алкил, -N(R^z)₂, -S-R⁰, -SO₂-R⁰, -SO₂N(R^z)₂, -CO-R^z, -CON(R^z)₂, -CON(R^z)-низший алкилен-OR^z, -N(R^z)CO-R^z, оксо, низший алкилен-CN, низший алкилен-OR^z, -арил, -(низший алкилен, который может быть замещен группой -OR^z)-арил, низший алкилен-O-арил, гетерокольцевая группа и низший алкилен-гетерокольцевая группа.

В этом отношении арил и гетерокольцевая группа в группе G¹ могут быть замещены группой, выбранной из представленной ниже группы G².

Группа G²: галоген, циано, галогено-низший алкил, -OR^z, -O-галогено-низший алкил и оксо.

Предпочтительной в качестве приемлемого заместителя для “фенила, который может быть замещен”, и “гетероарила, который может быть замещен” в R³, более предпочтительно, является группа из представленной ниже группы G³.

Группа G³: галоген, -R⁰, галогено-низший алкил, -OR^z, -CON(R^z)₂, -CON(R^z)-гетерокольцевая группа, -O-S(O)₂-R⁰, -O-низший алкилен-OR^z, -O-низший алкилен-O-COR^z, -O-низший алкилен-N(R^z)₂, -O-низший алкилен-N(R^z)CO-R^z, -O-низший алкилен-CO₂R⁰, -O-низший алкилен-CON(R^z)₂, -O-низший алкилен-CON(R^z)-(низший алкил замещен группой -OR^z), -O-низший алкилен-SR⁰, -O-низший алкилен-циклоалкил, -O-низший алкилен-CON(R^z)-циклоалкил, -O-низший алкилен-гетерокольцевая группа и -O-низший алкилен-CON(R^z)-гетерокольцевая группа.

В этом отношении низший алкилен в группе G₃ может быть замещен галогеном или -OR^z, и циклоалкил, и гетерокольцевая группа могут быть замещены группой, выбранной из указанной выше группы G¹.

Предпочтительной в качестве приемлемого заместителя “фенила, который может быть замещен”, и “гетероарила, который может быть замещен” в R³, еще более предпочтительно, является группа, выбранная из галогена, -R⁰ _, -OR^z, -O-галогено-низшего алкила, группы -O-низший алкилен-OR^z, группы -O-низший алкилен-CON(R^z)₂ и группы -O-низший алкилен-(циклоалкил, который может быть замещен группой -OR^z).

Предпочтительным в качестве приемлемого заместителя для “фенила, который может быть замещен”, и “гетероарила, который может быть замещен” в R³, более предпочтительно, является -O-низший алкилен-OR^z, O-низший алкилен-CON(R^z)₂ или -O-низший алкилен-(циклоалкил, который может быть замещен группой -OR^z).

Предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения представлен ниже.

(a) Предпочтительным в качестве R¹ является -H, -галоген или -R⁰, более предпочтительно -H.

(b) Предпочтительным в качестве R² является -галоген, -O-R⁰ или -R⁰, более предпочтительно -галоген или -R⁰.

(c) Предпочтительным в качестве n является 0 или 1.

(d) Предпочтительным в качестве R³ является -X-(фенил, который может быть замещен) или -X-(гетероарил, который может быть замещен), более предпочтительно - фенил или пиридил, который, соответственно, может быть замещен, еще более предпочтительно - фенил, который может быть замещен, еще более предпочтительно - фенил, который может быть замещен группой, выбранной из указанной выше группы G³, особенно предпочтительно - фенил, который замещен группой, выбранной из класса, включающего -O-низший алкилен-OR^z, -O-низший алкилен-CON(R^z)₂ и -O-низший алкилен-(циклоалкил, который может быть замещен группой -OR^z), и может быть дополнительно замещен R⁰, галогеном или -OR⁰.

(e) Предпочтительным в качестве R⁴ является -H.

(f) Предпочтительным в качестве кольца A является бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или тиофеновое кольцо, более предпочтительно бензольное кольцо.

(g) Предпочтительным в качестве кольца B является бензольное к